Prospect Tilamcar 16 mg/5 mg capsule
Producator: Swyssi AG,
Clasa ATC: medicamente care actionează asupra sistemului renină-angiotensină,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15084/2023/01-02-03-04 Anexa 2
15085/2023/01-02-03-04
15086/2023/01-02-03-04
15087/2023/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREACOMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tilamcar 8 mg/5 mg capsule
Tilamcar 8 mg/10 mg capsule
Tilamcar 16 mg/5 mg capsule
Tilamcar 16 mg/10 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Tilamcar 8 mg/5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine candesartan cilexetil 8 mg şi amlodipină 5 mg echivalentă cu 6, 935 mg
sub formă de besilat de amlodipină.
Tilamcar 8 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conţine candesartan cilexetil 8 mg şi amlodipină 10 mg echivalentă cu 13,87 mg
sub formă de besilat de amlodipină.
Tilamcar 16 mg/5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine candesartan cilexetil 16 mg şi amlodipină 5 mg echivalentă cu 6,935 mg
sub formă de besilat de amlodipină.
Tilamcar 16 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conţine candesartan cilexetil 16 mg şi amlodipină 10 mg echivalentă cu 13,87 mg
sub formă de besilat de amlodipină.
Excipient cu efect cunoscut
Tilamcar 8 mg/5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 101,95 mg.
Tilamcar 8 mg/10 mg capsule
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 211,90 mg.
Tilamcar 16 mg/5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 203,90 mg.
Tilamcar 16 mg /10 mg capsule
Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 203,90 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Tilamcar 8 mg/5 mg: capsule mărimea 3, cu un corp de culoare alb opac și un capac de culoare
galben închis, conținând granule albe până la aproape albe.
Tilamcar 8 mg/10 mg: capsule mărimea 1, cu un corp de culoare alb opac, imprimat cu cerneală
neagră cu “CAN 8” și capacul de culoare galben, imprimat cu cerneală neagră cu “AML 10” ,
conținând granule albe până la aproape albe.
Tilamcar 16 mg/5 mg: capsule mărimea 1, cu un corp de culoare alb opac imprimat cu cerneală
neagră cu “CAN 16” și capac de culoare galben pal, imprimat cu cerneală neagră cu “AML 5” ,
conținând granule albe până la aproape albe.
Tilamcar 16 mg/10 mg: capsule mărimea 1, cu corp și capac de culoare alb opac, conținând granule
albe până la aproape albe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţiiterapeutice
Tilamcar este indicat ca tratament de substituţie la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială esenţială
a căror tensiune arterială este deja controlată adecvat cu amlodipină şi candesartan administrate
concomitent în aceleaşi doze, sub formă de medicamente individuale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Tilamcar este 1 capsulă pe zi.
Combinația în doză fixă nu este adecvată pentru terapia de inițiere. Ajustarea dozei, dacă este
necesară, trebuie făcută cu componentele individuale.
Înainte de trecerea la Tilamcar pacienții trebuie controlați cu doze stabile de componente
individuale administrate concomitent.
Doza de Tilamcar trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinației la
momentul schimbării cu alt tratament.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Se recomandă prudenţă la cresterea dozei.
Informațiile limitate sunt disponibile pentru utilizarea la pacienții foarte vârstnici.
Insuficienţă renală
Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se
recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei la pacienţii cu
insuficienţă renală moderată. Se recomandă prudență din cauza experienței limitate disponibile la
pacienții cu insuficiență renală severă sau în stadiu final (Clcr <15 ml/min) sau pe hemodializă.
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale, ca
urmare, se recomandă dozele uzuale. Amlodipina și candesartan cilexetil nu sunt dializabile.
Vezi de asemenea pct. 4.4.
Insuficienţă hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, Tilamcar trebuie administrat cu
precauție. Tilamcar este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi / sau sindrom
de colestază (vezi pct 4.3, 4.4 şi 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea Tilamcar la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Administrare orală.
Tilamcar capsule poate fi administrat cu sau fără alimente. Se recomandă să luați Tilamcar cu puțin
lichid.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţele active, derivaţi de dihidropiridine sau la oricare din
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6);
- Insuficienţă hepatică severă și tulburări obstructive biliare şi/sau sindrom de colestază;
- Şoc ( include şocul cardiogen);
- Hipotensiune arterială severă;
- Obstrucţia căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt);
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;
- Administrarea concomitentă a Tilamcar cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi
5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Candesartan
Sarcina
Antagoniștii receptorilor de angiotensină II nu trebuie inițiați în timpul sarcinii. Dacă tratamentul cu
antagoniști ai receptorilor de angiotensină II continuă să fie considerat esențial, pacienții care
planifică sarcina trebuie tratați cu alte tratamente antihipertensive care au un profil de siguranță
stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii.
Când se confirmă sarcina, tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie întrerupt
imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiată terapia alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi
de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii
cu nefropatiediabetică.
Insuficienţă renală
Similar altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei
renale pot fi anticipate la pacienţii susceptibili trataţi cu candesartan.
Atunci când se utilizează candesartan la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, este
recomandată monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei.
Există o experienţă limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau în stadiu terminal
(Clcr<15 ml/min). La aceşti pacienţi doza de candesartan trebuie crescută cu precauţie,
monitorizându-se îndeaproape tensiunea arterială.
Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcţiei
renale, în special la pacienţii vârstnici cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu afectare a
funcţiei renale. În timpul creşterii dozei de candesartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului şi creatininei. Studiile clinice în insuficienţă cardiacă nu includ pacienţii
cu creatinină serică > 265 μmol/l (>3 mg/dl).
Tratamentul concomitent cu un inhibitor al ACE în insuficiența cardiacă
Riscul de reacții adverse, în special hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și scăderea funcției renale
(inclusiv insuficiența renală acută), pot crește atunci când Tilamcar este utilizat în asociere cu un
inhibitor ECA (vezi pct. 4.8). Nu se recomandă nicio combinație triplă a unui inhibitor al ACE, a unui
antagonist al receptorului mineralocorticoid și a candesartanului.
Utilizarea acestor combinații trebuie să fie sub supraveghere specializată și să fie supusă unei
monitorizări frecvente frecvente a funcției renale, a electroliților și a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ACE și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi în mod special sensibilă la blocarea receptorului AT1,
ca urmare a reducerii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Ca urmare, la pacienţii cărora li se efectuează hemodializă, doza de candesartan cilexetil trebuie
crescută treptat cu atenţie, cu monitorizarea strictă a tensiunii arteriale.
Hipertensiunea renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală la pacienții cu stenoză
bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei la un rinichi unic funcțional atunci când sunt tratați cu
medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.
Transplant renal
Nu există experienţă referitoare la administrarea de candesartan la pacienţii la care s-a efectuat
recent un transplant renal.
Hipotensiune arterială
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după prima doză, poate să apară la pacienții cu volum
și / sau sodiu epuizați de exemplu terapie diuretică viguroasă, regim alimentar cu restricție de sare ,
diaree sau vărsături. Aceste condiții trebuie corectate înainte de administrarea candesartanului. Dacă
apare hipotensiune arterială la Tilamcar, pacientul trebuie plasat în poziție de susținere și, dacă este
necesar, trebuie administrat perfuzie intravenoasă de soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg / ml
(0,9%). Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.
Anestezie şi intervenţie chirurgicală
Poate apărea hipotensiunea arterială în timpul anesteziei şi a intervenţiei chirurgicale la pacienţii
trataţi cu antagonişti ai angiotensinei II, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte
rar, hipotensiunea arterială poate fi atât de severă astfel încât poate impune utilizarea de lichide
intravenoase şi/sau medicamente vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică şi stenoză de valvă mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Similar altor medicamente vasodilatatoare, este indicată o atenţie deosebită la pacienţii cu stenoză
de valvă aortică sau stenoză de valvă mitrală semnificative din punct de vedere hemodinamic sau
cu cardiomiopatiehipertroficăobstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamentele antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea de
candesartan nu este recomandată la această categorie de pacienţi.
Hiperkalemie
Utilizarea medicamentelor care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate determina
hiperkaliemie. Hiperkaliemia poate fi letală la vârstnici, la pacienții cu insuficiență renală, la pacienții
cu diabet zaharat, la pacienții tratați concomitent cu alte medicamente care pot crește concentrația de
potasiu și / sau la pacienții cu evenimente intercurente.
Înainte de a lua în considerare utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează sistemul
renină-angiotensină aldosteron, trebuie evaluat raportul beneficiu-risc. Principalii factori de risc pentru
hiperkaliemie care trebuie luați în considerare sunt:
- Diabetul zaharat,
- Insuficiența renală,
- Vârsta (> 70 ani),
- Asocierea cu unul sau mai multe alte medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină
aldosteron și / sau suplimentele de potasiu.
- Substituenți de sare care conțin potasiu,
- Diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II,
medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2),
heparină, imunosupresoare (ciclosporină sau tacrolimus) și trimetoprim.
- Evenimente intercurente, în special dehidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză
metabolică, agravarea funcției renale, agravarea bruscă a afecțiunii renale (de exemplu bolile
infecțioase), liza celulară (de exemplu, ischemia membrelor acute, rabdomioliză, traumatism
extensiv).
Potasemia trebuie monitorizată îndeaproape la acești pacienți (vezi pct. 4.5).
Atenţionări generale
La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boală renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
influenţează acest sistem s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori, cu
insuficienţă renală acută (vezi pct 4.8). Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea
excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară
ischemică poate duce la un infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi de
reducere a tensiunii arteriale, fie că sunt prescrise ca antihipertensive ori pentru alte indicaţii
terapeutice.
Amlodipină
Timpul crizei hipertensive
Siguranţa şi eficacitatea utilizării amlodipinei în timpul crizei hipertensive nu au fost stabilite.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Un studiu de lungă durată, placebo-
controlat, care a inclus pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III şi IV) a arătat o
incidenţă crescută a cazurilor de edem pulmonar în grupul pacienţilor trataţi cu amlodipină,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare
şi mortalitatea (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt
mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite încă recomandări cu privire la
doze. Tilamcar trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.
Pentru insuficiență hepatică severă, vezi pct. 4.3.
Pacienți vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau mai mult)
La pacienţii vârstnici, se recomandă precauţie în cazul creşterii dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficiență renală
Amlodipina poate fi utilizată la acești pacienți la doze uzuale. Modificările concentrațiilor plasmatice ale
amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficiență renală. Amlodipina nu este dializabilă.
Intoleranță la lactoză
Acest medicament conține lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost observate interacțiuni între cele două componente ale acestor combinații de doze fixe în
studii clinice.
Interacțiunile legate de candesartan/amlodipină trebuie luate în considerare la utilizarea concomitentă.
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al Tilamcar poate fi mărit prin utilizarea concomitentă a altor
medicamente antihipertensive.
Medicamente cu potențial de scădere a tensiunii arteriale
Pe baza proprietăților lor farmacologice, se poate aștepta ca următoarele medicamente pot potența
efectele hipotensive ale tuturor medicamentelor antihipertensive, inclusiv Tilamcar, de ex. baclofen,
amifostină, neuroleptice sau antidepresive. În plus, hipotensiunea arterială ortostatică poate fi agravată
de alcool etilic.
Corticosteroizi (utilizare sistemică)
Reducerea efectului antihipertensiv.
Interacţiuni legate de candesartan
Substanţele active care au fost investigate în studiile clinice de farmacocinetică includ
hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică etinilestradiol/levonorgestrel),
glibenclamida, nifedipina şi enalaprilul. Nu au fost identificate interacţiuni semnificative
farmacocinetic cu aceste medicamente.
Diuretice care economisesc potasiul, suplimente conţinând potasiu, substituenţi de sare care
conţin potasiu si alte substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, de suplimente conţinând potasiu, de
substituenţi de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente (de exemplu, heparină) poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu. În consecinţă, trebuie realizată
monitorizarea strictă a potasemiei (vezi pct. 4.4).
Litiu
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA, s-au raportat creşteri reversibile
ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi ale toxicităţii litiului. Un efect similar poate să apară în
cazul utilizării ARAII. Utilizarea concomitentă a candesartanului cu litiu nu este recomandată. Dacă
această utilizare concomitentă se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a
concentraţiilor plasmatice de litiu.
AINS
Când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
(de exemplu, inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective),
poate apărea diminuarea efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă a ARAII şi AINS poate duce la un risc
crescut de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută şi o creştere a
potasemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Această asociere trebuie
administrată cu precauţie, mai ales la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie
luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent şi
periodic ulterior.
Blocada duală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse,cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi funcţia renală afectată (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează
asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Interacţiuni legate de amlodipină
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei:
Inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de
protează, antifungice de tip azol, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem) poate duce la creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină rezultând un risc crescut
de hipotensiune arterială. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la vârstnici. Se recomandă monitorizare clinică atentă a pacienţilor şi poate fi necesară
ajustarea dozei.
Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. Există un risc crescut de hipotensiune la pacienții tratați
cu claritromicină și amlodipină. Se recomandă o observare atentă a pacienților atunci când amlodipina
este administrată concomitent cu claritromicină.
Inductori ai CYP3A4Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în cazul unei administrări
concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii
arteriale și trebuie avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă
de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina,
hypericum perforatum).
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau cu suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea poate fi crescută la anumiţi pacienţi, ducând la creşterea efectelor de scădere a
tensiunii arteriale.
Dantrolen(perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, au fost
observate fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie. Din
cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale
canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili de hipertermie malignă şi în
abordarea terapeutică a hipertermiei maligne.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente:
Tacrolimus
Există un risc crescut de creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus la administrarea
concomitentă cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la
un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus și
ajustarea dozei de tacrolimus atunci când este necesar.
Ciclosporină
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile medicamentoase cu ciclosporină și amlodipină la voluntari
sănătoși sau alte populații, cu excepția pacienților cu transplant renal, în care s-a observat o creștere
variabilă a concentrației de ciclosporină (medie 0% – 40%). Trebuie luate în considerare monitorizarea
nivelurilor de ciclosporină la pacienții cu transplant renal pe amlodipină, iar reducerea dozei de
ciclosporină trebuie făcută, dacă este necesar.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a dus la
creşterea cu 77% a expunerii la simvastină comparativ cu simvastatina în monoterapie. Trebuie
limitată doza zilnică de simvastatină la 20 mg la pacienţii în tratament cu amlodipină.
În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat proprietăţile farmacocinetice ale
atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Legat de candesartan/amlodipină
Tilamcar nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină, deoarece nu sunt disponibile
date şi nu a fost stabilit profilul de siguranţă nici pentru amlodipină, nici pentru candesartan.
Utilizarea la începutul sarcinii este recomandată numai în cazurile în care nu există o alternativă
terapeutică mai sigură şi când boala în sine prezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Tilamcar este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, din cauza conţinutului de
candesartan.
Legat de candesartan
Utilizarea ARAII este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi
4.4). Se cunoaşte faptul că expunerea la ARAII în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are
efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a riscului nu
poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul
asociat utilizării ARAII, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare.
Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială,
pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu un
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei
sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament
alternativ.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Legat de Amlodipină
Siguranţa utilizării amlodipinei la femeile gravide nu a fost stabilită. În studiile efectuate la animale a
fost observată toxicitate asupra funcţiei de reproducere în cazul utilizării de doze mari (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Legat de candesartan/amlodipină
Nu sunt disponibile informaţii cu privire la administrarea amlodipinei şi candesartanului în timpul
alăptării. Prin urmare administrarea Tilamcar nu este recomandată în timpul alăptării, fiind de preferat
tratamente alternative cu un profil de siguranţă mai bine stabilit, în special în timpul alăptării nou
nascuţilor sau prematurilor.
Legat de amlodipină
Amlodipina se excretă în laptele uman. Proporția dozei materne primite de către sugari a fost estimată cu
un interval interquartilat de 3 – 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este
cunoscut. O decizie privind continuarea / întreruperea alăptării sau continuarea / întreruperea
tratamentului cu amlodipină trebuie luată ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul
tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea
Legat de candesartan/amlodipină
Datele clinice privind efectul potențial al amlodipinei și candesartan asupra fertilității sunt
insuficiente.
Legat de candesartan
În studiile efectuate la animale, candesartan cilexetil nu a avut niciun efect advers asupra fertilităţii
la şobolani (vezi pct 5.3)
Legat de amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii adverse
asupra fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacității de a conduce vehicule și de a
folosi utilaje.
Cu toate acestea, ar trebui să se țină seama de faptul că în timpul tratamentului cu candesartan pot să apară
amețeli sau oboseală.
Amlodipina poate avea o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a
folosi utilaje. Dacă pacienții care iau amlodipină prezintă amețeli, cefalee, oboseală sau greață, capacitatea
de a reacționa poate fi afectată. Se recomandă prudență, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Combinația în doză fixă
Nu s-au efectuat studii clinice. Reacțiile adverse observate pentru anumite componente active sunt
descrise mai jos.
Reacţiile adverse raportate anterior la una dintre componentele individuale (amlodipină sau
candesartan), pot fi potenţiale reacţii adverse la Tilamcar chiar dacă nu a fost observată în studiile
clinice sau în perioada de după punerea pe piață.
Candesartan
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa globală a
reacţiilor adverse nu a evidenţiat nicio asociere cu doza sau vârsta. Întreruperea tratamentului din
cauza evenimentelor adverse a fost similară pentru candesartan cilexetil (3,1%) şi în cazul
administrării placebo (3,2%).
Într-o analiză centralizată a datelor din studiile clinice efectuate la pacienţi hipertensivi, reacţiile
adverse în cazul administrării de candesartan cilexetil au fost definite pe baza unei incidenţe a
evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa în cazul
administrării placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost
ameţeli/vertij, cefalee şi infecţie respiratorie.
Amlodipină
Cel mai frecvent raportate reacţii adverse pe durata tratamentului sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edeme maleolare, edem şi oboseală.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Frecvenţele utilizate în tabelele de la pct. 4.8 sunt:
- foarte frecvente (≥1/10)
- frecvente (≥1/100 şi <1/10)
- mai puţin frecvente ((≥1/1000 şi <1/100)
- rare (≥1/10000 şi <1/1000)
- foarte rare (<1/10000)
- cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
Candesartan
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe
piaţă.
Tabelul 1
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţierespiratorie
Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi
limfatice agranulocitoză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă
Cu Diaree
frecvenţă
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor
hepatice, funcţie hepatică anormală
sau hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată,
subcutanat urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Afectare renală, inclusiv insuficienţă
urinare renală la pacienţii susceptibili
Rezultate de laborator
În general, nu au existat influenţe clinice importante ale administrării de candesartan asupra
rezultatelor testelor de laborator de rutină. Ca şi pentru alţi inhibitori ai sistemului renină-
angiotensină- aldosteron s-au observat mici scăderi ale valorii hemoglobinei. În general, nu este
necesară monitorizarea analizelor de laborator de rutină, la pacienţii care utilizează candesartan
cilexetil. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor plasmatice de potasiu şi creatinină.
Amlodipină
În fiecare grup de frecvenţă, reacţiile adverse din Tabelul 2 sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tabelul 2
Clasificare pe aparate, sisteme Frecvenţă Reacţii adverse
şi organe
Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperglicemie
Mai puţin Insomnie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv
frecvente anxietate), depresie
Tulburări psihice Rare Confuzie
Frecvente Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la
începutul tratamentului)
Mai puţin Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie,
Tulburări ale sistemului nervos
frecvente parestezii
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Cu frecvenţă Tulburare extrapiramidală
necunoscută
Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere (inclusiv diplopie)
frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin Tinitus
frecvente
Mai puţin Palpitaţii
frecvente
Mai puţin Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie
frecvente ventriculară şi fibrilaţie atrială)
Tulburări cardiace
Foarte rare Infarct miocardic
Tulburări vasculare Frecvente Eritem facial tranzitoriu
Mai puţin Hipotensiunearterială
frecvente
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin Dispnee
mediastinale frecvente
Foarte rare Tuse, rinită
Frecvente Dureri abdominale, greaţă, dispepsie, tulburări ale
tranzitului intestinal (inclusiv diaree şi constipaţie)
Tulburări gastro-intestinale
Mai puţin Vărsături, xerostomie
frecvente
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale
enzimelorhepatice*
Mai puţin Alopecie, purpură, modificări ale culorii
Afecţiuni cutanate şi ale frecvente tegumentelor, hiperhidroză, prurit, erupţie
ţesutului subcutanat cutanată tranzitorie, exantem, urticarie
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită
exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem
Quincke, fotosensibillitate
Cu frecvenţă Necroliză epidermică toxică
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente Edeme maleolare
ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin Artralgii, mialgii, crampe musculare, dureri la
frecvente nivelul spatelui
Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin Tulburări de micţiune, nicturie, polakiurie
urinare frecvente
Tulburări ale aparatului genital Mai puţin Impotenţă, ginecomastie
şi sânului frecvente
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Edeme
locului de administrare
Frecvente Fatigabilitate, astenie
Mai puţin Dureri toracice, dureri, stare generală de rău
frecvente
Investigaţii diagnostice Mai puţin Creştere în greutate, scădere în greutate
frecvent
*corelate în principal cu colestază.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experiență de supradozaj cu combinația în doză fixă candesartan/amlodipină la om.
Datele disponibile sugerează că supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie
periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică
marcată şi, probabil, prelungită, care a evoluat spre şoc cu final letal.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină,
care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator.
Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și
debitul cardiac pot fi factori precipitanți.
Pe baza considerentelor farmacologice, principalele manifestări posibile ale unui supradozaj sunt
hipotensiunea arterială marcată şi ameţelile. În raportările de cazuri individuale de supradozaj (de
până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacientului s-a desfăşurat fără evenimente.
Abordare terapeutică
Dacă trebuie să apară hipotensiune arterială simptomatică, trebuie să se instituie un tratament
simptomatic și să se monitorizeze semnele vitale. Pacientul trebuie plasat în decubit dorsal cu
picioarele ridicate. Dacă acest lucru nu este suficient, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzie,
de exemplu, soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg / ml (0,9%). Medicamentele
simpatomimetice pot fi administrate dacă măsurile menționate mai sus nu sunt suficiente.
Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă.
Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic din cauza supradozajului cu
amlodipină necesită suport cardiovascular activ, incluzând monitorizarea frecventă a funcțiilor
cardiacă și respiratorie, poziția elevată a extremităților și atenția la volumul de lichid circulant și la
eliberarea urinei.
Administrarea unui vasoconstrictor poate fi utilă pentru corectarea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, cu condiţia ca utilizarea acestuia să nu fie contraindicată. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate fi benefică, pentru a antagoniza efectele blocării canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. Administrarea de carbune activat la voluntari sănătoşi
imediat sau în primele două ore după ingestia de amlodipină 10 mg a fost demonstrată că reduce rata de
absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina este puternic legată de proteine, nu este probabil ca dializa să fie benefică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care actionează asupra sistemului renină-angiotensină,
antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi de canale de calciu, codul ATC: C09DB07
Tilamcar este o combinaţie în doză fixă de două medicamente antihipertensive cu mecanisme
complementare pentru controlul hipertensiunii la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială:
amlodipina aparţine clasei de medicamente agoniste ale canalelor de calciu şi candesartanul aparţine
clasei de medicamente antagoniste ale angiotensinei II. Combinaţia în doză fixă a acestor substanţe
are un efect antihipertensiv aditiv, scăzând tensiunea arterială într-o masură mai mare decât oricare
dintre componente administrată singură.
Candesartan cilexetil
Mecanism de acțiune
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are
un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi altor afecţiuni
cardiovasculare. De asemenea, are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor de organ.
Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea
aldosteronului, reglarea homeostaziei saline şi lichidiene şi stimularea proliferării celulare, sunt
mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).
Candesartan cilexetil este un pro-medicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid
transformat în substanţa activă, candesartan, prin hidroliza esterului în timpul absorbţiei din tractul
gastro-intestinal. Candesartan este un ARAII, selectiv pentru receptorii AT1, legându-se puternic
şi disociindu-se lent de receptor. Nu prezintă activitate agonistă.
Efecte farmacodinamice
Candesartan nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează
bradikinina. Nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau a substanţei P.
În studiile clinice controlate care compară candesartanul cilexetil cu inhibitorii ECA, incidenţa tusei
a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se
leagă şi nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.
Antagonismul receptorilor angiotensinei II (AT1) în relaţie cu dozele, rezultă din concentraţiile
plasmatice crescute de renină, concentraţiile angiotensinei I şi angiotensinei II şi din scăderea
concentraţiei plasmatice de aldosteron.
Eficacitate și siguranță clinică
Hipertensiunea arterială
În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere de lungă durată a
tensiunii arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei
sistemice periferice, fără creşterea reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există niciun indiciu de
hipotensiune arterială gravă sau exagerată după administrarea primei doze sau de efect de
rebound după întreruperea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, debutul efectului antihipertensiv
survine, în general, în decurs de 2 ore. În timpul tratamentului continuu, cea mai mare parte a
efectului de reducere a tensiunii arteriale, în cazul administrării oricărei doze, se obţine, în general,
în decurs de patru săptămâni şi se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. Conform unei
meta-analize, efectul adiţional mediu al unei creşteri de doză de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi este
scăzut. Luând în considerare variabilitatea inter-individuală, la unii pacienţii se aşteaptă mai mult
decât efectul mediu. Administrarea de candesartan cilexetil o dată pe zi determină o scădere lentă şi
eficientă a tensiunii arteriale după 24 de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi minim obţinut
pe durata intervalului dintre administrarea dozelor.
Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două
studii randomizate, dublu-oarbe, efectuate la 1268 pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la
moderată. Reducerea minimă a tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost 13,1/10,5 mmHg în
cazul administrării de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi şi 10/8,7 mmHg la administrarea a
100 mg losartan potasiu o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale 3,1/1,8 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Când candesartan cilexetil se utilizează împreună cu hidroclorotiazidă, reducerea tensiunii arteriale este
aditivă. Un efect antihipertensiv crescut este de asemenea observat când candesartan cilexetil este
combinat cu amlodipină sau felodipină.
Medicamentele care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron au efect hipertensiv mai puţin
pronunţat la pacienţii aparţinând rasei negre (de obicei, populaţie cu concentraţie plasmatică scăzută
de renină) decât la pacienţii aparţinând altor rase. Acest lucru este valabil şi în cazul administrării de
candesartan. Într-un studiu clinic experimental deschis efectuat la 5156 pacienţi cu hipertensiune
arterială diastolică, reducerea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost
semnificativ mai mică la pacienţii aparţinând rasei negre faţă de cei aparţinând altor rase (14,4/10,3
mmHg faţă de 19/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Administrarea de candesartan creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte rata de
filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un
studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi
microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a scăzut eliminarea urinară a
albuminei (raportul albumină/creatinină, în medie 30%, IÎ 95% 15-42%). În prezent nu există date
referitoare la efectul administrării de candesartan cilexetil asupra progresului nefropatiei diabetice.
Efectele administrării de candesartan cilexetil la doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) o dată pe zi,
asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat
efectuat la 4937 de pacienţi vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 70-89 ani; 21% cu vârsta de 80 ani sau
peste) cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, monitorizaţi pe o durată medie de 3,7 ani
(Studiul capacităţii cognitive şi prognosticului la vârstnici). Pacienţilor li s-au administrat
candesartan cilexetil sau placebo împreună cu alte tratamente antihipertensive, utilizate dacă a fost
necesar.
Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul tratat cu candesartan cilexetil
şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă
statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, adică evenimentele cardio-vasculare
majore(mortalitatea cardio-vasculară, accidentele vasculare cerebrale non-letale şi infarctul
miocardic non-letal). În grupul tratat cu candesartan cilexetil au existat 26,7 evenimente/1000 pacient-
ani, faţă de 30 evenimente/1000 pacient-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, 95% IÎ
0,75-1,06, p=0,19).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui
inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în
care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Amlodipina
Mecanism de acțiune
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant
al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu), inhibând influxul transmembranar
al ionilor de calciu la nivelul miocardului şi musculaturii vasculare netede.
Mecanismul acţiunii antihipertensive este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii
vasculare netede.
Mecanismul exact prin care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este pe deplin cunoscut,
însă amlodipina reduce manifestările de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni:
1) Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, scade rezistenţa periferică sistemică (postsarcina)
împotriva căreia funcţionează inima. Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, această reducere
a travaliului cardiac determină scăderea consumului de energie şi a necesarului de oxigen la nivelul
miocardului.
2) Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică, probabil, şi dilatarea arterelor coronare principale
şi arteriolelor coronare, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în cele ischemice. La pacienţii cu
spasm arterial coronarian (angină pectorală Prinzmetal sau angină variantă), această vasodilataţie
creşte aportul de oxigen la nivelul miocardului.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea zilnică în doză unică determină scăderea
semnificativă clinic a tensiunii arteriale atât în clinostatism cât şi în ortostatism, timp de 24 de ore.
Datorită instalării lente a acţiunii, hipotensiunea arterială acută nu este o caracteristică a
administrării de amlodipină.
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea zilnică unidoză prelungeşte timpul total de efort, întârzie
apariţia atacului anginos şi întârzie apariţia subdenivelării segmentului ST cu 1 mm. Amlodipina scade atât
frecvenţa atacurilor anginoase, cât şi necesitatea administrării comprimatelor de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu nicio reacţie adversă metabolică sau cu modificări ale
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi, ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic,
diabet zaharat şi gută.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Candesartan cilexetil
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea pe cale orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă
candesartan. Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după
administrarea unei soluţii orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a capsulelor
comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii.
Biodisponibilitatea absolută estimată a capsulelor este de 14%. Concentraţia plasmatică maximă
(Cmax) se atinge în decurs de 3-4 ore de la administrarea capsulelor . Concentraţiile plasmatice de
candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat
diferenţe în funcţie de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica candesartanului. Aria de sub curba
concentraţiei plasmatice de candesartan în funcţie de timp (ASC) nu este influenţată în mod
semnificativ de consumul de alimente.
Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul
aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată ingestia de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Candesartanul se elimină, în principal, nemodificat prin urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin
metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile referitoare la interacţiuni indică lipsa efectului
asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu este de aşteptat apariţia unor
interacţiuni in vivo cu medicamentele cu metabolizare dependentă de izoenzimele citocromului
P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de aproximativ 9 ore. Nu se
acumulează ca urmare a administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se face atât prin filtrare
glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de candesartan
cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi
aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se
regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau mai mult)
La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ
50%, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale şi
apariţia reacţiilor adverse sunt similare după administrarea unei doze de candesartan cilexetil la
pacienţii tineri şi vârstnici (vezi, de asemenea, pct. 4.2).
Utilizarea în insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată Cmax şi ASC pentru candesartan au
crescut pe durata tratamentului cu doze repetate cu aproximativ 50%, respectiv 70%, dar timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală
normală.
Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%,
respectiv 110%. T½ prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienţii cu
insuficienţă renală severă. ASC pentru candesartan, la pacienţii care efectuează şedinţe de
hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Utilizarea în insuficienţa hepatică
În două studii, ambele incluzând pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, a existat o
creştere a valorii medii a ASC pentru candesartan de aproximativ 20% într-un studiu şi de 80% în
celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Amlodipină
Absorbție și distribuție
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată
între 64% şi 80%: Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro au arătat că
aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în
concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie
mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi, şi se excretă în urină în proporţie de 10% sub
formă nemodificată şi de 60% sub formă de metaboliţi.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Utilizarea în insuficienţa hepatică
Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea la pacienţi cu insuficienţă
hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearance-ul amlodipinei redus, fapt care duce la un
timp de înjumătăţire plasmatică plasmatică prin eliminare crescut şi o creştere a ASC cu aproximativ
40-60 %.
Utilizarea în insuficienţa renală
Modificările în concentraţiile plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei
renale. Amlodipina nu este dializabilă.
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau mai mult)
Timpul necesar pentru realizarea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar la
pacienţii tineri şi vârstnici.
Clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o creştere a ASC şi a timpului de injumătăţire
plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
creşterile ASC şi timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele preconizate pentru
grupul de vârstă studiat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice disponibile pentru componentele acestei combinații în doză fixă sunt prezentate mai
jos.
Candesartan
Toxicitate asupra funcției reproductive
Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică anormală sau asupra organului ţintă, ca urmare a administrării
dozelor semnificative clinic.
În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de candesartan în doze mari a avut efect asupra
rinichilor şi asupra parametrilor hematiilor, la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Administrarea de
candesartan a determinat o scădere a parametrilor hematiilor (eritrocite, hemoglobină, hematocrit).
Efectele asupra rinichilor (cum sunt nefrita interstiţială, dilatare tubulară, tubuli bazofilici;
concentraţii plasmatice crescute de uree şi creatinină) au fost provocate de candesartan, fiind
considerate efecte secundare ale efectului hipotensiv ce duce la alterarea perfuziei renale. În plus,
candesartanul produce hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste
modificări au fost determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. Hiperplazia/hipertrofia
celulelor juxtaglomerulare ca urmare a administrării dozelor terapeutice de candesartan la om este
irelevantă.
S-a observat fetotoxicitate pentru sarcina în stadiile avansate (vezi pct 4.6)
Carcinogeneză, mutageneză
Datele din testele de mutageneza in vitro sau in vivo, au indicat absenţa activităţii mutagene sau
clastogene pentru candesartan în condiţiile utilizării clinice.
Nu au existat dovezi de carcinogenitate.
Amlodipină
Toxicitate asupra funcției reproductive
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârziere a datei naşterii, prelungire a travaliului şi scădere a supravieţuirii puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilității
Nu au existat efecte asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculi timp de 64 de zile şi
femele timp de 14 zile, înainte de împerechere) la doze până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza maximă
recomandată la oameni, de 10 mg, exprimată în mg/m2). Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în
cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu amlodipină besilat timp de 30 de zile, cu o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-a observat scăderea concentraţiei
plasmatice a hormonului foliculostimulant şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei
şi a numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogeneză, mutageneză
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină în dietă timp de doi ani, la concentraţii
calculate să asigure valori ale dozelor de 0,5, 1,25 şi 2,5 mg/kg şi zi nu s-au evidenţiat dovezi de
carcinogenitate. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă
recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a
fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studii de mutagenitate nu au relevat reacţii legate de medicament la nivelul genelor sau cromozomilor.
*Raportat la un pacient cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Listaexcipienţilor
Conținutul capsulei
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Carmeloză de calciu
Macrogol tip 8000
Hidroxipropil celuloză/tip: EXF, 250-800 cps
Hidroxipropil celuloză/tip: LF, 65-175 cps
Stearat de magneziu
Învelișul capsulei (8 mg/5 mg, 8 mg/10 mg)
Galben de quinolină (E 104)
Oxidul galben de fier (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatina
Învelișul capsulei (16 mg/5 mg)
Galben de quinolină (E 104)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatina
Învelișul capsulei (16 mg/10 mg)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatina
Cerneală tipografică (8 mg/10 mg, 16 mg/5 mg)
Shellac (E 904)
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol
Soluție de amoniac concentrat
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al într-o cutie de carton.
Mărimea ambalajului de 14,28, 30 sau 56 de
capsule.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Swyssi AG,
14 Lyoner Strasse,
60528 Frankfurt am Main,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15084/2023/01-04: Tilamcar 8 mg/5 mg capsule
15085/2023/01-04: Tilamcar 8 mg/10 mg capsule
15086/2023/01-04: Tilamcar 16 mg/5 mg capsule
15087/2023/01-04: Tilamcar 16 mg/10 mg capsule
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2019
Data reînnoirii autorizației: Iulie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2023