Prospect Tandesar 32 mg comprimate
Producator:
Clasa ATC: antagoniști ai angiotensinei II, simpli, codul ATC: C09CA06
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14471/2022/01-19 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tandesar 32 mg comprimate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Tandesar 32 mg:
Fiecare comprimat conține candesartan cilexetil 32 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 303,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate de culoare roz marmorat și formă ovală, cu lungimea de aproximativ 15,0 mm și lățimea
de aproximativ 6,5 mm, marcate în relief cu „C” și „12” de o parte și de alta a liniei mediane pe o față
și cu linie mediană pe cealaltă față.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tandesar este indicat pentru:
Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la adulți.
Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani.
Tratamentul pacienților adulți cu insuficiență cardiacă și disfuncție sistolică a ventriculului stâng
(fracție de ejecție a ventriculului stâng ≤ 40 %), atunci când inhibitorii ECA nu sunt tolerați sau ca
tratament adjuvant la inhibitorii ECA la pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică, în ciuda
terapiei optime, atunci când antagoniștii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerați (vezi
pct. 4.2, 4.4, 4.5 și 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Pentru dozele care nu pot fi obținute cu Tandesar 32 mg comprimate, sunt disponibile medicamente
care conțin candesartan cilexetil în alte concentrații.
Doze în hipertensiunea arterială
Doza inițială recomandată și doza de întreținere uzuală de Tandesar este de 8 mg o dată pe zi. Cea mai
mare parte a efectului antihipertensiv se obține în interval de 4 săptămâni. La unii pacienți cu tensiune
arterială inadecvat controlată, doza poate fi crescută la 16 mg o dată pe zi și la maximum 32 mg o dată
pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcție de răspunsul tensiunii arteriale.
Tandesar poate fi administrat și în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4,
4.5 și 5.1). S-a demonstrat că asocierea hidroclorotiazidei are un efect antihipertensiv aditiv cu
diversele doze ale Tandesar.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici.
Pacienți cu hipovolemie intravasculară
Poate fi luată în considerare o doză inițială de 4 mg la pacienții cu risc de apariție a hipotensiunii
arteriale, cum sunt pacienții cu o posibilă hipovolemie (vezi și pct. 4.4).
Pacienți cu insuficiență renală
Doza inițială este de 4 mg la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv pacienții care efectuează ședințe
de hemodializă.
Doza trebuie stabilită treptat, în funcție de răspunsul terapeutic.
Experiența la pacienții cu insuficiență renală foarte severă sau în stadiu terminal (Cl
creatinină
<15 ml/minut) este limitată (vezi pct. 4.4).
Pacienți cu insuficiență hepatică
Este recomandată o doză inițială de 4 mg, o dată pe zi, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până
la moderată. Doza poate fi ajustată în funcție de răspuns. Tandesar este contraindicat la pacienții cu
insuficiență hepatică severă și/sau colestază (vezi pct. 4.3 și 5.2).
Pacienți de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puțin pronunțat la pacienții de rasă neagră, decât la
cei de alte rase. În consecință, pot fi necesare, mai frecvent, creşterea dozei de Tandesar și tratamentul
concomitent pentru controlul tensiunii arteriale la pacienții de rasă neagră decât la pacienții de alte rase
(vezi pct. 5.1).
Copii și adolescenți
Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani:
Doza inițială recomandată este de 4 mg o dată pe zi.
Pentru pacienții cu greutatea < 50 kg: la pacienții cu tensiune arterială inadecvat controlată, doza
poate fi crescută la maximum 8 mg, o dată pe zi.
Pentru pacienții cu greutatea ≥ 50 kg: la pacienții cu tensiune arterială inadecvat controlată, doza
poate fi crescută la 8 mg, o dată pe zi și apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este necesar (vezi pct. 5.1).
Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv se obține în interval de 4 săptămâni.
La copii și adolescenți cu o posibilă hipovolemie intravasculară (de exemplu, pacienți tratați cu
diuretice, în special cei cu afectare a funcției renale), tratamentul cu Tandesar trebuie inițiat sub
supraveghere medicală atentă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică decât doza inițială
generală menționată mai sus (vezi pct. 4.4).
Tandesar nu a fost studiat la copii și adolescenți cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de
30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți de rasă neagră
Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puțin pronunțat la pacienții de rasă neagră decât la
cei de alte rase (vezi pct. 5.1).
Copii cu vârsta cuprinsă între sub 1 an și <6 ani
Siguranța și eficacitatea la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani nu au fost stabilite. Datele
disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind
dozele.
Tandesar este contraindicat la copiii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 4.3).
Doze în insuficiența cardiacă
Doza inițială recomandată uzuală de Tandesar este de 4 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a acestei
doze până la doza țintă de 32 mg o dată pe zi (doza maximă) sau până la cea mai mare doză tolerată se
realizează prin dublarea dozei, la interval de cel puțin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea
pacienților cu insuficiență cardiacă trebuie să cuprindă întotdeauna evaluarea funcției renale, inclusiv
monitorizarea creatininei serice și a potasiului seric.
Tandesar poate fi administrat în asociere cu un alt tratament pentru insuficiența cardiacă, inclusiv
inhibitori ai ECA, betablocante, diuretice și digitalice sau o asociere a acestor medicamente. Tandesar
poate fi administrat concomitent cu un inhibitor ECA la pacienții cu insuficiență cardiacă
simptomatică, în ciuda terapiei standard optime pentru insuficiența cardiacă, atunci când antagoniștii
receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt tolerați. Asocierea dintre un inhibitor ECA, un diuretic care
economisește potasiul (de exemplu, spironolactonă) și Tandesar nu este recomandată și trebuie luată în
considerare numai după o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor posibile (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1).
Grupe speciale de pacienți
Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici sau la pacienții cu hipovolemie
intravasculară, insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară până la moderată.
Utilizarea la copii și adolescenți
Tandesar nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, din cauza
lipsei datelor referitoare la siguranță și eficacitate (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Tandesar trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influențată de alimente.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
Insuficiență hepatică severă și/sau colestază.
Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3).
Utilizarea Tandesar în asociere cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții
cu diabet zaharat sau cu insuficiență renală (RFG <60 ml/minut/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor de
angiotensină II sau aliskirenului crește riscul de apariție de hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și
scăderii funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, blocarea dublă a SRAA prin
utilizarea în asociere a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor de angiotensină II sau aliskirenului
nu este recomandată (vezi pct. 4.5 și 5.1).
În cazul în care terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată
numai sub supravegherea unui medic specialist și sub condiția monitorizării atente frecvente a funcției
renale, electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizate concomitent la
pacienții cu nefropatie diabetică.
Insuficiență renală
Ca și în cazul altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate
modificări ale funcției renale la pacienții susceptibili tratați cu Tandesar.
În cazul în care Tandesar este utilizat la pacienți hipertensivi cu insuficiență renală, se recomandă
monitorizarea periodică a concentrațiilor serice de potasiu și creatinină. Experiența la pacienții cu
insuficiență renală foarte severă sau în stadiu terminal (Cl <15 ml/minut) este limitată. La acești
creatinină
pacienți, doza de Tandesar trebuie crescută treptat, cu precauţie, cu monitorizarea foarte atentă a
tensiunii arteriale.
Evaluarea pacienților cu insuficiență cardiacă trebuie să includă evaluări periodice ale funcției renale,
în special la pacienții vârstnici cu vârsta de 75 ani sau peste și la pacienții cu afectare a funcției renale.
În timpul creşterii treptate a dozei de Tandesar, se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice de
creatinină și potasiu. Studiile clinice în insuficiența cardiacă nu au inclus pacienți cu o concentrație a
creatininei serice >265 μmol/l sau >3 mg/dl.
Utilizarea la copii și adolescenți, inclusiv pacienți cu insuficiență renală
Tandesar nu a fost studiat la copii și adolescenți cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de
30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.2).
Tratamentul concomitent cu un inhibitor ECA în insuficiența cardiacă
Riscul de apariție a reacțiilor adverse, în special hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scădere a
funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), poate crește în cazul utilizării Tandesar în asociere
cu un inhibitor ECA. Tripla asociere între un inhibitor ECA, un antagonist al receptorilor de
mineralocorticoizi și candesartan nu este recomandată. Utilizarea acestor asocieri trebuie efectuată sub
supravegherea unui medic specialist și sub condiția monitorizării atente frecvente a funcției renale,
electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocantele receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizate concomitent la
pacienții cu nefropatie diabetică.
Hemodializă
În timpul dializei, tensiunea arterială poate fi deosebit de sensibilă la blocarea receptorilor AT , ca
rezultat al volumului plasmatic redus și al activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Prin
urmare, la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă, doza de Tandesar trebuie crescută treptat,
cu atenție, cu monitorizarea tensiunii arteriale.
Stenoză de arteră renală
Medicamentele care influențează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, inclusiv antagoniștii
receptorilor de angiotensină II (ARAII), pot crește uremia și concentrațiile serice de creatinină la
pacienții cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră la nivelul unui singur rinichi
funcțional.
Transplant renal
Nu există experiență privind administrarea Tandesar la pacienți cu transplant renal recent.
Hipotensiune arterială
Hipotensiunea arterială poate apărea în timpul tratamentului cu Tandesar la pacienții cu insuficiență
cardiacă. Aceasta poate apărea și la pacienții hipertensivi cu hipovolemie intravasculară, cum sunt cei
cărora li se administrează diuretice în doză mare. Trebuie luate măsuri de precauție la inițierea
tratamentului și trebuie încercată corectarea hipovolemiei.
La copii și adolescenți cu o posibilă hipovolemie intravasculară (de exemplu, pacienți tratați cu
diuretice, în special cei cu afectare a funcției renale), tratamentul cu Tandesar trebuie inițiat sub
supraveghere medicală atentă și trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică (vezi pct. 4.2).
Anestezie și intervenții chirurgicale
Poate apărea hipotensiune arterială în timpul anesteziei și a intervențiilor chirurgicale la pacienții
tratați cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, din cauza blocării sistemului renină-
angiotensină. Foarte rar, hipotensiunea arterială poate avea un grad de severitate care necesită
utilizarea intravenoasă de lichide și/sau administrarea de vasopresoare.
Stenoză de valvă aortică și mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)
Ca și în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauție specială la pacienții cu stenoză de valvă
aortică sau stenoză de valvă mitrală relevante din punct de vedere hemodinamic sau la cei cu
cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
Pacienții cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamente antihipertensive care
acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. De aceea, utilizarea Tandesar nu
este recomandată la această categorie de pacienți.
Hiperkaliemie
Utilizarea concomitentă a Tandesar cu diuretice care economisesc potasiul, cu suplimente de potasiu,
cu substituenți de sare care conțin potasiu sau cu alte medicamente care pot crește concentrația serică
de potasiu (de exemplu heparina) poate duce la creșterea potasemiei la pacienții hipertensivi.
Monitorizarea concentrațiilor serice de potasiu trebuie efectuată după cum este cazul.
La pacienții cu insuficiență cardiacă tratați cu Tandesar, poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă
monitorizarea periodică a potasemiei. Asocierea dintre un inhibitor ECA, un diuretic care
economisește potasiul (de exemplu, spironolactonă) și Tandesar nu este recomandată și trebuie luată în
considerare numai după o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor posibile.
Generale
La pacienții pentru care tonusul vascular și funcția renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă sau cu
afecțiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
influențează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, în cazuri
rare, insuficiență renală acută. Posibilitatea unor reacții similare nu poate fi exclusă în cazul ARAII.
Ca și în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienții
cu cardiopatie ischemică sau cu boală cerebrovasculară ischemică poate duce la infarct miocardic sau
la accident vascular cerebral.
Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi crescut de alte medicamente cu proprietăți de
scădere a tensiunii arteriale, indiferent dacă acestea sunt prescrise ca antihipertensive sau pentru alte
indicații.
Sarcina
Administrarea de ARAII nu trebuie inițiată în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care continuarea
terapiei cu ARAII este considerată esențială, tratamentul pacientelor care intenționează să rămână
gravide trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță
stabilit pentru utilizare în sarcină. Atunci când este diagnosticată prezența sarcinii, tratamentul cu
ARAII trebuie oprit imediat și, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ. (vezi pct. 4.3
și 4.6).
La pacientele aflate în perioada postmenarhă, posibilitatea sarcinii trebuie evaluată periodic. Trebuie
oferite informații corespunzătoare și/sau trebuie luate măsuri pentru a preveni riscul de expunere în
timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Excipienți
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză,
deficit total de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament (vezi pct. 6.1).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Datele provenite din studii clinice au evidențiat că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA) prin utilizarea în asociere a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor de
angiotensină II sau aliskirenului este asociată cu o frecvență mai mare de apariție a evenimentelor
adverse cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și scăderea funcției renale (inclusiv
insuficiență renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acționează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
Compușii care au fost investigați în studiile clinice farmacocinetice includ hidroclorotiazidă,
warfarină, digoxină, contraceptive orale (și anume etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamidă,
nifedipină și enalapril. Nu au fost identificate interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic cu
aceste medicamente.
Utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, substituenți de
sare care conțin potasiu sau alte medicamente (de exemplu heparina) poate crește concentrația serică
de potasiu. Monitorizarea concentrațiilor de potasiu trebuie efectuată după cum este cazul (vezi
pct. 4.4).
În timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA, au fost raportate creșteri reversibile
ale concentrațiilor serice și ale toxicității litiului. O reacție similară poate apărea în cazul ARAII.
Utilizarea concomitentă a candesartanului cu litiul nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă
se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice de litiu.
Atunci când se administrează ARAII concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) (adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) și AINS neselective) poate
apărea o scădere a efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă de ARAII cu AINS poate determina un risc
crescut de deteriorare a funcției renale, inclusiv posibilitatea apariției insuficienței renale acute și de
creștere a potasemiei, în special la pacienții cu afectare preexistentă a funcției renale. Asocierea
trebuie administrată cu prudență, în special la vârstnici. Pacienții trebuie hidratați adecvat și trebuie
luată în considerare monitorizarea funcției renale după inițierea tratamentului concomitent și, ulterior,
periodic.
Copii și adolescenți
Studii privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Utilizarea de inhibitori ai receptorilor de angiotensină II nu este recomandată în primul trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în al doilea și al treilea trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Dovezile epidemiologice în ceea ce privește riscul de teratogenicitate după expunerea la inhibitori ai
ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuși, nu poate fi exclusă o creștere ușoară
a riscului. Deși nu există date epidemiologice controlate privind riscul asociat ARAII, pot exista
riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepția cazului în care continuarea
tratamentului cu ARAII este considerată esențială, pacientele care intenționează să rămână gravide
trebuie trecute la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranță stabilit pentru
utilizare în sarcină. Atunci când este diagnosticată prezența sarcinii, tratamentul cu ARAII trebuie
oprit imediat și, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în al doilea și al treilea trimestru de sarcină
induce fetotoxicitate la om (scădere a funcției renale, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului)
și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi și pct. 5.3).
Dacă s-a produs o expunere la ARAII din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin
ecografie a funcției renale și a craniului.
Sugarii ale căror mame au urmat tratament cu ARAII trebuie atent monitorizați pentru depistarea
hipotensiunii arteriale (vezi și pct. 4.3 și 4.4).
Alăptarea
Întrucât nu sunt disponibile date privind utilizarea Tandesar în timpul alăptării, administrarea Tandesar
nu este recomandată și sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de siguranță mai bine stabilite
în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptați nou-născuți sau sugari prematuri.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele candesartanului asupra capacității de a conduce vehicule și de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că, în timpul tratamentului cu
Tandesar, pot să apară, ocazional, amețeală sau oboseală.
4.8 Reacții adverse
Tratamentul hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, reacțiile adverse au fost ușoare și tranzitorii. Incidența generală a
evenimentelor adverse nu a evidențiat nicio asociere cu doza sau cu vârsta. Retragerile din tratament
pe seama evenimentelor adverse au fost similare în cazul candesartanului cilexetil (3,1%) și placebo
(3,2%).
Într-o analiză cumulată a datelor provenite din studii clinice, au fost definite următoarele reacții
adverse frecvente (>1/100) la candesartan cilexetil, pe baza incidenței evenimentelor adverse la
candesartan cilexetil cu 1 % mai mare decât cea observată în cazul administrării de placebo. Conform
acestei definiții, cel mai frecvent raportate reacții adverse au fost amețeală/vertij, cefalee și infecție
respiratorie.
Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse înregistrate în studiile clinice și după punerea pe piață.
Categoriile de frecvență utilizate în tabelele din cadrul pct. 4.8 sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 și <1>
(<1>
Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Infecții și infestări Frecvente Infecție respiratorie
Tulburări hematologice și Foarte rare Leucopenie, neutropenie și agranulocitoză
limfatice
Tulburări metabolice și de Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie
nutriție
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Amețeală/vertij, cefalee
Tulburări respiratorii, toracice Foarte rare Tuse
și mediastinale
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greață
Cu frecvenţă Diaree
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Valori serice crescute ale enzimelor
hepatice, valori anormale ale testelor
funcției hepatice sau hepatită
Afecțiuni cutanate și ale Foarte rare Angioedem, erupție cutanată tranzitorie,
țesutului subcutanat urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice și Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
ale țesutului conjunctiv
Tulburări renale și ale căilor Foarte rare Afectare a funcției renale, inclusiv
urinare insuficiență renală la pacienții susceptibili
(vezi pct.4.4)
Rezultate de laborator
În cazul administrării de Tandesar, în general, nu au existat influențe importante din punct de vedere
clinic asupra parametrilor analizelor de laborator de rutină. Ca și în cazul altor inhibitori ai sistemului
de renină-angiotensină-aldosteron, au fost observate mici scăderi ale valorilor hemoglobinei. De
obicei, nu este necesară monitorizarea periodică a parametrilor de laborator la pacienții cărora li se
administrează Tandesar. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă
monitorizarea periodică a concentrațiilor serice de potasiu și creatinină.
Tratamentul insuficienței cardiace
Profilul manifestărilor adverse în cazul administrării candesartanului la pacienții cu insuficiență
cardiacă a fost conform cu farmacologia medicamentului și cu starea de sănătate a pacienților. În
cadrul programului clinic CHARM, care a comparat administrarea de candesartan cilexetil în doze de
până la 32 mg (n=3803) cu utilizarea de placebo (n=3796), 21,0 % de persoane din grupul de
tratament cu candesartan cilexetil și 16,1 % de persoane din grupul cu administrare de placebo au
întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Cel mai frecvent raportate reacții adverse au
fost hiperkaliemia, hipotensiunea arterială și insuficiența renală. Aceste evenimente au fost mai
frecvente la pacienții cu vârsta peste 70 ani, la diabetici sau la subiecții cărora li s-au administrat
concomitent alte medicamente care influențează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special un
inhibitor al ECA și/sau spironolactonă.
Tabelul de mai jos prezintă reacțiile adverse înregistrate în studiile clinice și după punerea pe piață.
Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă
Tulburări hematologice și Foarte rare Leucopenie, neutropenie și
limfatice agranulocitoză
Tulburări metabolice și de Frecvente Hiperkaliemie
nutriție
Foarte rare Hiponatremie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Amețeală, cefalee
Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice Foarte rare Tuse
și mediastinale
Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greață
Cu frecvenţă Diaree
necunoscută
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Valori serice crescute ale enzimelor
hepatice, valori anormale ale testelor
funcțieihepaticesau hepatită
Afecțiuni cutanate și ale Foarte rare Angioedem, erupție cutanată tranzitorie,
țesutului subcutanat urticarie, prurit
Tulburări musculo-scheletice și Foarte rare Dorsalgie, artralgie, mialgie
ale țesutului conjunctiv
Tulburări renale și ale căilor Frecvente Afectare a funcției renale, inclusiv
urinare insuficiență renală la pacienții susceptibili
(vezi pct. 4.4)
Rezultate de laborator
Hiperkaliemia și insuficiența renală sunt frecvente la pacienții tratați cu Tandesar pentru indicația de
insuficiență cardiacă. Este recomandată monitorizarea periodică a concentrațiilor serice de creatinină
și potasiu (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Siguranța candesartanului cilexetil a fost monitorizată la 255 copii și adolescenți hipertensivi cu vârsta
cuprinsă între 6 și <18 ani, în timpul unui studiu clinic de eficacitate, cu durata de 4 săptămâni și al
unui studiu în regim deschis, cu durata de 1 an (vezi pct. 5.1). Pentru aproape toate aparatele, sistemele
și organele, frecvența evenimentelor adverse la copii și adolescenți se încadrează în categoria de
frecvență frecvente/mai puțin frecvente. În timp ce tipul și severitatea evenimentelor adverse sunt
similare cu cele observate la adulți (vezi tabelul de mai sus), frecvențele tuturor evenimentelor adverse
sunt mai mari la copii și adolescenți, în special:
Cefaleea, amețeala și infecția tractului respirator superior sunt „foarte frecvente” (adică ≥1/10) la
copii și adolescenți și „frecvente” (≥1/100 și <1>
Tusea este „foarte frecventă” (adică > 1/10) la copii și adolescenți și „foarte rară” (<1>
adulți.
Erupția cutanată tranzitorie este „frecventă” (adică ≥1/100 și <1>
„foarte rară” (<1>
Hiperkaliemia, hiponatremia și disfuncția hepatică sunt „mai puțin frecvente” (≥1/1000 și <1>
la copii și adolescenți și „foarte rare” (<1>
Aritmia sinusală, rinofaringita, febra cu valori mari sunt „frecvente” (adică ≥1/100 și <1>
durerea orofaringiană este „foarte frecventă” (adică ≥1/10) la copii și adolescenți, dar nu a fost
raportat niciun caz la adulți. Cu toate acestea, acestea sunt afecțiuni temporare și răspândite în
copilărie.
Profilul general de siguranță pentru candesartan cilexetil la copii și adolescenți nu diferă semnificativ
de profilul de siguranță la adulți.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Pe baza considerentelor farmacologice, principala manifestare a unui supradozaj este probabil să fie
constituită de hipotensiune arterială simptomatică și amețeală. În raportările individuale de supradozaj
(până la 672 mg de candesartan cilexetil), recuperarea pacienților a fost lipsită de evenimente.
Abordare terapeutică
În caz de apariție a hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic și
monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie așezat în poziție supină, cu picioarele ridicate. Dacă
această măsură nu este suficientă, volumul plasmatic trebuie crescut prin perfuzie, de exemplu prin
administrarea de soluție salină izotonă. Dacă măsurile menționate mai sus nu sunt suficiente, pot fi
administrate medicamente simpatomimetice.
Candesartanul nu se elimină prin hemodializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagoniști ai angiotensinei II, simpli, codul ATC: C09CA06
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron și
joacă un rol în patofiziologia hipertensiunii arteriale, insuficienței cardiace și altor tulburări
cardiovasculare. Aceasta are, de asemenea, un rol în patogeneza hipertrofiei și deteriorării unor organe
țintă. Efectele fiziologice majore ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricția, stimularea
aldosteronului, reglarea homeostazei sării și apei și stimularea creșterii celulare, sunt mediate prin
intermediul receptorilor de tip 1 (AT ).
Candesartan cilexetil este un promedicament, adecvat pentru administrare orală. Acesta este rapid
convertit în substanța activă, candesartan, prin hidroliza esterilor în timpul absorbției din tractul
gastro-intestinal. Candesartanul este un ARAII selectiv pentru receptorii AT , cu legare puternică de
receptor și disociere lentă de receptor. Acesta nu are activitate agonistă.
Candesartanul nu inhibă ECA, care are efect de conversie a angiotensinei I în angiotensină II și de
degradare a bradikininei. Nu există niciun efect asupra ECA și nicio potențare a bradikininei sau a
substanței P. În studiile clinice controlate de comparație a candesartanului cu inhibitori ECA, incidența
tusei a fost mai mică la pacienții cărora li s-a administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se
leagă la sau nu blochează alți receptori hormonali sau canale ionice cunoscute a fi importante în
reglarea cardiovasculară. Antagonizarea receptorilor (AT ) de angiotensină II determină creșteri
dependente de doză ale concentrațiilor plasmatice de renină, angiotensină I și angiotensină II și o
scădere a concentrației plasmatice de aldosteron.
Hipertensiune arterială
În hipertensiunea arterială, candesartanul cauzează o scădere dependentă de doză, de lungă durată a
tensiunii arteriale. Acțiunea antihipertensivă se datorează rezistenței periferice sistemice scăzute, fără
creștere reflexă a frecvenței cardiace. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială gravă sau
exagerată la administrarea primei doze sau de efect de rebound după încetarea tratamentului.
După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, efectul antihipertensiv apare, în general,
în interval de 2 ore. În cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a scăderii tensiunii arteriale, la
orice doză administrată, se atinge în general în interval de patru săptămâni și este susținută pe perioada
tratamentului de lungă durată. Conform unei metaanalize, efectul suplimentar mediu al unei creșteri a
dozei de la 16 mg la 32 mg, o dată pe zi, a fost redus. Luând în considerare variabilitatea
interindividuală, la unii pacienți se poate anticipa un efect peste medie. Administrarea de candesartan
cilexetil o dată pe zi asigură o scădere eficace și constantă a tensiunii arteriale pe parcursul a 24 ore, cu
o diferență mică între efectul maxim și minim pe durata intervalului de administrare. Efectul
antihipertensiv și tolerabilitatea candesartanului și losartanului au fost comparate în două studii
randomizate, în regim dublu-orb, la un număr total de 1268 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară
până la moderată. Scăderea minimă a tensiunii arteriale (sistolice/diastolice) a fost de 13,1/10,5 mmHg
în cazul administrării dozei de candesartan cilexetil 32 mg o dată pe zi și de 10,0/8,7 mmHg în cazul
administrării dozei de losartan potasic 100 mg o dată pe zi (diferențialul de scădere a tensiunii arteriale
3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
La utilizarea concomitentă de candesartan cilexetil cu hidroclorotiazidă, scăderea tensiunii arteriale
este aditivă. Un efect antihipertensiv crescut se observă și în cazul asocierii candesartanului cilexetil
cu amlodipină sau felodipină.
Medicamentele care blochează sistemul renină-angiotensină-aldosteron au un efect antihipertensiv mai
puțin pronunțat la pacienții de rasă neagră (de obicei o categorie de pacienți cu valori mici ale reninei)
decât la pacienții de alte rase. Această atenționare este valabilă și pentru candesartan. Într-un studiu
clinic experimental, în regim deschis, efectuat la 5156 pacienți cu hipertensiune arterială diastolică,
scăderea tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu candesartan a fost semnificativ mai mică la
pacienții de rasă neagră, comparativ cu pacienții de alte rase (14,4/10,3 mmHg, comparativ cu
19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartanul crește circulația sanguină la nivel renal și fie nu are niciun efect, fie are un efect de
creștere asupra ratei de filtrare glomerulară, în timp ce determină o scădere a rezistenței vasculare
renale și a fracției de filtrare. Într-un studiu clinic, cu durata de 3 luni, efectuat la pacienți hipertensivi
cu diabet zaharat de tip II și microalbuminurie, tratamentul antihipertensiv cu candesartan cilexetil a
scăzut excreția albuminei urinare (raport mediu albumină/creatinină de 30 %, interval de încredere de
95 % de 15-42 %). În prezent nu există date referitoare la efectul candesartanului asupra progresiei
nefropatiei diabetice.
Efectele candesartanului cilexetil administrat în doze de 8-16 mg (doza medie: 12 mg) o dată pe zi
asupra morbidității și mortalității cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic randomizat care
a inclus 4937 pacienți vârstnici (vârsta cuprinsă între 70-89 ani; 21 % cu vârsta de 80 ani sau peste) cu
hipertensiune arterială ușoară până la moderată, urmăriți pentru o perioadă medie de 3,7 ani (Studiul
privind congniția și prognosticul la vârstnici). Pacienților li s-a administrat candesartan cilexetil sau
placebo, cu un alt tratament antihipertensiv adăugat după cum a fost necesar. Tensiunea arterială a fost
redusă de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul de tratament cu candesartan și de la 167/90 la
149/82 mmHg în grupul de control. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce
privește criteriul final de evaluare principal, evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate
cardiovasculară, accident vascular cerebral neletal și infarct miocardic neletal). Au existat 26,7
evenimente per 1000 pacienți-ani în grupul de tratament cu candesartan, comparativ cu
30,0 evenimente per 1000 pacienți-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95 % între 0,75 și 1,06,
p=0,19).
Copii și adolescenți – hipertensiune arterială
Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii și adolescenți hipertensivi cu
vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani și între 6 și <17 ani în cadrul a două studii randomizate, în regim
dublu-orb, multicentrice, cu durata de 4 săptămâni în cadrul cărora s-au utilizat doze variabile.
În grupul pacienților copii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani, 93 de pacienți, dintre care 74 % cu
diagnosticați cu boală renală, au fost randomizați pentru a li se administra oral doze de candesartan
cilexetil sub formă de suspensie de 0,05, 0,20 sau 0,40 mg/kg, o dată pe zi. Principala metodă de
analiză a fost panta modificării tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcție de doză. TAS și tensiunea
arterială diastolică (TAD) au scăzut cu 6,0/5,2 până la 12,0/11,1 mmHg față de momentul inițial
pentru toate cele trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, întrucât nu a existat niciun grup
de control cu administrare de placebo, adevărata amploare a efectului asupra tensiunii arteriale rămâne
incertă, ceea ce face dificilă o evaluare concludentă a raportului beneficiu-risc la această grupă de
vârstă.
În grupul pacienților copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani, 240 pacienți au fost
randomizați pentru a li se administra fie placebo, fie candesartan cilexetil în doză mică, medie sau
mare, într-un raport de 1:2:2:2. La copiii și adolescenții cu o greutate corporală <50 kg, dozele de
candesartan cilexetil au fost de 2, 8 sau 16 mg, administrate o dată pe zi. La copiii și adolescenții cu o
greutate corporală >50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4, 16 sau 32 mg, administrate o
dată pe zi. Administrarea de doze repetate de candesartan a scăzut TAS în repaus cu 10,2 mmHg (P<
0,0001) și TAD în repaus (P=0,0029) cu 6,6 mmHg, față de momentul inițial. În grupul cu
administrare de placebo a existat, de asemenea, o scădere de 3,7 mmHg a TAS în repaus (p=0,0074) și
de 1,80 mmHg a TAD în repaus (p=0,0992), față de momentul inițial. În ciuda efectului consistent al
utilizării de placebo, administrarea tuturor dozelor unice de candesartan (și toate administrările de
doze repetate) au fost semnificativ superioare față de placebo. Răspunsul maxim de scădere a tensiunii
arteriale la copii și adoelscenți cu o greutate corporală sub și peste 50 kg a fost atinsă la dozele 8 mg și
respectiv 16 mg, iar efectul a atins un plafon după acest punct.
Dintre pacienții înrolați, 47 % au fost de rasă neagră și 29 % au fost de sex feminin; vârsta medie +/-
DS a fost de 12,9 +/- 2,6 ani. La copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani a existat o
tendință a unui efect mai mic asupra tensiunii arteriale la pacienții de rasă neagră, comparativ cu
pacienți de alte rase.
Insuficiență cardiacă
Tratamentul cu candesartan cilexetil scade mortalitatea, scade numărul spitalizărilor din cauza
insuficienței cardiace și ameliorează simptomele la pacienții cu disfuncție sistolică a ventriculului
stâng, după cum a fost evidențiat în programul Candesartan în insuficiența cardiacă – evaluarea
scăderii mortalității și morbidității (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in
Mortality and morbidity, CHARM).
Acest program de studiu, controlat cu placebo, în regim dublu-orb, efectuat la pacienți cu insuficiență
cardiacă cronică (ICC) cu clasă funcțională II până la IV conform NYHA a constat din trei studii
separate: CHARM-Alternative (n=2028) efectuat la pacienți cu FEVS 40 % netratați cu un inhibitor
al ECA din cauza intoleranței (în principal din cauza tusei, 72 %), CHARM-Added (n=2548) la
pacienți cu FEVS 40 % și tratați cu un inhibitor al ECA și CHARM-Preserved (n=3023) la pacienți
cu FEVS >40 %. Pacienții aflați sub tratament optim pentru ICC la momentul inițial au fost
randomizați pentru a li se administra placebo sau candesartan cilexetil (stabilire treptată a dozei de la
4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau la cea mai mare doză tolerată, doza medie:
24 mg) și au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 37,7 luni. După șase luni de tratament, 63 %
dintre pacienții cărora încă li se administra candesartan cilexetil (89 %) utilizau doza țintă 32 mg.
În studiul CHARM-Alternative, criteriul final de evaluare compus de mortalitate cardiovasculară sau
prima spitalizare pentru ICC a fost scăzut semnificativ în grupul de tratament cu candesartan,
comparativ cu placebo, raport de risc (RR) 0,77 (IÎ 95 %: 0,67 – 0,89, p<0,001). Aceasta corespunde
unei reduceri de 23 % a riscului. La 33,0 % dintre pacienții tratați cu candesartan (IÎ 95 %: 30,1 – 36,0)
și la 40,0 % dintre pacienții la care s-a administrat placebo (IÎ 95 %: 37,0 – 43,1) s-a înregistrat acest
criteriu final de evaluare, diferența absolută 7,0 % (IÎ 95 %: 11,2 – 2,8). La 14 pacienți a fost necesar
tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul unui pacient din cauza unui eveniment
cardiovascular sau spitalizarea în scopul tratamentul insuficienței cardiace. Criteriul final de evaluare
compus de mortalitate din toate cauzele sau prima spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, scăzut
semnificativ în grupul de tratament cu candesartan, RR 0,80 (IÎ 95 %: 0,70 – 0,92, p=0,001). Dintre
pacienții tratați cu candesartan, 36,6% (IÎ 95 %: 33,7 – 39,7) și dintre pacienții tratați cu placebo,
42,7% (IÎ 95 %: 39,6 – 45,8) au înregistrat acest criteriu final de evaluare, diferență absolută 6,0%
(IÎ 95 %: 10,3 – 1,8). Atât componenta de mortalitate, cât și cea de morbiditate (spitalizarea pentru
ICC) ale acestor criterii finale de evaluare compuse au contribuit la efectele favorabile ale
candesartanului. Tratamentul cu candesartan cilexetil a determinat îmbunătățirea clasei funcționale
NYHA (p=0,008).
În studiul CHARM-Added, criteriul final de evaluare compus de mortalitate cardiovasculară sau prima
spitalizare pentru ICC a fost scăzut semnificativ cu candesartan, comparativ cu placebo, RR 0,85
(IÎ 95 %: 0,75 – 0,96, p=0,011). Aceasta corespunde unei reduceri relative de 15% a riscului. Dintre
pacienții tratați cu candesartan, 37,9% (IÎ 95 %: 35,2 – 40,6) și dintre pacienții tratați cu placebo,
42,3% (IÎ 95 %: 39,6 – 45,1) au înregistrat acest criteriu final de evaluare, diferență absolută 4,4%
(IÎ 95 %: 8,2 – 0,6). La 23 pacienți a fost necesar tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul
unui pacient din cauza unui eveniment cardiovascular sau spitalizarea în scopul tratamentului
insuficienței cardiace. Criteriul final de evaluare compus de mortalitate din toate cauzele sau prima
spitalizare pentru ICC a fost, de asemenea, scăzut semnificativ cu candesartan, RR 0,87 (IÎ 95 %: 0,78
- 0,98, p=0,021). Dintre pacienții tratați cu candesartan, 42,2% (IÎ 95 %: 39,5 – 45,0) și dintre pacienții
tratați cu placebo, 46,1% (IÎ 95 %: 43,4 – 48,9) au înregistrat acest criteriu final de evaluare, diferență
absolută 3,9% (IÎ 95 %: 7,8 – 0,1). Atât componenta de mortalitate, cât și cea de morbiditate ale
acestor criterii finale de evaluare compuse au contribuit la efectele favorabile ale candesartanului.
Tratamentul cu candesartan cilexetil a determinat îmbunătățirea clasei funcționale NYHA (p=0,020).
În studiul CHARM-Preserved, nu a fost obținută nicio scădere semnificativă statistic în cazul
criteriului final de evaluare compus de mortalitate cardiovasculară sau prima spitalizare pentru ICC,
RR 0,89 (IÎ 95 %: 0,77 – 1,03, p=0,118).
Mortalitatea din toate cauzele nu a fost semnificativă statistic la analiza separată în cadrul fiecăruia din
cele trei studii CHARM. Cu toate acestea, mortalitatea din toate cauzele a fost evaluată, de asemenea,
la populațiile cumulate ale studiilor CHARM-Alternative și CHARM-Added, RR 0,88 (IÎ 95 %: 0,79 –
0,98, p=0,018) și ale tuturor celor trei studii (RR 0,91 (IÎ 95 %: 0,83 – 1,00, p=0,055).
Efectele benefice ale candesartanului au fost concordante, indiferent de vârstă, sex și medicația
concomitentă. Candesartanul a fost eficace și la pacienții cărora li s-au administrat concomitent atât
betablocante, cât și inhibitori ECA, iar beneficiul a fost obținut indiferent dacă pacienților li s-au
administrat sau nu inhibitori ECA în doza țintă recomandată de ghidurile de tratament.
La pacienții cu ICC și funcție sistolică scăzută a ventriculului stâng (fracție de ejecție a ventriculului
stâng, FEVS 40 %), candesartanul scade rezistența vasculară sistemică și presiunea capilară
pulmonară, crește activitatea plasmatică a reninei și concentrația plasmatică a angiotensinei II și scade
concentrațiile de aldosteron.
Două studii randomizate, controlate, de mare amploare (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, Studiu global în desfășurare privind criteriul
final de evaluare pentru telmisartan administrat în monoterapie și în asociere cu ramipril) și VA
NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul
diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au examinat utilizarea asocierii unui
inhibitor ECA cu un blocant al receptorilor de angiotensină II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienți cu antecedente de boală cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau de diabet zaharat de tip II însoțit de dovezi de deteriorare a unor organe țintă. VA
NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip II și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidențiat niciun efect benefic semnificativ asupra rezultatelor și mortalității renale
și/sau cardiovasculare, observându-se un risc crescut de hiperkaliemie, leziune renală acută și/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Având în vedere proprietățile farmacodinamice
similare, aceste rezultate sunt relevante și pentru alți inhibitori ai ECA și alte blocante ale receptorilor
de angiotensină II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocantele receptorilor de angiotensină II nu trebuie utilizate
concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints,
Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, utilizând criterii de
evaluare finale cardiovasculare şi criterii privind afectarea renală) a fost un studiu conceput pentru a
testa beneficiul adăugării de aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor ECA sau un blocant al
receptorilor de angiotensină II la pacienți cu diabet zaharat de tip II și boală renală cronică, boală
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de rezultate
adverse. Decesul de cauză cardiovasculară și accidentul vascular cerebral au fost, ambele, mai
frecvente în grupul de tratament cu aliskiren, comparativ cu grupul cu administrare de placebo, iar
evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au
fost mai frecvent raportate în grupul de tratament cu aliskiren, comparativ cu grupul cu administrare
de placebo.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție și distribuție
După administrarea orală, candesartanul cilexetil este convertit în substanța activă candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40 % după administrarea unei
soluții orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a formei farmacologice de
comprimate, comparativ cu soluția orală este de aproximativ 34 %, cu o variabilitate foarte mică.
Biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatului este, prin urmare, de 14 %. Valoarea medie a
concentrației plasmatice maxime (C ) se atinge la 3-4 ore după administrarea comprimatului.
max
Concentrațiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creșterea dozelor în intervalul de doze
terapeutice. Nu au fost observate diferențe asociate cu sexul în farmacocinetica candesartanului. Aria
de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) pentru candesartan nu este afectată
semnificativ de alimente.
Candesartanul se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (mai mult de 99 %). Volumul de
distribuție aparent al candesartanului este de 0,1 l/kg.
Biodisponibilitatea candesartanului nu este influențată de alimente.
Metabolizare și eliminare
Candesartanul se elimină în principal în formă nemodificată pe cale urinară și biliară și se elimină
numai într-o mică măsură prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile disponibile privind
interacțiunile nu indică niciun efect asupra izoenzimelor CYP2C9 și CYP3A4. Pe baza datelor in vitro,
nu sunt de așteptat interacțiuni in vivo cu medicamentele a căror metabolizare este dependentă de
izoenzimele CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 ale
citocromului P450. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al candesartanului este de
aproximativ 9 ore. Nu există acumulare în urma administrării de doze repetate.
Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se realizează atât prin
filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă. După administrarea orală a unei doze de
candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26 % din doză s-a excretat prin urină sub formă de
candesartan și 7 % sub formă de metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză a fost
recuperată din materiile fecale sub formă de candesartan și 10 % sub formă de metabolit inactiv.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți
La vârstnici (peste 65 ani), C și ASC ale candesartanului sunt crescute cu aproximativ 50% și
max
respectiv 80%, în comparație cu subiecții tineri. Cu toate acestea, răspunsul tensiunii arteriale și
incidența evenimentelor adverse sunt similare după o doză dată de candesartan la pacienții tineri și
vârstnici (vezi pct. 4.2 Doze și mod de administrare).
La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, C și ASC ale candesartanului au crescut
max
în timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50 % și respectiv 70 %, dar t nu s-a
1/2
modificat, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienții
cu insuficiență renală severă au fost de aproximativ 50 % și respectiv 110 %. t terminal al
1/2
candesartanului a fost aproximativ dublat la pacienții cu insuficiență renală severă. ASC a
candesartanului la pacienții supuși hemodializei a fost similară cu cea înregistrată la pacienții cu
insuficiență renală severă.
În două studii, ambele efectuate la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, a existat
o creștere a ASC medii a candesartanului de aproximativ 20 % într-un studiu și de 80 % în celălalt
studiu (vezi pct. 4.2). Nu există experiență la pacienți cu insuficiență hepatică severă.
Copii și adolescenți
Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii și adolescenți hipertensivi cu
vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani și între 6 și <17 ani în cadrul a două studii farmacocinetice cu doză
unică.
La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani, la 10 copii cu greutatea corporală cuprinsă între 10 și
<25 kg s-a administrat o doză unică de candesartan 0,2 mg/kg sub formă de suspensie orală. Nu a
existat nicio corelație a C și ASC cu vârsta sau greutatea corporală. Nu s-au colectat date privind
max
clearance-ul; prin urmare, posibilitatea unei corelații între clearance și greutatea corporală/vârstă la
această grupă de pacienți nu este cunoscută.
În grupul de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani, la 22 pacienți s-a
administrat o doză unică de candesartan de 16 mg sub formă de comprimat. Nu a existat nicio corelație
a C și ASC cu vârsta. Cu toate acestea, greutatea corporală pare a prezenta o corelație semnificativă
max
cu C (p=0,012) și ASC (p=0,011). Nu s-au colectat date privind clearance-ul; prin urmare,
max
posibilitatea unei corelații între clearance și greutatea corporală/vârstă la această grupă de pacienți nu
este cunoscută.
Copiii cu vârsta >6 ani au prezentat o expunere similară cu adulții la administrarea aceleiași doze.
Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost studiată la copii cu vârsta <1 an.
5.3 Date preclinice de siguranță
La dozele relevante clinic nu s-a evidențiat toxicitate anormală sistemică sau toxicitate de organ țintă.
În studiile preclinice de siguranță, candesartanul a avut efecte la nivel renal și asupra parametrilor
eritrocitari la șoareci, șobolani, câini și maimuțe. Candesartanul a cauzat o scădere a parametrilor
eritrocitari (număr de eritrocite, valoare hemoglobină, valoare hematocrit). Candesartanul a indus
efecte la nivel renal (cum sunt nefrită interstițială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creștere a
concentrațiilor plasmatice ale ureei și creatininei) care pot fi secundare efectului hipotensiv, care duce
la modificări ale perfuziei renale. Mai mult, candesartanul a indus hiperplazie/hipertrofie a celulelor
juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca fiind determinate de acțiunea farmacologică
a candesartanului. Pentru dozele terapeutice de candesartan utilizate la om, hiperplazia/hipertrofia
celulelor juxtaglomerulare renale nu pare să aibă nicio relevanță.
În studiile preclinice efectuate la șobolani nou-născuți și juvenili normotensivi, candesartanul a cauzat
o scădere a greutății corporale și a greutății inimii. Ca și la animalele adulte, aceste efecte sunt
considerate ca fiind un rezultat al acțiunii farmacologice a candesartanului. La cea mai mică doză, de
10 mg/kg, expunerea la candesartan a avut valori de 12 și 78 ori mai mari decât valorile observate la
copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani cărora li s-a administrat candesartan cilexetil în doză de
0,2 mg/kg și de 7 și 54 ori mai mari decât valorile observate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și
<17 ani cărora li s-a administrat candesartan cilexetil în doză de 16 mg. Deoarece în aceste studii nu a
fost stabilită doza la care nu se observă nicio reacție adversă, marja de siguranță pentru efectele asupra
greutății inimii și relevanța clinică a constatării nu sunt cunoscute.
Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joacă un rol esențial în dezvoltarea rinichilor in utero. A fost
evidențiat faptul că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron determină dezvoltarea
anormală a rinichilor la șoarecii foarte tineri. Administrarea de medicamente cu acțiune directă asupra
sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate afecta dezvoltarea renală normală. Prin urmare,
copiilor cu vârsta sub 1 an nu trebuie să li se administreze candesartan (vezi pct. 4.3).
A fost observată fetotoxicitate în etapele târzii ale gestației (vezi pct. 4.6).
Datele provenite din testarea in vitro și in vivo a mutagenicității indică faptul că candesartanul nu va
exercita activități mutagene sau clastogene în condiții de utilizare clinică.
Nu s-a evidențiat carcinogenitate.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Carmeloză calcică
Hidroxipropilceluloză cu substituție joasă
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Amidon de porumb
Macrogol 6000
Oxid roșu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blister din PVC-PE-PVDC/Aluminiu
Mărimi de ambalaj de 7, 8, 10, 12, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 95, 98, 100,
105 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
14471/2022/01-19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Februarie 2018
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2022