Prospect Thromboreductin 0,5 mg capsule
Producator: AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Clasa ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7585/2015/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Thromboreductin 0,5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulǎ conţine 0,5 mg anagrelidǎ bazǎ sub formǎ de clorhidrat de anagrelidă monohidrat.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare capsulă conţine 94 mg lactoză monohidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsulă albastră de mărime 4 cu dimensiuni 14,3 ± 0,3 mm umplută cu o pulbere albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Thromboreductin este indicat pentru reducerea numărului crescut de trombocite și a simptomelor clinice
asociate la pacienții cu trombocitemie esențială cu risc crescut.
Un pacient cu trombocitemie esenţială cu risc crescut este definit de una sau mai multe dintre următoarele
caracteristici:
- vârsta 60 de ani;
- numărul trombocitelor 1000 x 109/l
- creșterea numărului de trombocite 300 x 109/l în decurs de 3 luni;
- simptome trombohemoragice sau ischemice severe în anamneză;
- factori de risc vascular.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul cu Thromboreductin trebuie iniţiat de medici cu experienţǎ în tratarea pacienţilor cu
trombocitemie esenţialǎ.
Doza de Thromboreductin trebuie individualizată pentru fiecare pacient si trebuie să fie monitorizată de
către medic.
Doza inițială recomandată de Thromboreductin este de 0,5 până la 1,0 mg pe zi Doza inițială trebuie
menținută cel puțin o săptămână. După o săptămână, doza poate fi ajustată individual pentru a obține
cea mai mică doză necesară pentru a menține numărul de trombocite <600 x 109/l. Numărul ideal de
trombocite se situează între 150 x 109/l și 400 x 109/l.
O creștere a dozei zilnice nu trebuie să depășească 0,5 mg pe săptămână, iar doza unică maximă nu trebuie să
depășească 2,5 mg. Nu trebuie administrată o doză mai mare de 5 mg pe zi.
Dacă doza zilnică totală este mai mare de 0,5 mg pe zi, Thromboreductin trebuie să se administreze de două
ori pe zi (la fiecare 12 ore) sau de trei ori pe zi (la fiecare 8 ore).
Efectul tratamentului cu Thromboreductin trebuie controlat în mod regulat (vezi pct. 4.4).
La inițierea tratamentului, numărul de trombocite trebuie verificat săptămânal până la atingerea răspunsului
optim individual (normalizarea numărului de trombocite sau o reducere la <600 x 109/l). După aceea,
numărul de trombocite trebuie monitorizat la intervale regulate, în funcție de disponibilitatea medicilor.
În mod normal, o scădere a numărului de trombocite poate fi observată în decurs de 14 până la 21 de zile
după inițierea tratamentului. La majoritatea pacienților, un răspuns terapeutic adecvat poate fi atins și
menținut cu o doză cuprinsă între 1 și 3 mg pe zi.
Thromboreductin este destinat utilizării continue. La întreruperea tratamentului cu Thromboreductin,
numărul de trombocite va crește în decurs de 4 până la 8 zile și în intervalul 10-14 zile se vor atinge valorile
pre-terapiei.
Vârstnici
Pentru tratamentul cu anagrelidă al pacienților vârstnici, nu au fost necesare modificări ale dozelor în funcţie
de vârstă.
Insuficiență renală
Nu există date farmacocinetice specifice pentru această categorie de pacienți. Prin urmare, potențialele
riscuri și beneficii ale terapiei cu anagrelidă la pacienții cu insuficiență renală, trebuie evaluate înainte de
începerea tratamentului (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1). Tratamentul cu anagrelidă la pacienții cu insuficiență
renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut) este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Insuficiență hepatică
Nu există date farmacocinetice specifice pentru această categorie de pacienți. Metabolismul hepatic
reprezintă calea cea mai importantă pentru clearance-ul medicamentului și funcția hepatică și, prin urmare,
poate fi de așteptat să influențeze acest proces. Înainte de începerea tratamentului cu anagrelidă la pacienții
cu insuficiență hepatica ușoară, trebuie luate în considerare potențiale riscuri și avantajele unei astfel de
terapii (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Tratamentul cu anagrelidă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă este contraindicat (vezi
pct. 4.3).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea tratamentului cu anagrelidă la copiii cu vârsta de până la 18 ani nu a fost stabilită.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind posologia.
Mod de administrare
Pentru utilizare orală, capsulele de Thromboreductin trebuie înghițite întregi, cu o cantitate suficientă de
lichid.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la anagrelidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Afecţiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (conform
criteriilor South West Oncology Group).
- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).
- Insuficienţă hepatică moderată sau severă
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Anagrelida trebuie utilizată numai dacă potențialele beneficii ale terapiei depășesc potențialele riscuri.
Terapia necesită o supraveghere clinică atentă a pacientului, inclusiv analiza sângelui (hemoglobină, număr
de leucocite şi de trombocite) şi teste cu privire la funcţionarea ficatului (de exemplu, GPT/ALAT şi
GOT/ASAT), a funcţiilor renale (creatinina serică și uree) și a electroliților (potasiu,magneziu și calciu).
Întreruperea tratamentului și risc trombotic
În cazul întreruperii dozei sau întreruperii tratamentului, revenirea numărului de trombocite este variabilă,
dar numărul trombocitelor va începe să crească în decurs de 4 zile de la întreruperea tratamentului cu
anagrelidă și va reveni la nivelurile de dinaintea tratamentului în decurs de 10 până la 14 zile, eventual
revenind peste valorile de referință. Prin urmare, trombocitele trebuie monitorizate frecvent (vezi pct. 4.2).
Întreruperea bruscă a tratamentului trebuie evitată din cauza riscului de creștere bruscă a numărului de
trombocite, care poate duce la complicații trombotice potențial letale, cum ar fi infarctul cerebral. Pacienții
trebuie sfătuiți cum să recunoască semnele și simptomele precoce care sugerează complicații trombotice,
cum ar fi infarctul cerebral sau miocardic și, dacă apar simptome, să solicite asistență medicală.
Efecte cardiovasculare:
Au fost raportate reacţii adverse cardiovasculare grave, incluzând cazuri de torsadă a vârfurilor, tahicardie
ventriculară, cardiomiopatie, cardiomegalie şi insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct. 4.8).
Se recomandă prudenţă atunci când se administrează anagrelidă la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi în
ceea cepriveşte prelungirea intervalului QT, cum sunt sindrom de interval QT lung congenital, antecedente
cunoscute de prelungire a intervalului QTc dobândită, medicamente care pot prelungi intervalul QTc şi
hipopotasemie.
Se recomandă monitorizarea strictă a efectului asupra intervalului QTc.
De asemenea se recomandă prudenţă la grupele de pacienţi care prezintă o concentraţie plasmatică
maximă(Cmax) mai mare a anagrelidei sau a metabolitului activ al acesteia, 3-hidroxi-anagrelidă, de
exemplu lapacienţii cu insuficienţă hepatică sau la care se administrează inhibitori ai CYP1A2 (vezi pct.
4.5).
Înaintea începerii tratamentului se recomandă un examen cardiovascular, incluzând efectuarea unei ECGşi a
unei ecocardiografii iniţiale, înainte de începerea tratamentului cu anagrelidă. Pacienţii trebuie
monitorizaţi în timpul tratamentului pentru dovezi ale efectelor cardiovasculare care pot necesita examene şi
investigaţii cardiovasculare suplimentare. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înaintea
administrării anagrelidei şi trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului.
Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclice şi, din cauza efectelor inotrop şi cronotrop
pozitive, anagrelida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii de orice vârstă cu afecţiuni cardiace cunoscute
sau suspectate. În plus, racţii adverse cardiovasculare grave au apărut de asemenea la pacienţi fără boală
cardiacă suspectată şi cu investigaţii cardiovasculare cu rezultate normale înaintea administrării
tratamentului.
Au fost observate palpitaţii şi cefalee, mai ales, la începutul tratamentului (vezi pct. 4.8).
Aceste reacții adverse pot fi reduse printr-o creştere lentă a dozelor, de la o doză de pornire de 0,5 mg la 1,0
mg pe zi, şi în mod normal dispar în câteva săptămâni.
Hipertensiune pulmonară
Au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară la pacienții tratați cu anagrelidă. Paciențiitrebuie
evaluați pentru semnele și simptomele de bază ale bolilor cardiopulmonare, înainte de inițierea și în timpul
tratamentului cu anagrelidă.
Insuficienţa hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3):
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt necesare teste de funcţionare a ficatului(transaminaze), în special la
începutul tratamentului.
Insuficienţa renală (vezi pct. 4.2 şi 4.3):
La pacienţii cu insuficienţă renală, sunt necesare teste frecvente de funcţionare a rinichilor, în special la
începutul tratamentului.
Thromboreductin conţine lactoză
Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază totală sau malabsorbţie
de glucoză-lactoză nu trebuie să ia acest medicament
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Până în prezent, au fost realizate studii farmacocinetice şi/sau farmacodinamice limitate care să
investigheze posibilele interacţiuni între Thromboreductin şi alte medicamente.
Urmǎtoarele medicamente au fost folosite concomitent cu Thromboreductin: acid acetilsalicilic,
acetaminofen, beta-blocante, inhibitori ACE, clopridogrel, cumarină, acid folic, amlodipină, carbamazepină,
hidroclorotiazidă, indapamină, furosemid, fier, isosorbit mononitrat, levotiroxină Na, simvastatină,
ticlopidină, ranitidinǎ, hidroxiuree, allopurinol şi digoxinǎ.
Cu excepţia acidului acetilsalicilic (risc sporit de sângerare), nu au fost observate interacţiuni semnificative.
Efectele altor substanţe asupra anagrelidei:
• Anagrelida este metabolizată primar de CYP1A2. Este cunoscut faptul că CYP1A2 este inhibată de
diverse medicamente, inclusiv de fluvoxamină şi ciprofloxacină, şi că astfel de medicamente pot avea
teoretic influenţă negativă asupra clearance-ului anagrelidei. Inductorii CYP1A2 (cum ar fi
omeprazolul) pot reduce expunerea la anagrelidă (vezi pct. 5.2).
• Studiile de interacţiune in vivo la om au demonstrat că digoxina şi warfarina nu afectează proprietăţile
farmacocinetice ale anagrelidei.
• Se recomandă prudenţă atunci când se administrează anagrelidă la pacienții ce iau concomitent
medicamente care pot prelungi intervalul QTc și hipokaliemia.
Efectele anagrelidei asupra altor substanţe:
• Anagrelida demonstrează o activitate inhibitorie oarecum limitată asupra CYP1A2, care poate prezenta
un potenţial teoretic de interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent, cu care are un
mecanism de clearance comun, de exemplu, teofilina.
• Anagrelida este un inhibitor de PDE III. Efectele medicamentelor cu proprietăţi similare, cum ar fi
substanţele inotrope milrinona, enoximona, amrinona, olprinona şi cilostazolul pot fi crescute de
anagrelidă.
• Un studiu in vitro asupra sângelui uman a demonstrat că efectele antiagregante ale acidului
acetilsalicilic sunt sporite suplimentar, dar nu sinergic de prezenţa anagrelidei.
La dozele recomandate pentru utilizare în tratamentul trombocitemiei esenţiale, anagrelida poate teoretic
spori efectele altor medicamente care inhibă sau modifică funcţia trombocitară, de exemplu, acidul
acetilsalicilic.
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de anagrelidă şi acid acetilsalicilic poate crește efectele de
agregare antitrombocitară ale fiecărui medicament în parte, în comparaţie cu administrarea acidului
acetilsalicilic singur. De aceea, ca urmare a lipsei de date pe pacienţi cu tremor esenţial (TE), riscurile
potenţiale ale utilizării concomitente a anagrelidei şi a acidului acetilsalicilic, în special la pacienţii cu risc
ridicat de hemoragie, trebuie să fie evaluate înainte de iniţierea tratamentului.
• Anagrelida poate provoca tulburări intestinale la unii pacienţi şi influența absorbţia anticoncepţionalelor
orale pe bază de hormoni.
Interacţiunile cu alimentele
Alimentele întârzie absorbţia anagrelidei, însă nu modifică semnificativ expunerea sistemică. Efectele
alimentelor asupra biodisponibilităţii nu sunt considerate relevante clinic pentru utilizarea anagrelidei.
S-a demonstrat că sucul de grapefrut inhibă CYP1A2 şi poate reduce astfel clearance-ul anagrelidei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente cu privire la administrarea la oameni, în cursul sarcinii. Studiile la animale au
relevat o toxicitate asupra reproducerii la doze foarte mari (vezi pct. 5.3). Potențialul risc la om este
necunoscut şi de aceea, Thromboreductin nu este recomandat în timpul sarcinii. Dacă în timpul sarcinii se
utilizează Thromboreductin sau dacă pacienta ramâne gravidă în cursul utilizării medicamentului, ea trebuie
să fie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.
Femeile cu potenţial de graviditate
Femeile aflate la vârsta fertile trebuie să folosească metode contraceptiveadecvate în timpul tratamentului
cu anagrelidă.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă anagrelida este excretată în laptele uman. Datele disponibile la animale au evidențiat
excreția de anagrelidă/metaboliți în lapte. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născut/sugar. Alăptarea
trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu anagrelidă.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul anagrelidei asupra fertilității la om. La șobolanii masculi, nu a
existat niciun efect asupra fertilității sau performanței de reproducere. La șobolanii femele, utilizând doze
care depășesc intervalul terapeutic, anagrelida a întrerupt implantarea (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În
evoluţia clinică au fost frecvent raportate manifestări de vertij.
Pacienţii sunt sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în cursul tratamentului cu
Thromboreductin dacă au avut vreun simptom de vertij.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse ale anagrelidei, care sunt în majoritatea cazurilor de intensitate slabă şi
descrescătoare în cursul terapiei au fost: cefalee, palpitaţii, edeme, greaţă şi diaree.
Aceste reacţii adverse sunt de aşteptat ca urmare a efectului farmacologic al anagrelidei (inhibarea
fosfodiesterazei III; vezi, pct. 5.1). Aceste reacţii pot fi reduse prin creşterea lentă a dozei, începând de
la o doză între 0,5 mg şi 1,0 mg pe zi.
Următoarele reacţii adverse sunt prezentate în funcţie de clasa de organe şi de frecvenţa lor:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100, <1>
Mai puţin frecvente (de la >1/1000 la <1>
Rare (de la ≥ 1/10000 la < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente: anemie, echimoze
Mai puţin frecvente: trombocitopenie, sângerare, hematoame
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: edeme
Mai puţin frecvente: creştere în greutate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: cefalee
Frecvente: vertij, parestezie, insomnie
Mai puţin frecvente: depresie, nervozitate, xerostomie, migrenă, hipoestezie
Cu frecvență necunoscută: infarct cerebral*
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: anomalii vizuale, conjunctivite
Tulburări ale aparatului auditiv
Mai puţin frecvente: zgomote auriculare
Tulburări cardiace
Frecvente: palpitaţii, tahicardie, hipertonie
Mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, aritmie, tahicardie
supraventriculară, tahicardie ventriculară, sincopă
Rare: fibrilaţie atrială, angină pectorală, infarct miocardic, hipotonie ortostatică, angină Prinzmetal
Cu frecvență necunoscută: torsada vârfurilor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: epistaxis
Mai puţin frecvente: dispnee, infecţie respiratorie, hipertensiune pulmonară
Rare: pleurezie, pneumonie, astm bronșic
Cu frecvență necunoscută: fibroză pulmonară
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţǎ, diaree, dispepsie
Mai puţin frecvente: vărsături, flatulenţă, constipaţie rebelă, durere abdominală
Rare: gastrită, lipsa apetitului
Tulburări la nivelul ţesutului epidermic şi subcutanat
Frecvente: eczemă
Mai puţin frecvente: alopecie, prurit
Rare: erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: dureri de spate
Mai puţin frecvente: mialgii, artralgie
Tulburări renale şi ale aparatului urinar
Mai puţin frecvente: insuficienţă renală, infecţia traiectului urinar
Rare: nicturie
Cu frecvență necunoscută: nefrită tubulo-interstiţială
Tulburări hepatobiliare
Rare: creşterea enzimelor hepatice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: oboseală
Mai puţin frecvente: dureri, senzaţie de slăbiciune
Rare: simptome pseudogripale, frison, indispoziţie
*Infarct cerebral, infarct miocardic vezi pct. 4.4 Întreruperea tratamentului și risc trombotic.
Următoarele reacţii adverse ale anagrelidei sunt raportate în literatură:
Pancitopenie, retenție de lichide, pierdere în greutate, confuzie, amnezie, somnolență, pierderea coordonării,
dizartrie, diplopie, cardiomegalie, cardiomiopatie, efuziune pericardică, vasodilatație, revărsat pleural,
hipertensiune pulmonară, infiltrate pulmonare, alveolită alergică, anorexie, pancreatită, hemoragie
gastrointestinală, tulburări gastro-intestinale, colită, sângerare gingivală, piele uscată, valori crescute ale
creatininei serice, durere toracică, febră, astenie, impotență.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
La doze mai mari decât cele recomandate anagrelina determină reduceri de presiune sanguină, ceea ce
poate provoca hipotensiune arterială, ca şi tahicardie. O singură doză de 5 mg de anagrelidă poate reduce
presiunea sanguină, proces însoţit de obicei de vertij.
S-a înregistrat un număr mic de raportări de supradozaj cu anagrelidă. Simptomele raportate includ
tahicardia sinusală şi vărsăturile. Simptomele au fost rezolvate prin gestionare adecvată.
Nu a fost identificat un antidot specific pentru anagrelidă.
În caz de supradozaj este necesară o monitorizare atentǎ a pacientului. Aceasta include monitorizarea
numǎrului de trombocite pentru identificarea trombocitopeniei. Dacă este cazul, trebuie redus nivelul dozei
sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului până când numărul de trombocite revine la nivel normal.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX35
Mecanism de acțiune
Anagrelida determină o scădere dependentă de doză și selectivă a numărului de trombocite la om; mecanismul
specific de acțiune nu este încă pe deplin înțeles.
Anagrelida este un inhibitor al AMP ciclică PDE III.
Studiile in vitro privind megacariocitopoieza la om au demonstrat că efectul inhibitor asupra producției de
trombocite este determinat de o întârziere a maturării și de o reducere a mărimii și a ploidiei megacariocitelor.
Biopsiile măduvei osoase ale pacienților tratați au evidențiat efecte similare celor in vivo.
Proprietăţi farmacodinamic
Efecte asupra frecvenţei cardiace şi intervalului QTc
În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat, controlat în mod activ şi prin intermediul placebo, de tip
încrucişat, la care au participatadulţi sănătoşi de sex masculin şi feminin, au fost evaluate efectele a două
doze diferite de anagrelidă (dozeunice de 0,5 mg şi 2,5 mg) asupra frecvenţei cardiace şi intervalului QTc.
În primele 12 ore s-a observat o creştere a frecvenţei cardiace corelată cu doza, creşterea maximă apărând în
momentul atingerii concentraţiilor maxime. Modificarea maximă a frecvenţei cardiace medii, a părut la 2
orede la administrare, a fost de +7,8 bătăi pe minut (bpm) pentru doza de 0,5 mg şi de +29,1 bpm pentru
doza de 2,5 mg.
S-a observat creşterea tranzitorie a valorii medii a QTc pentru ambele doze în perioadele de creştere a
frecvenţei cardiace, iar modificarea maximă a valorii medii a QTcF (corecţie Fridericia) a fost de +5,0 msec,
care a apărut la 2 ore pentru doza de 0,5 mg şi de +10,0 msec, care a apărut la 1 oră pentru doza de 2,5 mg.
La doze terapeutice, anagrelida nu determină schimbǎri semnificative ale leucocitelor şi parametrilor de
coagulare dar poate produce schimbǎri minore asupra eritrocitelor.
La administrarea dozelor mari, neterapeutice, anagrelida inhibǎ AMP fosfodiesteraza şi ADP şi agregarea
C
trombocitarǎ produsă de colagen.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aproximativ 75% din anagrelidă este absorbită de tractul gastrointestinal la om după administrarea orală.
La voluntarii sănătoși, timpul până la nivelul maxim al plasmei (Tmax) a fost de aproximativ 1,38 ore,
timpul de înjumătățire prin eliminare a fost, de asemenea, de aproximativ 1,38 ore.
Un studiu al farmacocineticii a evidențiat un Tmax întârziat, precum și o Cmax și ASC reduse ale
Thromboreductin în comparație cu alte medicamente care conțin anagrelidă. Această invazie întârziată a
substanței active din Thromboreductin în ciuda aceleiași activități – poate fi motivul pentru profilul diferit
în ceea ce privește reacţiile adverse.
Absorbția anagrelidei la nivelul tractului gastrointestinal este întârziată prin ingestia simultană. Atingerea
nivelului maxim al plasmei poate fi întârziată cu până la 2 ore. Acest fapt nu are un efect semnificativ asupra
biodisponibilității și activității clinice.
Distribuţie
Anagrelida are un volum mare de distribuție (12 l/kg). Distribuția în compartimente diferite, precum și
gradul de legare al proteinelor plasmatice, nu este cunoscută.
Metabolism
Anagrelida este metabolizată intens, în principal prin CYP1A2 la nivel hepatic, pentru a forma 3-
hidroxianagrelidă care este metabolizată suplimentar la 2-amino-5,6-diclor-3,4-dihidrochinazolină. 3-
hidroxianagrelida, precum anagrelida, afectează megakariopoieza și prezintă un efect și mai puternic în ceea
ce privește inhibarea fosfodiesterazei III.
Efectul omeprazolului, un inductor al CYP1A2, asupra farmacocineticii anagrelidei a fost investigat la 20 de
subiecți adulți sănătoși după mai multe doze de 40 mg o dată pe zi. Rezultatele au arătat că în prezența
omeprazolului, ASC(0-∞), ASC(0-t) și Cmax ale anagrelidei au fost reduse cu 27%, 26% și, respectiv, 36%;
iar valorile corespunzătoare pentru 3-hidroxi anagrelidă, un metabolit activ al anagrelidei, au fost reduse cu
13%, 14% și, respectiv, 18%.
Eliminare
După administrarea anagrelidei marcate cu C14, 75% din radioactivitate este excretată în 6 zile prin urină,
10% prin fecale.
Acumularea de anagrelidă nu trebuie să apară ca parte a administrării pe termen lung din cauza timpului de
înjumătățire scurt. Această ipoteză este susținută de datele clinice: după oprirea tratamentului, numărul de
trombocite revine la nivelul pre-terapiei în decurs de 4 până la 8 zile.
Vârstnici
Au fost analizate datele farmacocinetice ale pacienților cu boală mieloproliferativă tratați cu anagrelidă timp
de 4 săptămâni. Nivelurile plasmatice au fost comparabile la pacienții cu vârsta < 65 de ani (n = 16) și ≥ 65
ani (n = 18).
Copii și adolescenți
Datele farmacocinetice provenite de la copii și adolescenți (cu vârstele cuprinse între 7 – 16 ani) cu
trombocitemie esențială, indică faptul că expunerea normală a dozei, Cmax și ASC, a anagrelidei a fost mai
mare la copii/adolescenți comparativ cu adulții. De asemenea, a existat o tendință de expunere mai mare la
metabolitul activ.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea după doze repetate
În urma administrării orale repetate a anagrelidei la câine, s-au observat hemoragie subendocardică și
necroză miocardică focală la doze de 1 mg/kg/zi sau mai mari, la masculi și la femele, masculii fiind
mai sensibili. Nivelul de dozaj la care nu s-a observat niciun efect (no observed effect level, NOEL)
pentru câinii de sex masculin (0,3 mg/kg/zi) corespunde cu 0,1, 0,1 și 1,6 ori mai mare decât ASC la om
pentru 2 mg/zi anagrelidă și, respectiv, metaboliții BCH24426 și RL603.
Toxicitate asupra funcției de reproducer
Fertilitatea
La șobolanii de sex masculin, s-a constatat că anagrelida în doze orale de până la 240 mg/kg/zi (>1000 ori
doza de 2 mg/zi, pe baza suprafeței corporale) nu are niciun efect asupra fertilității și performanței de
reproducere. La femelele șobolan, s-au observat creșteri ale pierderilor pre- și post-implantare și o
scădere a numărului mediu de embrioni vii la doze de 30 mg/kg/zi. NOEL (10 mg/kg și zi) pentru acest
efect a fost de 143, 12 și 11 ori mai mare decât ASC la om pentru o doză administrată de anagrelidă de 2
mg/zi și, respectiv, metaboliții BCH24426 și RL603.
Studii privind dezvoltarea embriofetală
Dozele de anagrelidă toxice pentru mame șobolan și iepure, au fost asociate cu resorbție crescută
aembrionului și mortalitatea fătului.
În cadrul unui studiu privind dezvoltarea pre- și post-natală la femele de șobolan, anagrelida în doze
orale de ≥10 mg/kg a produs o creștere non-adversă a duratei gestației. La doza NOEL (3 mg/kg/zi),
ASC pentru anagrelidă și metaboliții BCH24426 și RL603 au fost de 14, 2 și, respectiv, 2 ori mai mari
decât ASC la oamenii cărora li s-a administrat o doză orală de anagrelidă de 2 mg/zi.
Anagrelida la doze ≥ 60 mg/kg a crescut durata parturiției și mortalitatea la femelă și respectiv la făt. La
doza NOEL (30 mg/kg și zi), ASC pentru anagrelidă și metaboliții BCH24426 și RL603 au fost de
425, 31 și 13 ori mai mari decât ASC la oamenii cărora li s-a administrat o doză orală de anagrelidă de
2 mg/zi.
Potențial mutagen și cancerigen
Studiile privind potențialul genotoxic al anagrelidei nu au identificat niciun efect mutagen sau clastogen.
Într-un studiu de carcinogeneză de doi ani efectuat la șobolan, s-au făcut descoperiri non-neoplazice, legate
de un efect farmacologic exagerat. Printre acestea, incidența feocromocitomului medulosuprarenalian a
crescut în raport cu grupul de control la masculi la toate nivelurile de dozaj (≥ 3 mg/kg/zi) și la femelele
cărora li s-au administrat 10 mg/kg/zi sau mai mult.
Cea mai mică doză la masculi (3 mg/kg/zi) corespunde unei valori egală cu de 37 ori expunerea,
ASC la om după o doză de 1 mg de două ori pe zi. Adenocarcinoamele uterine, de origine
epigenetică, pot fi legate de efectul inductor asupra enzimelor din familia CYP1. Acestea au fost
observate la femelele cărora li s-au administrat 30 mg/kg/zi, corespunzând unei valori egală cu de
572 ori expunerea ASC la om după o doză de 1 mg de două ori pe zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Continutul capsulei
Lactozǎ monohidrat
Povidonǎ K30
Crospovidonǎ tip A
Celulozǎ microcristalinǎ (E460)
Stearat de magneziu (E470b)
Învelișul capsulei
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Gelatinǎ
Apă
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere
securizat pentru copii, cu inserție desicantă. Flacon cu 42 sau 100 capsule.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2, 1190 Viena
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7585/2015/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2025