Prospect Tetmodis 25 mg comprimate
Producator: AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Clasa ATC: alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX06
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5839/2013/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tetmodis 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine tetrabenazină 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conţine lactoză 60,8 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate rotunde, de culoare galbenă, prevăzute cu o linie mediană pe una din fețe și inscripţionate cu
„TE25” pe cealaltă faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tetmodis este indicat pentru tratamentul tulburărilor motorii hiperkinetice din coreea Huntington.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele sunt destinate administrării orale. Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu
experienţă în tratamentul tulburărilor hiperkinetice.
Doze
Adulţi
Coreea Huntington
Dozele şi modul de administrare sunt individualizate pentru fiecare pacient şi, prin urmare, sunt oferite
numai câteva recomandări.
Se recomandă o doză iniţială de 12,5 mg, administrată o dată până la de trei ori pe zi. Această doză poate
fi crescută la interval de trei sau patru zile cu 12,5 mg până când se observă un efect optim sau până la
apariţia unor fenomene de intoleranţă (sedare, parkinsonism, depresie).
Doza zilnică maximă este de 200 mg pe zi.
Dacă nu se observă nicio ameliorare în condiţiile administrării dozei maxime timp de şapte zile, este puţin
probabil ca medicamentul să aibă vreun beneficiu asupra pacientului dacă se creşte doza sau se
prelungeşte durata de tratament.
Vârstnici
Nu au fost efectuate studii specifice la vârstnici, însă tetrabenazina a fost administrată la pacienţi vârstnici
în doze standard fără să se înregistreze reacţii adverse. Reacţiile adverse asemănătoare bolii Parkinson
sunt relativ frecvente la aceşti pacienţi şi pot limita doza administrată.
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite.
Acest tratament nu este recomandat la copii şi adolescenţi.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu au fost efectuate studii la pacienţii cu insuficienţă renală. În tratarea acestor pacienţi se recomandă
precauţie.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1.
- Tetrabenazina poate bloca acţiunea rezerpinei. De aceea, aceste substanţe nu trebuie administrate
concomitent.
- Utilizarea inhibitorilor de monoaminooxidază
- Funcţie hepatică afectată
- Prezenţa sindromului hiperton-hipokinetic (parkinsonism)
- Depresie netratată sau tratată inadecvat. Pacienții sinucigasi.
- Alăptare
- Feocromocitom
- Tumori dependente de prolactină, de exemplu neoplasm mamar sau hipofizar
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Doza de tetrabenazină trebuie ajustată pentru a determina doza potrivită pentru fiecare pacient.
Studiile in vitro și in vivo arată că metaboliții tetrabenazină α-HTBZ și β-HTBZ sunt substraturi pentru
CYP2D6 (vezi pct. 5.2). Prin urmare, cerințele de dozare pot fi influențate de statutul metabolizatorului
CYP2D6 al pacienților și de medicamentele administrate concomitent care sunt inhibitori puternici ai
CYP2D6 (vezi pct. 4.5).
Când este prescrisă pentru prima dată, terapia cu tetrabenazină trebuie ajustată lent pe parcursul mai
multor săptămâni pentru a permite identificarea unei doze care reduce atât nivelul coreei, cât și pentru a fi
bine tolerată. Dacă efectul advers nu se rezolvă sau nu se reduce, trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu tetrabenazină.
Odată ce s-a identificat o doză stabilă, tratamentul trebuie reevaluat periodic în contextul stabilirii stării
de bază a pacientului și al medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5).
Parkinsonism
Tetrabenazina poate induce parkinsonismul și poate exacerba simptomele preexistente ale bolii
Parkinson. Într-un astfel de caz, doza trebuie redusă și trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu tetrabenazină dacă un astfel de eveniment nu se rezolvă.
Sedarea și somnolența
Sedarea este cel mai frecvent efect limitator al dozei de tetrabenazină. Pacienții trebuie atenționați să nu
efectueze activități care necesită vigilență mentală, cum ar fi operarea unui autovehicul sau folosirea unor
utilaje periculoase, până când aceștia sunt în doză de întreținere cu tetrabenazină și știu cum îi afectează
medicamentul.
Sindrom Neuroleptic Malign
În timpul tratamentului cu tetrabenazină şi după întreruperea bruscă a tratamentului au fost descrise cazuri
de Sindrom Neuroleptic Malign.
Sindromul Neuroleptic Malign este o complicaţie rară a tratamentului cu tetrabenazină. Sindromul
neuroleptic malign apare cel mai frecvent la începutul tratamentului, ca răspuns la modificările dozei sau
după un tratament de lungă durată. Principalele simptome ale acestei afecţiuni sunt modificări ale
statusului mental, rigiditate, hipertermie, tulburări vegetative (transpiraţie şi fluctuaţii ale tensiunii
arteriale) şi valori crescute ale concentraţiei de creatinfosfokinază. Dacă există suspiciunea de Sindrom
Neuroleptic Malign, trebuie oprită imediat administrarea de tetrabenazină şi să fie iniţiat tratamentul
adecvat.
Prelungirea intervalului QTc
Tetrabenazina determină o creştere uşoară (de până la 8 msec) a intervalului QT corectat. Tetrabenazina
trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu alte medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QTc şi la pacienţii cu sindrom QT prelungit şi aritmii cardiace în antecedente (vezi pct. 4.5).
Depresie/ Ideație suicidară
Tetrabenazina poate determina depresie sau agravarea depresiei preexistente. Au fost raportate cazuri de
ideație și comportament suicidar la pacienții care iau acest medicament. Trebuie să se acorde o atenție
deosebită tratamentului pacienților cu antecedente de depresie sau tentative ori ideație suicidară anterioară
(vezi și pct. 4.3). Pacienții trebuie monitorizați atent pentru apariția unor astfel de reacții adverse, iar
pacienții și persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie informați cu privire la aceste riscuri și să fie instruiți
să raporteze imediat medicului lor orice probleme.
Dacă apare depresie sau ideație suicidară, aceasta poate fi controlată prin reducerea dozei de tetrabenazină
și/sau prin inițierea terapiei antidepresive. Dacă depresia sau ideația suicidară este profundă sau persistă,
trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu tetrabenazină și inițierea terapiei antidepresive.
Există un potențial risc de furie și comportament agresiv care apar sau se agravează la pacienții care iau
tetrabenazină cu antecedente de depresie sau alte boli psihice.
Inhibitori MAO
Atunci când utilizați tetrabenazină, inhibitori MAO sunt contraindicați (vezi pct. 4.3) și tratamentul cu
aceștia trebuie oprit cu 14 zile înainte de începerea tratamentului cu tetrabenazină.
Acatizie, neliniște și agitație
Pacienții care utilizează tetrabenazină trebuie monitorizați privind apariţia simptomelor extrapiramidale și
a acatiziei și, de asemenea, pentru semne și simptome de neliniște și agitație, deoarece acestea pot fi
indicatori ai dezvoltării acatiziei. Dacă un pacient dezvoltă acatizie, trebuie redusă doza de tetrabenazină.
Unii pacienți pot necesita întreruperea tratamentului.
Hipotensiunea ortostatică
Tetrabenazina poate induce hipotensiune posturală la doze terapeutice. Acest lucru trebuie luat în
considerare la pacienții care pot fi vulnerabili la hipotensiune arterială sau la efectele acesteia.
Monitorizarea semnelor vitale în poziție ortostatică trebuie luată în considerare la pacienții care sunt
vulnerabili la hipotensiune arterială.
Hiperprolactinemia
Tetrabenazina crește concentrațiile serice ale prolactinei la om. După administrarea de 25 mg voluntarilor
sănătoși, valorile maxime ale concentrației plasmatice de prolactină au crescut de la 4 la 5 ori.
Experimentele de cultură tisulară indică faptul că aproximativ o treime din cazurile de cancer mamar la
om sunt dependente de prolactină in vitro, un factor de importanță potențială dacă tetrabenazina este luată
în considerare pentru un pacient cu cancer de sân detectat anterior. Deși amenoreea, galactoreea,
ginecomastia și impotența pot fi cauzate de concentrații serice crescute, semnificația clinică a
concentrațiilor serice crescute de prolactină la majoritatea pacienților nu este cunoscută.
Creșterea cronică a nivelului seric al prolactinei (deși nu a fost evaluată în programul de dezvoltare a
tetrabenazinei) a fost asociată cu un nivel scăzut de estrogen și cu un risc crescut de osteoporoză. Dacă
există o suspiciune clinică de hiperprolactinemie simptomatică, trebuie efectuate teste de laborator
adecvate și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu tetrabenazină.
Legarea de țesuturile care conțin melanină
Deoarece tetrabenazina sau metaboliții săi se leagă de țesuturile care conțin melanină, aceasta se poate
acumula în aceste țesuturi în timp. Acest lucru creşte posibilitatea ca tetrabenazina să poată provoca
toxicitate în aceste țesuturi după o utilizare prelungită. Relevanța clinică a legării tetrabenazinei de
țesuturile care conțin melanină nu este cunoscută.
Deși nu există recomandări specifice pentru monitorizarea oftalmică periodică, medicii prescriptori
trebuie să fie conștienți de posibilitatea efectelor oftalmologice după expunerea pe termen lung.
Interacțiuni medicamentoase, intoleranță la lactoză
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Tetmodis nu trebuie să fie administrată concomitent cu rezerpina, inhibitori MAO.
Levodopa trebuie administrată cu precauţie în caz de administrare concomitentă cu Tetmodis.
Nu se recomandă administrarea concomitentă cu antidepresive triciclice, alcool etilic, opioizi,
medicamente beta-blocante, medicamente antihipertensive, hipnotice şi neuroleptice.
Nu au fost efectuate studii in vivo cu tetrabenazină, iar enzimele prin care se realizează metabolizarea sunt
parţial necunoscute. Studiile in vitro au indicat faptul că tetrabenazina poate fi un inhibitor al CYP2D6 şi,
prin urmare, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate pe
calea izoenzimei CYP2D6.
Studiile in vitro și in vivo arată că metaboliții tetrabenazină α-DTBZ și β-DTBZ sunt substraturi pentru
izoenzima CYP2D6. Inhibitorii izoenzimei CYP2D6 (de exemplu fluoxetină, paroxetină, terbinafină,
moclobemidă şi chinidină) pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale α-HTBZ și β- HTBZ,
motiv pentru care trebuie administraţi concomitent cu precauţie. Poate fi necesară reducerea dozei de
tetrabenazină.
Tetrabenazina trebuie utilizată cu precauţie în asociere cu medicamente despre care se cunoaşte că
prelungesc intervalul QTc, incluzând medicamente antipsihotice (de exemplu clorpromazină, tioridazină),
antibiotice (de exemplu gatifloxacină, moxifloxacină) şi medicamente antiaritmice clasele IA şi III (de
exemplu chinidină, procainamidă, amiodaronă, sotalol).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce priveşte efectele asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale,
parturiţiei sau dezvoltării postpartum (vezi pct. 5.3). Nu există date sau există un număr limitat de date
privind utilizarea tetrabenazinei la gravide, iar riscurile potenţiale la om nu sunt cunoscute. Tetmodis nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care niciun alt tratament nu este disponibil.
Alăptarea
Tetrabenazina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu tetrabenazină
este necesar, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitate
În studiile pe animale cu tetrabenazină nu au existat dovezi privind efectul asupra sarcinii sau
supraviețuirii intrauterine. Durata ciclului feminin a fost crescută și s-a observat o întârziere a fertilității
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie informaţi că Tetmodis poate provoca somnolenţă şi, prin urmare, poate modifica
capacitatea de a efectua acţiuni care necesită anumite abilităţi (capacitatea de a conduce vehicule,
folosirea utilajelor etc.), în măsură diferită, în funcţie de doză şi susceptibilitatea individuală.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse sunt grupate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi
frecvenţele de apariţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Tulburări psihice
Foarte frecvente: depresie
Frecvente: anxietate, insomnie, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: somnolenţă (la doze mai mari), simptome asemănătoare sindromului Parkinson
(la doze mai mari)
Mai puţin frecvente: alterarea gradului de conştienţă
Rare: Sindrom Neuroleptic Malign (SNM) (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: disfagie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie rebelă
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente: simptome extrapiramidale severe, incluzând rigiditate musculară, tulburări
vegetative
Foarte rare: leziuni musculo-scheletice
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: hipotermie
Pentru următoarele reacţii adverse nu se poate estima incidenţa din datele disponibile:
Tulburări psihice: dezorientare, nervozitate
Tulburări ale sistemului nervos: ataxie, acatizie, distonie, ameţeli, amnezie
Tulburări cardiace: bradicardie
Tulburări vasculare: hipotensiune arterială ortostatică
Tulburări gastro-intestinale: durere epigastrică, gură uscată
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acesta permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionștii din domeniul sănătății
sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Semnele şi simptomele de supradozaj pot să includă somnolenţă, transpiraţii, hipotensiune arterială şi
hipotermie. Tratamentul este simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX06
Efectele centrale ale tetrabenazinei sunt foarte asemănătoare cu cele ale rezerpinei, dar diferă de aceasta
prin activitatea periferică mai redusă şi durata de acţiune mai scurtă.
Studiile la animale au arătat faptul că tetrabenazina perturbă metabolizarea aminelor biogene, de exemplu
al serotoninei şi noradrenalinei şi prin faptul că acţiunea sa se limitează la nivel cerebral. Se presupune că
acest efect al tetrabenazinei asupra aminelor din creier explică efectele sale clinice asupra creierului.
Tetrabenazina inhibă recaptarea monoaminelor în terminaţiile neuronilor presinaptici ai sistemului nervos
central. Aceasta determină depleţie de monoamine, inclusiv a dopaminei. Depleţia de dopamină
determină hipokinezie, rezultând ameliorarea severităţii coreei.
Tetrabenazina inhibă recaptarea monoaminelor în terminaţiile sinaptice prin legarea reversibilă şi de
scurtă durată de transportorul vezicular de monoamină (TVMA). TVMA2 transportă monoaminele în
special în neuronii centrali şi periferici, în timp ce TVMA1 asigură transportul în ţesuturile cromafine
periferice. Tetrabenazina are o afinitate mai mare pentru TVMA2 decât pentru TVMA1. Astfel,
tetrabenazina are un efect periferic scurt, aproape nul.
5.2 Proprietăţi farmacodinamice
Absorbție/Distribuție
Tetrabenazina este absorbită rapid și complet după administrarea orală. Absorbția sa nu este afectată de
consumul de alimente.
Testele clinice au arătat că o singură doză de tetrabenazină suferă o absorbție extensivă (≥75%) din tractul
gastro-intestinal.
Nivelurile plasmatice de tetrabenazină scad rapid, cu un timp de înjumătățire de 1,9 ore.
Biotransformare
Tetrabenazina are o biodisponibilitate scăzută și neregulată (de la 4,9% la 6%). Se pare că este
metabolizată în proporție mare prin primul pasaj metabolic. Metaboliții majori, alfa-dihidrotetrabenazina
(α-HTBZ) și β-dihidrotetrabenazina (β-HTBZ) se formează prin reducere.
Metaboliții primari α-HTBZ și β-beta-HTBZ sunt metabolizați în principal prin enzima hepatică a
citocromului P450 2D6. Inhibitorii CYP2D6 pot crește concentrația plasmatică a acestor metaboliți.
Eliminare
Tetrabenazina este eliminată în cea mai mare parte în urină sub formă metabolizată (numai 2,1% din
tetrabenazină este excretată nemodificată în urină).
Liniaritate/non-liniaritate
După administrarea de doze unice de la 12,5 până la 50 mg de tetrabenazină, concentrația plasmatică
maximă și suprafața de sub curbă au crescut proporțional cu doza, indicând o cinetică liniară.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectele observate la administrarea orală de
tetrabenazină au fost legate de depleţia depozitelor centrale de monoamine. Simptome frecvente au fost
hipoactivitate, letargie, strabism sau închiderea ochilor. S-au observat efecte farmacologice primare, de
exemplu sedare şi au fost considerate limitatoare ale dozei.
Potenţialul genotoxic al tetrabenazinei a fost studiat utilizând o serie de teste convenţionale. In vitro,
tetrabenazina nu a determinat mutaţiile punctiforme dar a determinat aberaţiile cromozomice la nivelul
celulelor ovariene de hamster chinezesc, numai la concentraţii citotoxice. Tetrabenazina nu a fost
genotoxică într-un test in vivo privind aberaţiile cromozomiale; cu toate acestea, nu au fost efectuate
studii de carcinogenitate.
Într-un studiu de fertilitate și de dezvoltare embrionară timpurie la expuneri sistemice sub cele observate
clinic, nu a existat nicio dovadă a efectului asupra sarcinii sau asupra supraviețuirii intrauterine la
șobolani. Lungimea ciclului estral a fost mărită, iar la șobolanii femele a fost observată o întârziere a
fertilității. Reproducerea nu a fost afectată la șobolanii masculi.
Tetrabenazina nu a fost embriotoxică sau teratogenică la iepure; cu toate acestea, expunerea sistemică
observată a fost mai mică decât cea observată clinic. De asemenea, efectele embriotoxice şi teratogene
potenţiale au fost insuficient studiate la şobolan. În cadrul unui studiu pre/postnatal la şobolani, s-a
observat o creştere a mortalităţii neonatale, a cărei cauză este necunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Talc
Oxid feric galben (E 172)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Păstrați recipientul în cutia de carton pentru a fi protejat de lumină. A nu se păstra la temperaturi peste
25oC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), de culoare albă închis cu capac din polipropilenă (PP)
securizat pentru copii, cu desicant, care conţine 112 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH
Leopold-Ungar-Platz 2
1190 Viena
Austria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5839/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Februarie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2013
10. DATA APROBĂRII TEXTULUI
Iulie 2022