Prospect Tersal 5 mg capsule
Producator:
Clasa ATC: Inhibitori de HMG-CoA reductază, codul ATC: C10AA07
AUTORIZAȚIA DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 13989/2021/01-02-03-04-05 Anexa 2
13990/2021/01-02-03-04-05
13991/2021/01-02-03-04-05
13992/2021/01-02-03-04-05
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tersal 5 mg capsule
Tersal 10 mg capsule
Tersal 20 mg capsule
Tersal 40 mg capsule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Tersal 5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 5 mg.
Tersal 10 mg capsule
Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 10 mg.
Tersal 20 mg capsule
Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 20 mg.
Tersal 40 mg capsule
Fiecare capsulă conţine rosuvastatină calcică, echivalent cu rosuvastatină 40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Tersal 5 mg capsule
Capsulă gelatinoasă dură, opacă, mărimea „3” cu cap de culoarea piersicii/ corp alb, imprimat cu ”5”
pe corp cu cerneală neagră, umplute cu pelete în formă sferică şi/sau semi-sferică de culoare galbenă.
Tersal 10 mg capsule
Capsulă gelatinoasă dură, opacă, mărimea „3” cu cap de culoare gri/ corp alb, imprimat cu ”10” pe
corp cu cerneală neagră, umplute cu pelete în formă sferică şi/sau semi-sferică de culoare galbenă.
Tersal 20 mg capsule
Capsulă gelatinoasă dură, opacă, mărimea „1” cu cap de culoare roz /corp alb, imprimat cu ”20” pe corp
cu cerneală neagră, umplute cu pelete în formă sferică şi/sau semi-sferică de culoare galbenă.
Tersal 40 mg capsule
Capsulă gelatinoasă dură, opacă, mărimea „0el” cu cap de culoare albastru /corp alb, imprimat cu ”40”
pe corp, umplute cu pelete în formă sferică şi/sau semi-sferică de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, inclusiv
hipercolesterolemia familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al dietei la
pacienţii care nu răspund corespunzător numai la dietă şi la alte metode de tratament non-farmacologice
(cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate).
Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca
adjuvant al dietei şi al altor metode de scădere a lipidemiei (de exemplu afereza LDL) sau în cazurile în
care aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc mare pentru un prim eveniment
cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant în controlul altor factori de risc.
4.2 Doze și mod de administrare
Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a
colesterolului, care trebuie să continue şi în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată pentru
fiecare pacient în concordanţă cu scopul terapiei şi răspunsul pacientului, folosind ghidurile actuale de
tratament.
Rosuvastatina poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, oral, administrată o dată pe zi, atât la pacienţii care
utilizează pentru prima dată statine cât şi la pacienţii care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de
HMG – CoA reductază. Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de valoarea individuală a
colesterolemiei pacientului şi de aprecierea riscului cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al
reacţiilor adverse (vezi mai jos). Ajustarea dozei până la nivelul dozei următoare se poate face după 4
săptămâni, dacă este necesar (vezi pct. 5.1). Având în vedere că rata de raportare a reacţiilor adverse a
crescut pentru doza de 40 mg, comparativ cu doze mai mici (vezi pct. 4.8), creşterea treptată a dozei
până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai la pacienţii cu hipercolesterolemie
severă cu risc cardiovascular mare (în particular la pacienţii care au hipercolesterolemie familială), care
nu ating valoarea colesterolemiei stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg, aceştia urmând
a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4). Se recomandă supravegherea de către un specialist
când se începe tratamentul cu doza de 40 mg.
Prevenţia evenimentelor cardiovasculare
În studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe
zi (vezi pct. 5.1).
Copii şi adolescenţi
Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai sub supraveghere medicală de specialitate.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner < II-V)
Hipercolesterolemie familială heterozigotă
La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza iniţială recomandată este de
5 mg pe zi.
- La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală
este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării unor doze mai
mari de 10 mg nu au fost studiate la această grupă de vârstă.
- La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza
uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării unor
doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la această grupă de vârstă.
Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a
copiilor şi adolescenţilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4).
Înaintea iniţierii tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze o dietă standard
de scădere a colesterolului, care trebuie continuată şi în timpul tratamentului cu rosuvastatină.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă doza maximă
recomandată este de 20 mg o dată pe zi.
Este recomandată o doză inițială de 5 până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea
prealabilă a statinei. Creşterea la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de
răspunsul individual și de tolerabilitatea la copii și adolescenți, așa cum indică recomandările privind
tratamentul pediatric (vezi pct. 4.4). Copiii și adolescenții trebuie să urmeze o dietă standard de scădere
a colesterolului înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină; această dietă trebuie continuată în
timpul tratamentului cu rosuvastatină.
La această grupă de vârstă, experiența cu doze diferite de cea de 20 mg este limitată.
Capsulele de 40 mg nu sunt adecvate pentru utilizare la copii şi adolescenţi.
Copii cu vârsta sub 6 ani
Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. De aceea,
rosuvastatina nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.
Utilizare la vârstnici
La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani se recomandă o doză de început de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este
necesară nicio altă ajustare a dozei în funcţie de vârsta pacientului.
Doze la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Se recomandă
o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min).
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată. Utilizarea rosuvastatinei
la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată pentru orice doză (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu s-a observat intensificarea expunerii sistemice la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de
7 sau mai mici. Cu toate acestea, expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecţii cu scoruri
Child-Pugh de 8 sau 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea funcţiei
renale (vezi pct. 4.4). Nu există experienţă clinică la subiecţii cu scoruri Child-Pugh peste 9.
Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).
Rasa
Expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecţii asiatici (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Doza iniţială
recomandată este de 5 mg la pacienţii cu origine asiatică. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti
pacienţi.
Polimorfisme genetice
Tipuri specifice de polimorfisme genetice sunt cunoscute că pot duce la creşterea expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții care sunt cunoscuţi că au astfel de tipuri specifice de
polimorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.
Doze la pacienţi cu factori predispozanţi la miopatie
Se recomandă o doză iniţială de 5 mg la pacienţii cu factori predispozanţi la miopatie (vezi pct. 4.4).
Doza de 40 mg este contraindicată la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Capsulele pot fi administrate sub formă de capsulă intactă sau conținutul acesteia poate fi presărat pe
alimente moi, de exemplu în sos de mere înainte de administrare orală (vezi mai jos instrucțiuni).
Alternativ, peletele pot fi administrate și prin tuburi nazogastrice (vezi mai jos instrucțiuni).
Administrarea Tersal cu alimente moi (sos de mere sau budincă cu aromă de ciocolată/ vanilie).
Pentru persoanele care au dificultăți la înghițirea capsulelor, Tersal poate fi administrată cu alimente
moi (sos de mere sau budincă cu aromă de ciocolată/ vanilie) după cum urmează:
1. Deschideți cu grijă capsula Tersal.
2. Presărați granulele din capsulă pe 1 linguriță de alimente moi (cum ar fi sos de mere sau budincă
cu aromă de ciocolată/ vanilie).
3. Înghițiți amestecul de medicament/ alimente în decurs de 60 de minute, consumând cel puțin
240 ml de apă (după ingestia medicamentului presărat). Nu mestecați granulele.
4. Nu păstrați amestecul de medicament/ alimente pentru utilizare ulterioară. Aruncați orice
amestec rămas de medicament/alimente.
Administrarea Tersal printr-un tub nazogastric (tub NG) 8 French sau mai mare, conform
prescripției medicului dumneavoastră.
Pentru persoanele care au instalat un tub nazogastric, Tersal poate fi administrată după cum urmează:
1. Trebuie selectat volumul adecvat de seringă pe baza dozei Tersal capsule care trebuie
administrată.
2. Pistonul trebuie îndepărtat din seringă.
3. Capsula Tersal trebuie deschisă cu grijă și granulele trebuie golite în interiorul seringii.
4. Apa trebuie adăugată granulelor din interiorul seringii. Nu utilizați alte lichide.
5. Pistonul trebuie adaugat și seringa trebuie agitată puternic timp de 15 secunde.
6. Vârful seringii trebuie atașat la tubul nazogastric (≥8 French) în funcție de vârsta pacientului.
7. Amestecul trebuie administrat imediat prin tubul nazogastric în stomac. Amestecul nu trebuie
păstrat pentru utilizare ulterioară. Orice amestec rămas trebuie aruncat.
După administrarea amestecului, tubul nazogastric trebuie spălat cu apă suplimentară.
Vezi secțiunea 6.6 pentru tuburile NG compatibile.
Volumul dozei recomandate pentru amestecare și volumul de spălare pentru fiecare concentrație este
după cum urmează:
Concentrații Volumul de dozare care trebuie Volumul de spălare care
utilizat pentru amestecarea trebuie utilizat
granulelor
5 mg 5 ml 5 ml
10 mg 10 ml 5 ml
20 mg 20 ml 10 ml
40 mg 40 ml 20 ml
Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu OATP1B și BCRP).
Riscul de miopatie (inclusiv de rabdomioliză) este crescut atunci când rosuvastatina este administrată
concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentrația plasmatică de rosuvastatină ca urmare
a interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu ciclosporină şi anumiţi inhibitori de
protează, inclusiv combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir, vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Ori de câte ori este posibil, trebuie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative, și,
dacă este necesar, se ia în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu rosuvastatină. În
situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu rosuvastatină este inevitabilă,
trebuie luate în considerare cu atenție beneficiul și riscul tratamentului concomitent și ajustarea dozei
de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicații
Rosuvastatina este contraindicată:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la rosuvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- la pacienţii cu afecţiuni hepatice active, inclusiv cei la care apar creşteri inexplicabile, persistente ale
transaminazelor serice şi orice creşteri ale transaminazelor serice care depăşesc de 3 ori limita superioară
a valorilor normale (LSVN)
- la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min)
- la pacienţii cu miopatie
- la pacienţii trataţi concomitent cu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.5)
- la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină
- în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei cu potenţial fertil care nu folosesc măsuri contraceptive
adecvate.
Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză.
Aceşti factori includ:
− insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)
− hipotiroidism
− antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
− antecedente de toxicitate musculară la un alt inhibitor de HMG-CoA reductază sau fibraţi
− consum exagerat de alcool
− situaţii în care poate să apară creşterea volemiei
− pacienţi de origine asiatică
− utilizarea concomitentă de fibraţi.
(Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2)
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Efecte renale
Proteinuria, depistată prin testarea cu bandeleta urinară, şi predominant de origine tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular cu 40 mg, unde a fost
trecătoare sau intermitentă în majoritatea cazurilor. Proteinuria nu s-a dovedit a fi predictivă pentru boala
renală acută sau progresivă (vezi pct. 4.8). Frecvenţa raportărilor de evenimente renale severe după
punerea pe piaţă este mai mare la doza de 40 mg. O evaluare a funcţiei renale trebuie să fie luată în
considerare în timpul supravegherii de rutină a pacienţilor trataţi cu o doză de 40 mg.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice
Efecte la nivelul musculaturii scheletice, de exemplu mialgie, miopatie şi rareori rabdomioliză au fost
raportate la pacienţii trataţi cu toate dozele de rosuvastatină şi mai ales la cei trataţi cu doze mai mari de
20 mg. Cazurile foarte rare de rabdomioliză au fost raportate la folosirea ezetimibei în combinaţie cu
inhibitorii de HMG-CoA reductază. Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi
sunt necesare precauţii în cazul unor astfel de administrări concomitente. Ca şi în cazul altor inhibitori
de HMG-CoA reductază, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată cu rosuvastatina în utilizarea
ulterioară punerii pe piaţă este mai mare la doza de 40 mg.
Măsurarea creatinkinazei
Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei alte cauze
plauzibile de creştere a CK, care poate genera confuzie în interpretarea rezultatului. Dacă nivelurile de
CK sunt semnificativ crescute la momentul iniţial (>5x LSVN), trebuie făcut un test de confirmare în 5-
7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare a CK la momentul iniţial >5x LSVN, tratamentul nu
trebuie început.
Înaintea tratamentului
Rosuvastatina, ca şi alţi inhibitori de HMG-CoA reductază, trebuie prescrisă cu precauţie la pacienţii cu
factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:
• afectare renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a
fibraţilor
• consum exagerat de alcool
• vârsta peste 70 de ani
• situaţii în care poate surveni creşterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
• utilizarea concomitentă de fibraţi.
La astfel de pacienţi, riscul tratamentului trebuie evaluat în relaţie cu posibilul beneficiu şi se recomandă
supravegherea clinică. Dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute la momentul iniţial (>5x
LSVN), tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, slăbiciunea sau crampele
musculare, mai ales dacă se asociază cu stare de rău sau febră. Nivelurile de CK trebuie determinate la
aceşti pacienţi. Tratamentul trebuie întrerupt dacă nivelurile de CK sunt semnificativ crescute
(>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi produc disconfort zilnic (chiar dacă nivelurile
de CK sunt ≤ de 5x LSVN). Dacă simptomele se rezolvă şi nivelurile CK revin la normal, atunci trebuie
luată în considerare reintroducerea rosuvastatinei sau a unui alt inhibitor de HMG-CoA reductază în cea
mai mică doză, sub monitorizare atentă. Supravegherea de rutină a nivelurilor de CK la pacienţii
asimptomatici nu este justificată.
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă imun-mediată (MNIM) în timpul tratamentului
sau după întreruperea tratamentului cu statine, inclusiv cu rosuvastatină. MNIM este caracterizată clinic
prin slăbiciune musculară proximală şi niveluri serice crescute de creatinkinază care persistă cu toate că
tratamentul cu statine a fost întrerupt.
În studiile clinice nu au apărut dovezi ale creşterii reacţiilor adverse asupra musculaturii scheletice la un
număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină concomitent cu alte medicamente. Cu toate acestea,
creşterea incidenţei miozitei şi miopatiei a fost observată la pacienţi care primesc alţi inhibitori de HMG-
CoA reductază împreună cu derivaţi ai acidului fibric, incluzând gemfibrozil, ciclosporină, acid
nicotinic, antifungice din clasa azolilor, inhibitori de proteaze şi antibiotice din clasa macrolidelor.
Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie când este administrat împreună cu unii dintre inhibitorii de
HMG-CoA reductază. Prin urmare, combinaţia dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată.
Beneficiul modificărilor ulterioare ale concentraţiilor lipidelor prin folosirea de rosuvastatină în asociere
cu fibraţi sau niacină trebuie evaluat cu atenţie prin comparaţie cu riscurile potenţiale ale unei astfel de
combinaţii. Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţii care folosesc concomitent şi fibraţi (vezi pct.
4.5 şi 4.8).
Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau
în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului
fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului
cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-
au administrat acid fusidic și statine ȋn asociere (vezi pct 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat
recomandări medicale dacă prezintă orice simptom de slăbiciune musculară, durere sau
sensibilitate.Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la administrarea ultimei doze
de acid fusidic. În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de
acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării
concomitente de rosuvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub
supraveghere medicală atentă.
Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient cu boală acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau
care predispune la dezvoltarea insuficienţei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis,
hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatism, tulburări metabolice, endocrine şi
electrolitice severe; sau cu accese convulsive necontrolate).
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie folosită cu prudenţă la
pacienţii care consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de boală hepatică.
Se recomandă ca analizele funcţionale hepatice să fie efectuate înaintea şi la 3 luni după începerea
tratamentului. Rosuvastatina trebuie întreruptă sau doza redusă dacă nivelul transaminazelor serice este
mai mare de 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale. Frecvenţa de raportare a evenimentelor
hepatice severe (care constau în principal în creşterea transaminazelor hepatice) în folosirea ulterioară
punerii pe piaţă este mai mare la doza de 40 mg.
La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară cauzată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala
preexistentă trebuie tratată înaintea începerii terapiei cu rosuvastatină.
Rasa
Studiile de farmacocinetică arată o expunere crescută la subiecţii asiatici în comparaţie cu cei caucazieni
(vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Inhibitori de protează
Expunerea sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la subiecţii care au primit rosuvastatină
concomitent cu diferiţi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. Trebuie luat în considerare atât
beneficiul hipolipemiant prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectati cu HIV care primesc
inhibitori de protează cât și potențialul pentru creşterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină la
iniţierea și la creşterea dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează.
Utilizarea concomitentă cu inhibitorii de protează nu este recomandată, numai în cazul în care este
ajustată doza de rosuvastatină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Boala pulmonară interstiţială
Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în
tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele descrise pot include dispnee, tuse neproductivă
şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Daca se suspectează apariţia
bolii pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabet zaharat
Unele dovezi sugerează că statinele ca şi clasă de medicamente cresc glucoza din sânge şi, la unii
pacienţi cu risc ridicat de diabet zaharat în viitor, pot determina un nivel de hiperglicemie care este
similar cu cel din diabet. Acest risc, totuşi, este compensat de reducerea riscului vascular de către statine
şi, prin urmare, nu trebuie să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc
(glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială), trebuie
monitorizaţi clinic şi biochimic în conformitate cu liniile directoare naţionale.
În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată pentru diabetul zaharat a fost de 2,8% pentru
rosuvastatină şi de 2,3% pentru placebo, în principal la pacienţii cu glicemie à jeun 5,6 – 6,9 mmol/l.
Reacții adverse cutanate severe
La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom
Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot
pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre
semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și
simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Tersal trebuie întreruptă imediat și trebuie luat
în considerare un tratament alternativ.
În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Tersal, cum sunt SSJ sau
sindromul DRESS, tratamentul cu Tersal nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.
Copii şi adolescenţi
Evaluarea înălţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor
secundare de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă ȋntre 6 şi 17 ani trataţi cu rosuvastatină este limitată la o perioadă de 2 ani. După doi ani de
tratament, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau
maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).
Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni,
creşterile concentraţiilor plasmatice ale CK >10xLSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii
fizice sau activitate fizică crescută au apărut mai frecvent comparativ cu studiile clinice efectuate la
adulţi (vezi pct. 4.8).
Rosuvastatin SUN conține sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei
Inhibitori de proteine transportoare
Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, inclusiv transportor de captare
hepatică OATP1B1 și transportator de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu
medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina concentrații
plasmatice crescute de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).
Ciclosporina
În timpul tratamentului concomitent a rosuvastatinei şi a ciclosporinei, valorile ASC pentru
rosuvastatină au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntari sănătoşi (vezi Tabelul
1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii care primesc concomitent ciclosporină (vezi pct.4.3).
Administrarea concomitentă nu afectează concentraţiile plasmatice de ciclosporină.
Inhibitorii de proteaze
Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact de interacţiune, utilizarea concomitentă de inhibitori de proteaze
poate creşte mult expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, într-un studiu de
farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi a unui produs combinat din
doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntarii sănătoşi s-a asociat cu o
creştere de aproximativ 3 ori a ASC şi 7 ori a C a rosuvastatinei. Utilizarea concomitentă a
max
rosuvastatinei cu unii inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă privind
ajustarea dozelor de rosuvastatină în funcţie de creşterea preconizată a expunerii la rosuvastatină (vezi
pct. 4.2, 4.4 şi 4.5 Tabelul 1).
Gemfibrozil şi alte medicamente de scădere a lipidelor
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a condus la creşterea de 2 ori a C şi ASC a
max
rosuvastatinei (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este aşteptată nicio interacţiune
farmacocinetică relevantă cu fenofibratul, însă poate apărea o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacină (acid nicotinic) în doze de scădere a lipidelor (> sau
egale cu 1g/zi) cresc riscul de miopatie la administrarea concomitentă cu inhibitorii de HMG-CoA
reductază, probabil pentru că ei pot produce miopatie când sunt administraţi în monoterapie. Doza de
40 mg este contraindicată pentru administrare concomitentă cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Aceşti
pacienţi trebuie de asemenea să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.
Ezetimib
Utilizarea concomitentă de 10 mg rosuvastatină şi 10 mg ezetimib determină creşterea de 1,2 ori a ASC
rosuvastatină la subiecţii cu hipercolesterolemie (Tabel 1). Cu toate acestea, interacţiunea
farmacodinamică, exprimată prin efecte adverse, dintre rosuvastatină şi ezetimib nu poate fi exclusă
(vezi pct. 4.4).
Antiacide
Dozarea simultană a rosuvastatinei cu o suspensie antiacidă care conţine hidroxid de aluminiu şi
magneziu conduce la scăderea concentraţiei plasmatice de rosuvastatină cu aproximativ 50%. Acest
efect a fost atenuat când antiacidul a fost administrat la 2 ore după administrarea de rosuvastatină.
Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
Eritromicina
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a condus la scăderea cu 20% a ASC şi la
scăderea cu 30% a C pentru rosuvastatină. Această interacţiune poate fi rezultatul creşterii motilităţii
max
intestinale induse de eritromicină.
Enzimele citocromului P450
Rezultatele studiilor in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al
izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime.
Prin urmare, nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase care să apară ca rezultat al metabolizării
mediate de citocromul P450. Nu s-au observat interacţiuni relevante clinic între rosuvastatină şi
fluconazol (un inhibitor de CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor de CYP2A6 şi
CYP3A4).
Ticagrelor
Ticagrelor poate provoca insuficiență renală și poate influența excreția renală a rosuvastatinei, ceea ce
crește riscul de acumulare a rosuvastatinei. În unele cazuri, administrarea concomitentă de ticagrelor și
rosuvastatină a dus la scădere a funcției renale, creștere a valorilor creatinfosfokinazei și rabdomioliză.
În timpul administrării concomitente de ticagrelor și rosuvastatină, se recomandă verificarea funcției
renale și a valorilor creatinfosfokinazei.
Interacțiuni care necesită ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi și Tabelul 1)
Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină cu alte medicamente cunoscute
pentru creşterea expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate.
Se începe cu 5 mg rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea preconizată a expunerii (ASC)
este de aproximativ 2 ori sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel
încât expunerea așteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză de 40 mg pe zi de rosuvastatină luată
fără a interacționa cu alte medicamente, de exemplu, o doză de 20 mg rosuvastatină cu gemfibrozil
(creștere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg rosuvastatină cu combinația atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1
ori).
Dacă se observă că medicamentul crește ASC de rosuvastatină mai puțin de 2 ori, nu trebuie scăzută
doza inițială, dar trebuie avută precauție dacă va crește doza de rosuvastatină peste 20 mg.
Tabelul 1 Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în
ordine descrescătoare) din studiile clinice publicate
Creșterea de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC a rosuvastatinei
Doze de medicamente care Doze de rosuvastatină Modificarea AUC*
interacționează rosuvastatină
Sofosbuvir / velpatasvir / 10 mg, doză unică ↑ de 7,4 ori
voxilaprevir (400 mg-100mg-100
mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată
pe zi timp de 15 zile
Ciclosporină de la 75 mg la 200 mg 10 mg o dată pe zi, 10 zile ↑ de 7,1ori
de 2 ori pe zi, 6 luni
Darolutamidă 600 mg de două ori pe 5 mg, doză unică ↑ de 5,2 ori
zi, 5 zile
Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 5 mg, doză unică ↑ de 3,8 ori
14 zile
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 10 mg, doză unică ↑ de 3,1ori
o dată pe zi, 8 zile
Velpatasvir 100 mg o dată pe zi O dată pe zi,10 mg, doză ↑ de 2,7 ori
unică
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 5 mg, doză unică ↑ de 2,6 ori
mg/
Ritonavir 100 mg o dată pe zi /
dasabuvir 400 mg de două ori pe zi,
14 zile
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg 10 mg, doză unică ↑ de 2,3 ori
o data pe zi, 11 zile
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 5 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,2 ori
120 mg o dată pe zi, 7 zile
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 20 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 2,1ori
de 2 ori pe zi, 17 zile
Clopidogrel 300 mg doza de 20 mg, doză unică ↑ de 2 ori
încărcare, apoi 75 mg pe zi
Gemfibrozil 600 mg de 2 ori pe zi, 7 80 mg, doză unică ↑ de 1,9 ori
zile
Creșterea mai puțin de două ori a ASC a rosuvastatinei
Doze de medicamente care Doze de rosuvastatină Modificarea AUC*
interacționează rosuvastatină
Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 10 mg, doză unică ↑ de 1,6 ori
zile
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 10 mg o dată pe zi, 7 zile ↑ de 1,5 ori
de 2 ori pe zi, 7 zile
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori
de 2 ori pe zi, 11 zile
Dronedaronă 400 mg de 2 ori pe zi Nu e disponibilă ↑ de 1,4 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 10 mg, doză unică ↑ de 1,4 ori **
zile
Ezetimib 10 mg o dată pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile ↑ de 1,2 ori **
Scăderea ASC a rosuvastatinei
Doze de medicamente care Doze de rosuvastatină Modificarea AUC*
interacționează rosuvastatină
Eritromicină 500 mg de 4 ori pe zi, 80 mg, doză unică ↓ 20%
7 zile
Baicalin 50 mg de 3 ori pe zi, 14 20 mg, doză unică ↓ 47%
zile
*Datele prezentate ca modificare de x-ori reprezintă un simplu raport între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente și valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei ȋn monoterapie. Datele
prezentate ca modificare procentuală % reprezintă diferența procentuală % față de rosuvastatina în monoterapie.
Creşterea este indicată cu “↑”, scăderea cu “↓”.
**Mai multe studii de interacțiune au fost efectuate cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul arată cele mai
semnificative rapoarte.
ASC = aria de sub curbă;
Următoarele medicamente/combinații nu au avut un efect semnificativ clinic asupra raportului ASC de
rosuvastatină la administrare concomitentă:
Aleglitazar 0,3 mg doza la 7 zile; Fenofibrat 67 mg 7 zile doza – de 3 ori pe zi; Fluconazol 200 mg doza
o dată pe zi, 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg doza de două ori pe zi 8 zile; Ketoconazol
200 mg doza de două ori pe zi la 7 zile; Rifampin 450 mg doza o dată pe zi de 7 zile; Silimarina 140 mg
doza de 3 ori pe zi 5 zile.
Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Antagoniştii de vitamina K
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de
rosuvastatină la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu warfarină sau alt
anticoagulant cumarinic) poate duce la creşterea INR-ului (International Normalised Ratio, raportul
normalizat internaţional). Întreruperea sau scăderea dozelor de rosuvastatină poate avea drept rezultat
scăderea INR. În astfel de situaţii, supravegherea adecvată a INR-ului este necesară.
Contraceptivele orale/Tratament de substituţie hormonală (TSH)
Utilizarea concomitentă de rosuvastatină şi contraceptive orale a condus la creşterea ASC pentru
etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Nivelurile plasmatice crescute trebuie luate în
considerare când se selectează dozele de contraceptive orale. Nu există date de farmacocinetică
disponibile la subiecţii care folosesc concomitent rosuvastatină şi TSH şi de aceea nu se poate exclude
un efect similar. Cu toate acestea, combinaţia a fost pe larg folosită la femei în studiile clinice şi a fost
bine tolerată.
Alte medicamente
Digoxina
Pe baza datelor provenind din studii de interacţiune specifică, nu este aşteptată nicio interacţiune clinic
relevantă cu digoxina.
Acid fusidic
Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic.
Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea sistemică concomitentă a
acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamică,
farmacocinetică, sau ambele) nu este încă determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de
rabdomioliză la pacienți care au primit această combinație.
Dacă este necesar tratamentul cu administrare sistemică de acid fusidic, tratamentul cu rosuvastatină
trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.
Copii și adolescenți
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți. Extinderea interacțiunilor la copii și adolescenți
nu este cunoscută.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi alăptare.
Femeile cu potenţial fertil trebuie să folosească măsuri contraceptive adecvate.
Întrucât colesterolul şi alte produse de biosinteză a colesterolului sunt esenţiale în dezvoltarea fătului,
riscul potenţial cauzat de inhibarea HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul
sarcinii. Studiile pe animale oferă dovezi limitate ale toxicităţii asupra reproducerii (vezi pct. 5.3) Dacă
o pacientă devine gravidă în timpul folosirii acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Rosuvastatina este excretată în laptele de şobolan. Nu există date referitoare la excreţia în laptele uman
(vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost desfăşurate studii care să determine efectul rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale de farmacodinamică, este
improbabil ca rosuvastatina să influenţeze această abilitate. Când se ia decizia de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei ameţelilor în timpul tratamentului.
4.8 Reacții adverse
Reacţiile adverse observate la Tersal în general uşoare şi trecătoare. În studiile clinice controlate, mai
puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au întrerupt tratamentul ca urmare a reacţiilor
adverse.
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Pe baza datelor din studiile clinice şi din vasta experiență de după punerea pe piață, tabelul următor
prezintă profilul reacțiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacțiile adverse enumerate mai jos sunt
clasificate în funcţie de frecvență şi pe aparate, organe şi sisteme.
Frecvenţa reacțiilor adverse a fost clasificată după cum urmează: frecvente (≥1/100, <1>
frecvente (≥1/1000, <1>
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi din experiența de după punerea pe
piață
Aparate, organe şi Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu
sisteme frecvente frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi Trombocitopenie
limfatice
Tulburări ale Reacţii de
sistemului imunitar hipersensibilitate
inclusiv
angioedem
Tulburări endocrine Diabet
zaharat1
Tulburări psihice Depresie
Tulburări ale Cefalee Polineuropatie Neuropatie
sistemului nervos Ameţeli Amnezie periferică
Tulburări de
somn
(inclusiv
insomnie şi
coşmaruri)
Tulburări Tuse
respiratorii, toracice Dispnee
şi mediastinale
Tulburări Constipaţie Pancreatită Diaree
gastrointestinale Greaţă
Dureri
abdominale
Tulburări Creşterea Icter
hepatobiliare transaminazelor Hepatită
hepatice
Afecţiuni cutanate şi Prurit Sindrom
ale ţesutului Erupţii cutanate Stevens-
s ubcutanat tranzitorii Johnson,
Urticarie Reacție la
medicament
cu eozinofilie
și simptome
sistemice
(DRESS)
Tulburări musculo- Mialgie Miopatie Artralgie Afecțiuni ale
scheletice şi ale (inclusiv tendoanelor,
ţ esutului conjunctiv miozită) complicate
Rabdomioliză uneori de
Sindrom ruptură
asemănător Miopatie
lupusului necrotică
Rupturi imun-
m usculare mediată
Tulburări renale şi Hematurie
ale căilor urinare
Tulburări ale Ginecomastie
aparatului genital şi
ale sânului
Tulburări generale şi Astenie Edem
la nivelul locului de
a dministrare
1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC> 30 kg/m2,
trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse la medicamente are
tendinţa de a fi dependentă de doză.
Efecte renale
Proteinuria, detectată prin testul de bandeletă urinară şi care este în principal de origine tubulară, a fost
observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Variaţiile proteinelor urinare de la absente sau urme fine
la ++ sau mai mult au fost observate la <1% dintre pacienţi la un moment dat în timpul tratamentului cu
10 şi 20 mg, şi la aproximativ 3% dintre pacienţii trataţi cu doze de 40 mg. O creştere minoră de la
absent sau urme fine la + a fost observată la doza de 20 mg. În cele mai multe cazuri, proteinuria scade
sau dispare spontan în timpul continuării tratamentului. Revizuirea datelor din studiile clinice şi
experienţa ulterioară punerii pe piaţă nu a identificat până în prezent o asociere cauzală între proteinurie
şi boală renală acută sau progresivă.
Hematuria a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi datele clinice arată că incidenţa ei este
scăzută.
Efecte la nivelul musculaturii scheletice
Efecte la nivelul musculaturii scheletice de exemplu mialgie, miopatie (inclusiv miozită) şi rareori
rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută au fost raportate la pacienţii trataţi cu rosuvastatină în
toate dozele, şi în special la doze mai mari de 20 mg.
Creşteri ale nivelurilor de CK dependentă de doză au fost observate la pacienţi trataţi cu rosuvastatină;
majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Dacă nivelurile de CK sunt
semnificativ crescute peste nivelul de referinţă (>5x LSVN), tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Efecte hepatice
Ca şi în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, creşterea nivelurilor transaminazelor dependentă
de doză a fost observată la un mic număr de pacienţi trataţi cu rosuvastatină; majoritatea cazurilor au
fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.
La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse: disfunctii sexuale; cazuri excepţionale
de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).
Frecvenţa de raportare a cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale grave şi reacţii adverse
hepatice grave (reprezentate mai ales de creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai
mare în cazul administrării dozei de 40 mg.
Copii şi adolescenţi
Creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei peste 10xLSVN şi simptome musculare după efort
fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic cu durata de 52
săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte puncte de
vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În eventualitatea supradozajului, pacientul trebuie să
fie tratat cu tratament simptomatic şi prin măsuri suportive instituite la nevoie. Funcţia hepatică şi
nivelurile de CK trebuie monitorizate. Hemodializa este puţin probabil să aducă un beneficiu.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori de HMG-CoA reductază, codul ATC: C10AA07
Mecanismul de acţiune
Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzimă limitantă de
viteză care converteşte coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril la mevalonat, un precursor al
colesterolului. Locul primar de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă de scădere a
colesterolului.
Rosuvastatina creşte numărul de receptori hepatici de LDL pe suprafaţa celulară, crescând captarea,
catabolizarea LDL şi inhibând sinteza hepatică de VLDL, prin aceasta reducând numărul total de
particule VLDL şi LDL.
Proprietăţi farmacodinamice
Rosuvastatina reduce LDL-colesterolul, colesterolul total şi trigliceridele şi creşte HDL-colesterolul. Ea
scade, de asemenea, ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG şi creşte ApoA-I (vezi Tabelul 3).
Rosuvastatina scade de asemenea valorile rapoartelor LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-
C/HDL-C şi ApoB/ApoA-I.
Tabelul 3 Răspunsul dependent de doză la pacienţi cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb)
(modificarea procentuală medie ajustată faţă de valoarea iniţială)
Doza N LDL-C C-total HDL-C TG nonHDL- ApoB ApoA-I
C
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Un efect terapeutic este obţinut într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul
maxim se obţine în 2 săptămâni. Răspunsul maxim este de obicei atins în 4 săptămâni şi este menţinut
şi după aceea.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Rosuvastatina este eficientă la adulţi cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent
de rasă, sex sau vârstă şi în special în populaţia de diabetici sau la pacienţi cu hipercolesterolemie
familială.
Din datele colectate din studiile de fază III, s-a demonstrat eficacitatea rosuvastatinei în tratamentul
majorităţii pacienţilor cu hipercolesterolemie tip IIa şi IIb (valoare iniţială medie a LDL-C de
aproximativ 4,8 mmol/l) în vederea atingerii obiectivelor Ghidurilor Societăţii Europene de
Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins obiectivele EAS
pentru nivelurile LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu amplu, 435 de pacienţi cu hipecolesterolemie heterozigotă familială au primit
rosuvastatină în doze cuprinse între 20 mg şi 80 mg într-un model de titrare forţată. Toate dozele au
arătat efect benefic asupra parametrilor lipidici şi asupra obiectivelor de tratament. După titrarea la o
doză zilnică de 40 mg (12 săptămâni de tratament), LDL-C s-a redus cu 53%. 33% dintre pacienţi au
atins obiectivele EAS pentru nivelurile LDL-C (<3 mmol/l).
Într-un studiu clinic deschis de titrare forţată, 42 de pacienţi (inclusiv 8 copii și adolescenți) cu
hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi pentru răspunsul lor la rosuvastatină în doze
de 20 – 40 mg. În populaţia generală, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.
În studii clinice cu un număr limitat de pacienţi, s-a arătat că rosuvastatina are o eficacitate suplimentară
în sensul scăderii trigliceridelor când este folosită în combinaţie cu fenofibratul şi în sensul creşterii
HDL-C când se foloseşte în combinaţie cu niacina (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu clinic dublu orb, multicentric, controlat cu placebo (METEOR), 984 de pacienţi cu vârste
cuprinse între 45 şi 70 de ani şi cu risc mic de boală coronariană (definită ca risc Framingham <10% la
mai mult de 10 ani), cu valori medii ale LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL) dar cu ateroscleroză
subclinică (detectată prin raportul grosimii medie/intimă a carotidei Carotid Intima Media Thickness –
CIMT) au primit randomizat 40 mg rosuvastatină în doză zilnică unică sau placebo timp de doi 2 ani.
Rosuvastatina a încetinit semnificativ rata de progresie a CIMT maxim pentru 12 locusuri ale arterei
carotide comparativ cu placebo, cu -0,0145 mm/an [95% interval de încredere, -0,0196, -0,0093;
p<0,0001]. Modificarea de la valoarea iniţială a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (nesemnificativ)
pentru rosuvastatină în comparaţie cu o progresie de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru
placebo. Nu a fost încă demonstrată o corelaţie directă între scăderea CIMT şi reducerea riscului de
evenimente cardiovasculare.
Populaţia studiată în METEOR prezintă risc mic de boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă
pentru tratamentul cu rosuvastatină la doza de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie prescrisă numai la pacienţii
cu hipercolesterolemie severă cu risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2).
În Justificarea Utilizării Statinelor în Prevenţia Primară: Un Studiu Intervenţional pentru Evaluarea
Rosuvastatinei (JUPITER), efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala
cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani).
Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină
20 mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani.
Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p<0,001) în grupul tratat cu
rosuvastatină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
Într-o analiză post studiu a subiecţilor din subgrupul cu risc mare, cu scor de risc Framingham iniţial
>20% (1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare
combinat constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic
(p=0,028) în cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului
absolut în frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8.
În cadrul acestui grup cu risc mare, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză
post studiu privind subiecţii din grupul cu risc mare (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala
SCORE ≥ 5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere
semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză
cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină,
comparativ cu placebo. Reducerea absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru
1000 pacient-ani. Mortalitatea totală a rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc mare (p=0,076).
În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a
administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele
mai frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3%
rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie
cutanată tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute
într-o proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie
urinară (8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri
lombare (7,6% rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, multicentric, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni
de studiu (n = 176, 97 pacienţi de sex masculin şi 79 pacienţi de sex feminin), urmat de o etapă de tip
deschis de creştere a dozei de 40 de săptămâni (n = 173, 96 pacienţi de sex masculin şi 77 pacienţi de
sex feminin), cu pacienţi cu vârsta de 10-17 ani (Tanner stadiul II-V, fete la cel puţin 1 an după menarhă)
cu hipercolesterolemie familială heterozigotă trataţi cu rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg sau placebo zilnic
timp de 12 săptămâni şi apoi toţi cu rosuvastatină zilnic timp de 40 de săptămâni. La intrarea in studiu,
aproximativ 30% dintre pacienţi au avut 10-13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40% şi 25% au fost în
stadiul Tanner II, III, IV şi respectiv V.
LDL-C a fost redus cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% de rosuvastatina 5, 10 şi respectiv 20 mg, comparativ cu
0,7% pentru placebo.
La sfârşitul săptămânii 40, a etapei deschise, de creştere a dozei până la un maxim de 20 mg o dată pe
zi, 70 din 173 pacienţi (40,5%) au atins obiectivul de LDL-C mai mic de 2,8 mmol/l.
După un studiu cu durata de 52 săptămâni, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii
corporale, indexului masei corporale sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu clinic (n=176)
nu a fost adecvat pentru compararea efectelor adverse rare.
Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost
incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani
(88 de sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții
a fost 5 mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a
putut fi crescută treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134)
până la o doză maximă de 20 mg zilnic.
După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de
valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea
inițială: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dL). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii
de LDL-colesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares),
au fost -43% (valoarea inițială: 234 mg/dL, luna 24:124 mg/dL), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dL,
luna 24: 124 mg/dL) și -35% (valoarea inițială: 241mg/dL, luna 24:153 mg/dL) pentru grupele de vârstă
6 pâna la <10, 10 până la<14 și respectiv14 până la <18 ani.
De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic
față de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-
colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-
C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-
colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB
(ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul
îmbunătățirii răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.
Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității
sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).
Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric
randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu
hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină cu 20 mg o dată pe zi
comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în
timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament
cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6
săptămâni cu placebo, și o fază de menținere de 12 săptămâni în timpul căreia toți pacienții au fost tratați
cu rosuvastatină 20 mg. Pentru pacienții care au intrat în studiu cu SUN cu ezetimib sau afereză au
continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu.
O reducere semnificativă statistic (p=0,005) și clinic a LDL-colesterol (22,3%, 85,4 mg/dL sau 2,2
mmol/L) a fost observată după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg, comparativ cu cei
cărora li s-a administrat placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor de
colesterol total (20,1%, p=0,003), non-HDL-colesterol (22,9%, p=0,003), și Apoproteina B (17,1%,
p=0,024).
Reducerile au fost de asemenea observate pentru trigliceride (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol
(LDLC/HDL-C), Colesterol total/ HDL-colesterol (Total- C/HDL-C), non-HDL-colesterol /HDL-
colesterol (nonHDL-C/HDL-C), și Apoproteina B/ Apoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) după 6 săptămâni
de tratament cu rosuvastatină 20 mg comparativ cu placebo. Reducerea în ceea ce privește LDL-
colesterol după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmat de 6 săptămâni de tratament cu
placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu. Un pacient a prezentat o reducere
suplimentară a LDL-colesterol (8,0%), colesterol total (6,7%) și non-HDL-colesterol (7,4%), după 6
săptămâni de tratament cu creșterea gradată a dozei de rosuvastatină la 40 mg.
În cadrul extinderii unui studiu deschise la 9 dintre acești pacienți aflați în tratament cu rosuvastatină 20
mg, timp de 90 de săptămâni, reducerea LDL-colesterol a fost menținută în intervalul de la 12,1% până
la 21,3%.
Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei la 7 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și
17 ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDL-
colesterol (21,0%), Colesterol Total-C (19,2%), și non-HDL-colesterol (21,0%) față de valoarea inițială
după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea observată
în studiul menționat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.
Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind
utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei
familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor
cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
Concentraţiile plasmatice maxime de Tersalt atinse în aproximativ 5 ore după administrarea orală.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.
Distribuţie
Rosuvastatina este preluată majoritar de către ficat care este locul central de sinteză a colesterolului şi
de clearance al LDL-C. Volumul de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ
90% din rosuvastatină este legată de proteinele plasmatice, în principal de albumine.
Metabolism
Rosuvastatina este supusă unei metabolizări limitate (aproximativ 10%). Studiile de metabolism in vitro
folosind hepatocite umane indică faptul că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea
efectuată de citocromul P450. CYP2C9 a fost izoenzima principală implicată, enzimele 2C19, 3A4 şi
2D6 fiind implicate într-o proporţie mai mică. Metaboliţii principali identificaţi sunt N-desmetilul şi
lactona. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce
forma lactonă este considerată clinic inactivă. Rosuvastatina realizează mai mult de 90% din activitatea
inhibitorie asupra HMG-CoA reductazei circulante.
Excreţie
Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este excretată nemodificată în scaun (fiind reprezentată de
substanţa activă absorbită şi neabsorbită) iar restul se excretă prin urină. Aproximativ 5% se excretă
nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la doze mai mari. Clearance-ul plasmatic
mediu este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie de 21,7%). Ca şi în cazul altor inhibitori de
HMG-CoA reductază, preluarea hepatică de rosuvastatină implică transportorul de membrană OATP-
C. Acest transportor este important în eliminarea hepatică a rosuvastatinei.
Liniaritate
Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza. Nu există modificări în parametrii
farmacocinetici după administrarea de doze zilnice multiple.
Populaţii speciale:
Vârsta şi sexul
Nu există efecte clinice relevante date de vârstă sau sex în farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi.
Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă este similară sau sau mai
mică decât cea la adulți cu dislipidemie (vezi „Copii şi adolescenţi” de mai jos).
Rasa
Studiile de farmacocinetică arată o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C la
max
subiecţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) în comparaţie cu populaţiile
caucaziene; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C .
max
O analiză de farmacocinetică populaţională nu a arătat diferenţe farmacocinetice clinic semnificative
între grupurile de rasă caucaziană şi neagră.
Insuficienţa renală
Într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade variate de afectare renală, insuficienţa renală uşoară sau
moderată nu are nicio influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei sau metabolitului N-
desmetil. Subiecţii cu alterare severă (clearance-ul creatininei<30 ml/min) au avut creşteri de 3 ori ale
concentraţiei plasmatice şi creşteri de 9 ori ale concentraţiei metabolitului N-desmetil comparativ cu
voluntari sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei la starea de echilibru la subiecţii care fac
hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele de la voluntarii sănătoşi.
Insuficienţa hepatică
Într-un studiu efectuat la subiecţi cu grade variate de afectare hepatică nu a existat nicio dovadă de
expunere crescută la rosuvastatină la subiecţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici. Cu toate acestea,
doi subiecţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice de cel puţin 2
ori în comparaţie cu subiecţii cu scoruri Child-Pugh mai mici. Nu există nicio experienţă la subiecţii cu
scoruri Child-Pugh mai mari de 9.
Polimorfisme genetice
Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele
transportoare OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau
ABCG2 (BCRP) există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale
SLCO1B1 c.521CC şi ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC),
comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost
stabilită în practica clinică, dar pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism,
este recomandată o doză zilnică scăzută de rosuvastatină.
Copii şi adolescenţi
Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii și
adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani
(un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai
mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul
pe o perioadă de peste 2 ani.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele pre-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Nu au fost
evaluate efectele asupra hERG prin teste specifice. Reacţiile adverse care nu au fost observate în studiile
clinice, dar care au fost observate la animale expuse nivelurilor similare celor din expunerea clinică au
fost următoarele.
În studiile de toxicitate cu doză repetată modificările de histologie hepatică datorate probabil acţiunii
farmacologice a rosuvastatinei au fost observate la şoarece, şobolan şi într-o mai mică măsură pe vezica
biliară de câine, nefiind observate la maimuţă. În plus, toxicitatea testiculară a fost observată la maimuţe
şi câini la doze mai mari. Toxicitatea reproductivă a fost evidentă la şobolani, cu scăderea taliei, greutăţii
şi supravieţuirii descendenţilor, observată la doze toxice pentru mamă, expunerea sistemică fiind de
câteva ori mai mare decât nivelul de expunere terapeutică.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Conṭinutul capsulei
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip B
Manitol (E421)
Oxid de magneziu (E530)
Oxid feric (E172)
Citrat de sodiu (E331)
Hipromeloză
Polietilenglicol 4000 (E1521)
Siliciu coloidal hidratat (E551)
Învelişul capsulei
5 mg (mărimea 3): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), oxid galben de fier, oxid roșu
de fier (E172)
10 mg (mărimea 3): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), oxid negru de fier (E172)
20 mg (mărimea 1): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), oxid roșu de fier (E172)
40 mg (mărimea 0el): gelatină, laurilsulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), FD & C Blue 1 (E133)
Cerneală de imprimare
5 mg (mărimea 3): şelac, alcool deshidratat, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție
puternică de amoniac, oxid negru de fier, hidroxid de potasiu, apă purificată.
10 mg (mărimea 3): şelac, alcool deshidratat, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție
puternică de amoniac, oxid negru de fier, hidroxid de potasiu, apă purificată.
20 mg (mărimea 1): şelac, alcool deshidratat, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție
puternică de amoniac, oxid negru de fier, hidroxid de potasiu, apă purificată.
40 mg (mărimea 0el): şelac, alcool deshidratat, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, soluție
puternică de amoniac, oxid negru de fier, hidroxid de potasiu, apă purificată.
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Blistere: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină și umiditate.
Flacon PEÎD: A se păstra la temperaturi sub 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat
de lumină și umiditate.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Tersal este furnizată în ambalaj cu blistere și ambalaj cu flacon.
Blistere din OPA/Al/PVC-Aluminiu în cutii cu 28, 30 şi 90 capsule.
Flacoane din PEÎD cu capac filetat cu 30 si 90 capsule.
Fiecare flacon conține silica gel ca desicant care trebuie păstrat în flacon pentru a proteja comprimatele
și nu trebuie înghițit.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.
Tuburile NG compatibile sunt PVC, PU și silicon.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
13989/2021/01-05
13990/2021/01-05
13991/2021/01-05
13992/2021/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Iulie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2023