Prospect Talosan 50 mg comprimate filmate
Producator: Terapia SA
Clasa ATC: antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, codul ATC: C09CA01
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9637/2017/01-02-03-04 Anexa 2
9638/2017/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Talosan 50 mg comprimate filmate
Talosan 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Talosan 50 mg
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 50 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 30,980 mg
Talosan 100 mg
Fiecare comprimat filmat conţine losartan potasic 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 61,960 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Talosan 50 mg
Comprimate filmate albe sau aproape albe, rotunde, biconvexe, marcate cu “L3” pe una dintre feţe.
Talosan 100 mg
Comprimate filmate albe sau aproape albe, rotunde, biconvexe, marcate cu “L4” pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 – 18 ani (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Tratamentul bolii renale la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2, cu
proteinurie ≥ 0,5 g/zi, ca parte a unui tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice la pacienţi adulţi, atunci când tratamentul cu
inhibitori ai ECA nu este considerat adecvat datorită incompatibilităţii, în special datorită tusei,
sau contraindicaţiei. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă care au fost stabilizaţi sub tratament cu un
inhibitor al ECA nu trebuie să înlocuiască acest tratament cu losartan. Pacienţii trebuie să
prezinte o fracţie de ejecţie a ventriculului stâng ≤ 40% şi trebuie să fie stabilizaţi sub
tratamentul insuficienţei cardiace cronice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi hipertensivi adulţi cu hipertrofie
ventriculară stângă documentată prin EKG (vezi pct. 5.1 Studiul LIFE, Rasă) (vezi pct. 4.3, 4.4,
4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiune arterială
Pentru majoritatea pacienţilor doza uzuală de atac şi de întreţinere este de 50 mg o dată pe zi. Efectul
antihipertensiv maxim este atins la 3-6 săptămâni după iniţierea tratamentului. Unii pacienţi pot obţine
un beneficiu suplimentar prin creşterea dozei la 100 mg o dată pe zi (dimineaţa).
Talosan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive, în special cu diuretice
(de exemplu hidroclorotiazidă) (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie ≥ 0,5 g/zi
Doza uzuală de atac este de 50 mg o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale doza
poate fi crescută la 100 mg o dată pe zi, începând de la o lună după iniţierea tratamentului. Talosan
poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, blocante
ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici şi medicamente cu acţiune
centrală) precum şi în asociere cu insulină sau alte medicamente antidiabetice orale utilizate în mod
frecvent (de exemplu sulfonilureice, glitazone şi inhibitori de glucozidază) (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi
5.1).
Insuficienţă cardiacă
Doza uzuală de atac a Talosan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este de 12,5 mg o dată pe zi. În
general, doza trebuie crescută la intervale săptămânale (de exemplu 12,5 mg zilnic, 25 mg zilnic,
50 mg zilnic, 100 mg zilnic, până la doza maximă zilnică de 150 mg), în funcţie de toleranţa
pacientului (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienţi hipertensivi cu hipertrofie ventriculară
stângă documentată prin EKG
Doza uzuală de atac este de 50 mg Talosan o dată pe zi. În funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale,
trebuie adăugată o doză mică de hidroclorotiazidă şi/sau doza de Talosan trebuie crescută la 100 mg o
dată pe zi (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Grupe speciale de populaţie
Utilizarea la pacienţi cu depleţie a volumului intravascular:
Pentru pacienţi cu depleţie a volumului intravascular (de exemplu cei trataţi cu doze mari de diuretice)
trebuie luată în considerare o doză de atac de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi hemodializaţi:
La pacienţi cu insuficienţă renală şi la pacienţi hemodializaţi nu este necesară ajustarea dozei iniţiale.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică:
În cazul pacienţilor cu antecedente de insuficienţă hepatică trebuie luată în considerare administrarea
unei doze mai mici. Nu există experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă hepatică
severă. De aceea losartanul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3
şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi mai puţin de 6 ani
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea administrării losartanului la copii cu vârsta între 6 luni şi
mai puţin de 6 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 5.1 și 5.2, dar nu se poate
face nici o recomandare privind doza.
Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6-18 ani
Pentru pacienţii care pot înghiţi comprimate, doza recomandată este de 25 mg o dată pe zi la pacienţi
cu greutatea >20 până la <50 kg. (În cazuri excepţionale doza poate fi crescută până la maxim 50 mg o
dată pe zi). Doza trebuie ajustată în funcţie de efectul asupra tensiunii arteriale.
La pacienţi >50 kg doza uzuală este de 50 mg o dată pe zi. În cazuri excepţionale doza poate fi ajustată
până la maxim 100 mg o dată pe zi. Dozele zilnice de peste 1,4 mg/kg (sau peste 100 mg) nu au fost
studiate la pacienţii pediatrici.
Losartanul nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece sunt disponibile
date limitate la aceste grupuri de pacienţi.
Nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min / 1,73 m2, deoarece nu există
date disponibile (vezi şi pct. 4.4).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copii cu insuficienţă hepatică (vezi şi pct. 4.4).
Utilizarea la vârstnici
Deşi ar trebui luată în considerare începerea tratamentului cu doze de 25 mg la pacienţii cu vârsta
peste 75 ani, ajustarea dozei nu este în general necesară la vârstnici.
Mod de administrare
Comprimatele de losartan trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Comprimatele de losartan pot fi administrate cu sau fără alimente.
Pentru acest medicament nu este posibilă obţinerea dozelor de 12,5 mg şi 25 mg losartan şi aceste
doze pot fi asigurate de alte medicamente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 4.4 şi 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă.
Administrarea concomitentă a Talosan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
Edem angioneurotic. Pacienţii cu edem angioneurotic în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui
şi/sau limbii) trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după prima doză şi după creşterea dozei, poate să
apară la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau sodiu după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea administrării losartan
sau trebuie utilizată o doză de atac mai mică (vezi pct. 4.2). Acest lucru este, de asemenea, aplicabil la
copii cu vârste cuprinse între 6 şi 18 ani.
Dezechilibru electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc
frecvent şi trebuie corectate. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi
nefropatie, incidenţa hiperkaliemiei a fost mai mare în grupul tratat cu losartan comparativ cu grupul
placebo (vezi pct. 4.8). De aceea, valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului precum şi
clearance-ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie, în special pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi
cu un clearance al creatininei între 30-50 ml/ min trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu losartan de diuretice care economisesc potasiu,
suplimente de potasiu şi substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică ce demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, trebuie luată în considerare utilizarea unei
doze mai mici la pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică. Nu există experienţă terapeutică
privind administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea, losartanul nu
trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Losartanul nu este recomandat la copii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină, au fost raportate modificări ale funcţiei
renale, inclusiv insuficienţă renală (în mod particular, la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă
sau disfuncţie renală preexistentă). Ca şi în cazul altor medicamente care afectează sistemul
renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră
renală pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice,
aceste modificări ale funcţiei renale putând fi reversibile la întreruperea tratamentului. Losartanul
trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră
renală pe rinichi unic.
Utilizarea la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Losartanul nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulară < 30 ml/ min/1,73 m2 deoarece
nu există date disponibile (vezi şi pct. 4.2).
Funcţia renală trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului cu losartan deoarece se poate
deteriora.
Acest lucru este valabil în special când losartanul este administrat în prezenţa altor condiţii (febră,
deshidratare) care pot duce la deteriorarea funcţiei renale.
S-a observat că utilizarea concomitentă de losartan şi inhibitori ai ECA deteriorează funcţia renală. De
aceea utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct.4.5).
Transplant renal
Nu există experienţă la pacienţii care au suferit recent un transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
Pacienţii cu aldosteronism primar nu vor răspunde în general la medicamente antihipertensive care
acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, utilizarea comprimatelor cu
losartan nu este recomandată.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Ca şi în cazul oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţi
cu afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate duce la infarct miocardic acut sau
accident vascular cerebral.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, există – ca şi în cazul
altor medicamente ce acţionează asupra sistemul renină-angiotensină – un risc de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală (deseori acută).
Există o experienţă terapeutică insuficientă privind administrarea losartanului la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă asociată cu insuficienţă renală severă, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă
(clasa IV NYHA) precum şi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi aritmii cardiace simptomatice care
pun viaţa în pericol. De aceea, losartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceste grupuri de pacienţi.
Losartanul trebuie utilizat cu precauţie în combinaţie cu un betablocant (vezi pct. 5.1).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii suferind de stenoză
aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Sarcina
Tratamentul cu losartan nu trebuie început în timpul sarcinii. În afară de cazul în care continuarea
tratamentului cu losartan este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să devină gravide
trebuie să fie înlocuit cu tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu losartan trebuie întrerupt
imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări şi precauţii
Aşa cum s-a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele
de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor
scăzute ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme interacţiune
Alte medicamente antihipertensive pot creşte acţiunea hipotensivă a losartanului. Utilizarea
concomitentă cu alte medicamente care induc hipotensiune arterială ca reacţie adversă (cum sunt:
antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen, amifostin), poate creşte riscul de hipotensiune
arterială.
Losartanul este metabolizat predominant pe calea citocromului P450 (CYP) 2C9 în metabolitul activ
carboxiacid. Într-un studiu clinic s-a constatat că fluconazol (inhibitor al CYP2C9) scade expunerea la
metabolitul activ cu aproximativ 50%. S-a observat că tratamentul concomitent al losartanului cu
rifampicină (inductor al enzimelor de metabolizare) a determinat o reducere cu 40% a concentraţiei
plasmatice a metabolitului activ. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestui efect. În cazul
tratamentului concomitent cu fluvastatină (inhibitor slab al CYP2C9) nu s-a constatat nicio diferenţă
privind expunerea.
Ca şi în cazul altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă a altor medicamente care reţin potasiu (de exemplu diuretice care economisesc potasiu:
amilorid, triamteren, spironolactonă) sau care pot creşte valorile potasiului (de exemplu heparină),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu pot duce la creşterea
potasiului seric. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile
ale concentraţiilor serice ale litiului şi toxicitate. Cazuri foarte rare au fost, de asemenea, raportate la
administrarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II. Administrarea asociată a litiului cu
losartan trebuie realizată cu prudenţă. În cazul în care această combinaţie se dovedeşte a fi esenţială, în
timpul utilizării concomitente se recomandă monitorizarea valorilor litiului seric.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de
exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare şi AINS
non-selective), efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale,
inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu
funcţie renală redusă preexistentă. Asocierea trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici.
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după
începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu este recomandată utilizarea losartanului în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Este
contraindicată utilizarea losartanului în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea nu poate fi exclusă o
uşoară creştere a riscului. Deşi nu există date epidemiologice controlate despre riscul administrării
inhibitorilor receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai receptorilor de angiotensină II), pot exista
riscuri similare pentru această clasă de medicamente. În afară de cazul în care continuarea
tratamentului cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARA II) este considerată esenţială, la
pacientele care intenţionează să devină gravide acesta trebuie să fie înlocuit cu tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când
sarcina este diagnosticată, tratamentul cu losartan trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat,
trebuie început tratamentul alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu ARA II în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea
de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcţie renală scăzută, oligohidramnios, întârzierea osificării
craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi
pct. 5.3).
Dacă expunerea la ARA II a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea cu
ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.
Copiii ai căror mame au utilizat losartan trebuie observaţi cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia
hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea de losartan în timpul alăptării, utilizarea
losartanului nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative cu profil de siguranţă mai
bine stabilit în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui copil nou-născut sau născut
prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare faptul că, în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în mod particular la
iniţierea tratamentului sau la creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Losartanul a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
- în studii clinice controlate la > 3000 pacienţi adulţi cu vârsta de 18 ani şi mai mari pentru
hipertensiune arterială esenţială,
- într-un studiu clinic controlat efectuat la 177 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 – 16 ani
- într-un studiu clinic controlat la > 9000 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 55 – 80 de
ani, cu hipertrofie ventriculară stângă (vezi studiul LIFE pct. 5.1)
- într-un studiu clinic controlat la > 7700 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică (vezi
studiile ELITE I, ELITE II şi HEAL pct. 5.1)
- într-un studiu clinic controlat la > 1500 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu vârsta de 31
ani şi peste, cu proteinurie (vezi studiul RENAAL pct. 5.1).
În aceste studii clinice, cea mai frecventă reacţie adversă a fost ameţeala.
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, 1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, 1/100); rare
(≥1/10000, 1/1000); foarte rare (1/10000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tabelul 1. Frecvența reacțiilor adverse identificate în urma studiilor clinice controlate cu
placebo și din experiența de după punerea pe piață
Reacţii adverse Frecvența reacțiilor adverse după indicație Altele
Hipertensiune Pacienții Insuficienţă Hipertensiu Experiența
arterială hipertensivi cu cardiac cronică ne arterială după
hipertrofie și diabet punerea pe
ventriculară zaharat de piață
stângă tip 2 cu
afectare
renală
Tulburări hematologice și limfatice
anemie frecvente frecvenţă
necunoscută
trombocitopenie frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
reacții de rare
hipersensibilitate, reacții
anafilactice, angioedem *,
si vasculită **
Tulburări psihice
depresie frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
ameţeli frecvente frecvente frecvente frecvente
somnolenţă mai puţin
frecvente
cefalee mai puţin mai puţin
frecvente frecvente
tulburări de somn mai puţin
frecvente
paraestezii rare
migrene frecvenţă
necunoscută
disgeuzie frecvenţă
necunoscută
Tulburări acustice și vestibulare
vertij frecvente frecvente
tinitus frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace
palpitaţii mai puţin
frecvente
angină pectorală mai puţin
frecvente
sincopă rare
fibrilaţie atrială rare
accident cerebrovascular rare
Tulburări vasculare
hipotensiune arterială mai puţin frecvente frecvente
(ortostatică) (inclusiv frecvente
efecte ortostatice legate de
doză)║
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
dispnee mai puţin
frecvente
tuse mai puţin frecvenţă
frecvente necunoscută
Tulburări gastrointestinale
durere abdominală mai puţin
frecvente
constipaţie mai puţin
frecvente
diaree mai puţin frecvenţă
frecvente necunoscută
greaţă mai puţin
frecvente
vărsături mai puţin
frecvente
Tulburări hepatobiliare
pancreatită frecvenţă
necunoscută
hepatită rare
modificări ale funcţiei frecvenţă
hepatice necunoscută
Afecţiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
urticarie mai puţin frecvenţă
frecvente necunoscută
prurit mai puţin frecvenţă
frecvente necunoscută
erupţie cutanată tranzitorie mai puţin mai puţin frecvenţă
frecvente frecvente necunoscută
fotosensibilitate frecvenţă
necunoscută
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
mialgie frecvenţă
necunoscută
artralgie frecvenţă
necunoscută
rabdomioliză frecvenţă
necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
afectare renală frecvente
insuficienţă renală frecvente
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului
disfuncţie erectilă/ frecvenţă
impotenţă necunoscută
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
astenie mai puţin frecvente mai puţin frecvente
frecvente frecvente
fatigabilitate mai puţin frecvente mai puţin frecvente
frecvente frecvente
edem mai puţin
frecvente
stare generală de rău frecvenţă
necunoscută
Investigaţii diagnostice
hiperkaliemie frecvente mai puţin frecvente ‡
frecvente †
creşterea alanin rare
aminotransferazei (ALT) §
creşterea ureei sanguine, a frecvente
creatininei serice şi a
potasiului seric
hiponatremie frecvenţă
necunoscută
hipoglicemie frecvente
* Inclusiv umflarea laringelui, glotei, feței, buzelor, faringelui și/sau a limbii (determinarea obstrucției
căilor respiratorii); la unii dintre acești pacienți angioedemul a fost raportat în antecedente în legătură
cu administrarea de alte medicamente, inclusiv a inhibitorilor ECA.
**Inclusiv purpura Henoch-Schonlein
║ În special la pacienții cu depleție intravasculară, de exemplu, pacienții cu insuficiență cardiacă
severă sau sub tratament cu diuretice în doze mari.
† Frecvente la pacienții care au primit 150 mg losartan în loc de 50 mg.
‡ Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie, 9,9% dintre pacienţii
trataţi cu comprimate de losartan şi 3,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo au dezvoltat hiperkaliemie
> 5,5 mmol / l.
§ De obicei, rezolvate la întreruperea tratamentului.
Următoarele reacții adverse suplimentare au apărut mai frecvent la pacienții care au primit losartan
faţă de placebo (frecvență necunoscută): dureri de spate, infecții ale tractului urinar și simptome
asemănătoare gripei.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, au fost raportate la pacienţii cu
risc modificări ale funcţiei renale incluzând insuficienţă renală; aceste modificări ale funcţiei renale
pot fi reversibile după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Profilul reacţiilor adverse pentru copii şi adolescenţi pare să fie similar celui observat la pacienţii
adulţi. Datele cu privire la populaţia pediatrică sunt limitate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome ale intoxicaţiei
Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte supradozajul la om. Cele mai probabile simptome,
depinzând de gradul supradozajului, sunt hipotensiune arterială şi tahicardie. Bradicardia ar putea să
apară de la stimularea parasimpatică (vagală).
Tratamentul intoxicaţiei
Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică, trebuie să fie instituit tratament de susţinere.
Măsurile terapeutice depind de timpul scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Stabilizarea
sistemului cardio-circulator trebuie realizată cu prioritate. După ingestia orală este indicată
administrarea unei doze suficiente de cărbune activat. Ulterior, trebuie asigurată monitorizarea atentă a
parametrilor vitali. Dacă este necesar, parametrii vitali trebuie corectaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi îndepărtaţi prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, codul ATC: C09CA01
Losartanul este un antagonist oral sintetic al receptorilor de angiotensină II (tip AT ). Angiotensina II,
un puternic vasoconstrictor, este principalul hormon activ al sistemului renină/angiotensină şi un
determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leagă de
receptorul AT care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu, musculatura netedă vasculară, glanda
suprarenală, rinichi şi inimă) şi exercită numeroase acţiuni biologice importante, inclusiv
vasoconstricţia şi eliberarea de aldosteron. De asemenea, angiotensina II stimulează proliferarea
celulelor musculare netede.
Losartanul blochează în mod selectiv receptorul AT . Losartanul şi metabolitul său activ farmacologic,
acidul carboxilic E-3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile angiotensinei II relevante din
punct de vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de sinteză.
Losartanul nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA
(kininaza II), enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea
reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP conduce la
creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, sunt menţinute
activitatea antihipertensivă şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron, indicând blocarea
eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi
angiotensinei II au scăzut în trei zile până la valorile iniţiale.
Atât losartanul cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru
receptorul AT decât pentru receptorul AT . Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai activ decât
1 2
losartanul în funcţie de greutate.
Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arterială
În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice. Măsurarea tensiunii arteriale la 24 ore postdoză, comparativ cu 5-6 ore postdoză
a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore; ritmul natural diurn a fost păstrat.
Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul perioadei dinaintea dozei următoare a fost 70-80% din efectul
observat la 5-6 ore postdoză.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a
tensiunii arteriale (rebound). În profida scăderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea de
losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este aceeaşi între bărbaţi şi femei, între pacienţi hipertensivi mai tineri (sub
vârsta de 65 ani) şi cei vârstnici.
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, de tip triplu-orb, cu control activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie ventriculară stângă documentată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi
pentru a primi o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. În cazul în care tensiunea arterială ţintă
( 140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s-a adăugat la tratament hidroclorotiazidă (12,5 mg) şi, dacă
a fost necesar, s-a crescut ulterior doza de losartan sau atenolol la 100 mg o dată pe zi. Alte
antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau betablocantelor au
fost adăugate dacă a fost necesar pentru a atinge tensiunea arterială ţintă.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Obiectivul primar a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculare, măsurat fiind
printr-o reducere a incidenţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară, accidentului vascular
cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod semnificativ la valori
similare în cele două grupuri. Pentru pacienţii care au atins obiectivul primar compus, tratamentul cu
losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de încredere 95% 0,77-0,98)
comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în principal unei reduceri a incidenţei accidentului
vascular cerebral. Tratametul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25%
comparativ cu atenololul (p=0,001, interval de încredere 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de
cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferenţe semnificative între
grupurile de tratament.
Rasa
În studiul LIFE, pacienţii de rasă neagră trataţi cu losartan s-au situat la risc mai mare de a prezenta
obiectivul primar compus, cum ar fi un eveniment cardiovascular (de exemplu infarct cardiac, deces
de cauză cardiovasculară) şi în special accident vascular cerebral, comparativ cu pacienţii de rasă
neagră trataţi cu atenolol. De aceea rezultatele observate la administrarea de losartan în comparaţie cu
atenolol în cadrul studiului LIFE cu privire la morbiditatea/mortalitatea cardiovasculară nu se aplică
pentru pacienţii de rasă neagră cu hipertensiune arterială şi hipertrofie ventriculară stângă.
Studiul RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor
Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat, efectuat în întreaga lume la 1513 pacienţi cu
diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie, cu sau fără hipertensiune arterială. 751 pacienţi au primit
tratament cu losartan.
Obiectivul studiului a fost să demonstreze efectul nefroprotector al losartanului potasic, pe lângă
beneficiul de scădere a tensiunii arteriale.
Pacienţii cu proteinurie şi valoarea creatininei serice de 1,3-3,0 mg/dl au fost randomizaţi pentru a
primi tratament cu losartan 50 mg o dată pe zi, doză crescută în funcţie de efectul asupra tensiunii
arteriale, sau placebo, în condiţiile unor antecedente de tratament antihipertensiv standard care a
exclus inhibitorii ECA şi antagoniştii angiotensinei II.
Investigatorii au fost instruiţi să crească doza medicamentului din studiu la 100 mg o dată pe zi, dacă
este necesar; 72% dintre pacienţi au primit doza zilnică de 100 mg pentru majoritatea perioadei de
studiu. Utilizarea altor medicamente antihipertensive (diuretice, blocante ale canalelor de calciu,
blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici şi, de asemenea, medicamente antihipertensive cu
acţiune centrală) a fost permisă în ambele grupuri sub formă de tratament suplimentar, în funcţie de
necesitate. Pacienţii au fost urmăriţi pentru o perioadă de până la 4,6 ani (în medie 3,4 ani).
Obiectivul primar al studiului a fost un obiectiv compus reprezentat de dublarea valorii creatininei
serice, insuficienţa renală de stadiu terminal (necesitate de dializă sau transplant) sau deces.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu placebo
(359 evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p=0,022) la pacienţii care au atins
obiectivul primar compus. Pentru următoarele componente individuale şi combinate ale obiectivului
primar, rezultatele au arătat o reducere semnificativă a riscului în grupul tratat cu losartan: reducerea
riscului pentru dublarea valorii creatininei serice cu 25,3% (p=0,006); reducerea riscului pentru
insuficienţa renală de stadiu terminal cu 28,6% (p=0,002); reducerea riscului pentru insuficienţa renală
de stadiu terminal sau deces cu 19,9% (p=0,009); reducerea riscului pentru dublarea valorii creatininei
serice sau insuficienţa renală de stadiu terminal cu 21,0% (p=0,01).
Rata mortalităţii generale nu a fost diferită în mod semnificativ între cele două grupuri de tratament.
În acest studiu clinic losartanul a fost, în general, bine tolerat, după cum arată incidenţa similară a
întreruperilor tratamentului datorită reacţiilor adverse care a fost comparabilă cu cea din grupul
placebo.
Studiul HEAAL
Studiul HEAAL a fost un studiu clinic controlat efectuat la nivel mondial la 3834 pacienţi cu vârste de
18 – 98 ani cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV), care au tolerat tratament cu inhibitor al ECA.
Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi losartan 50 mg sau 150 mg losartan o dată pe zi, pe un
fond de terapie convenţională fără inhibitori ai ECA.
Pacienţii au fost urmăriţi timp de peste 4 ani (mediu 4,7 ani). Obiectivul primar al studiului a fost un
obiectiv compus din toate cauzele de deces sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă.
Rezultatele au arătat că tratamentul cu 150 mg losartan (828 evenimente), comparativ cu 50 mg
losartan (889 evenimente), a determinat o reducere a riscului de 10,1% (p = 0.027 interval de încredere
95% 0,82 – 0,99), la numărul de pacienţi ce au ajuns la obiectivul final. Aceasta a fost atribuită în
principal reducerii incidenţei de spitalizare pentru insuficienţa cardiacă. Tratamentul cu 150 mg
losartan a redus riscul de spitalizare pentru insuficienţă cardiacă cu 13,5% faţă de 50 mg losartan (p =
0,025 interval de încredere 95% 0,76 – 0,98). Frecvenţa tuturor cauzelor de deces nu a fost
semnificativ diferită între grupurile de tratament. Insuficienţa renală, hipotensiunea arterială,
hiperkaliemia au fost mai frecvente în grupul de 150 mg decât în grupul de 50 mg, dar aceste
evenimente adverse nu au dus la întreruperea tratamentului în mod semnificativ mai mult în grupul de
150 mg.
Studiul ELITE I şi ELITE II
În studiul clinic ELITE efectuat pe o perioadă de 48 săptămâni la 722 pacienţi cu insuficienţă cardiacă
(clasa NYHA II-IV), nu a fost observată nicio diferenţă între pacienţii trataţi cu losartan şi cei trataţi
cu captopril în ceea ce priveşte obiectivul primar al disfuncţiei renale persistente. Observaţia din
studiul clinic ELITE a faptului că tratamentul cu losartan a redus riscul de mortalitate, comparativ cu
tratamentul cu captopril, nu a fost confirmată în studiul ulterior ELITE II, descris în continuare.
În studiul clinic ELITE II administrarea losartanului 50 mg o dată pe zi (doza iniţială de 12,5 mg,
crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg o dată pe zi) a fost comparată cu administrarea captoprilului 50 mg
de trei ori pe zi (doza iniţială de 12,5 mg, crescută la 25 mg şi apoi la 50 mg de trei ori pe zi).
Obiectivul primar al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea generală.
În acest studiu clinic, 3152 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (clasa NYHA II-IV) au fost urmăriţi timp
de aproape doi ani (mediana: 1,5 ani) pentru a determina dacă losartanul este superior captoprilului în
ceea ce priveşte reducerea mortalităţii generale. Obiectivul primar nu a arătat nicio diferenţă
semnificativă statistic între losartan şi captopril în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii generale.
În ambele studii clinice controlate cu comparator (nu au fost controlate cu placebo), efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă, tolerabilitatea losartanului a fost superioară celei a captoprilului,
evaluată printr-o incidenţă semnificativ mai mică a întreruperilor tratamentului datorită reacţiilor
adverse şi printr-o incidenţă semnificativ mai mică a tusei.
În studiul ELITE II s-a observat o creştere a mortalităţii în cadrul unui mic subgrup (22% din toţi
pacienţii cu insuficienţă cardiacă) care a urmat un tratament iniţial cu betablocante.
Blocarea duală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
Hipertensiunea arterială la copii şi adolescenţi
Efectul antihipertensiv al losartanului a fost stabilit într-un studiu clinic efectuat la 177 pacienţi
hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, cu o greutate corporală > 20 kg şi
o rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienţii cu greutatea > 20 kg până la < 50 kg au
primit zilnic losartan 2,5, 25 sau 50 mg, iar pacienţii cu greutatea > 50 kg au primit zilnic losartan 5,
50 sau 100 mg. La sfârşitul celor trei săptămâni, administrarea losartanului o dată pe zi a determinat
scăderea tensiunii arteriale într-un mod dependent de doză.
În general, a existat un răspuns în funcţie de doză. Relaţia dintre doză şi răspuns a devenit evidentă la
grupul tratat cu doze scăzute în comparaţie cu grupul tratat cu doze medii (perioada I: -6,2 mmHg faţă
de 11,65 mmHg), dar a fost atenuată la compararea grupului tratat cu doze medii cu cel tratat cu doze
mai mari (perioada I: -11,65 mmHg faţă de -12,21 mmHg). Cele mai mici doze studiate, 2,5 mg şi 5
mg, corespunzând unei doze zilnice medii de 0,07 mg/kg, nu au determinat eficacitate antihipertensivă
consistentă.
Aceste rezultate au fost confirmate în timpul perioadei II a studiului atunci când pacienţii au fost
randomizaţi să continue administrarea de losartan sau placebo, după trei săptămâni de tratament.
Diferenţa între creşterea tensiunii arteriale comparativ cu placebo a fost mai mare la grupul tratat cu
doze medii (6,70 mmHg la doza medie faţă de 5,38 mmHg la doza mai mare). Creşterea tensiunii
arteriale diastolice a fost aceeaşi la pacienţii care au primit placebo şi la cei cărora a continuat să li se
administreze cea mai mică doză de losartan în fiecare grup, sugerând încă o dată că cea mai mică doză
din fiecare grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale losartanului asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării
generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a tratamentului antihipertensiv
efectuat cu losartan la copii în ceea ce priveşte reducerea morbidităţii şi mortalităţii de cauză
cardiovasculară.
La pacienţii copii cu proteinurie hipertensivi (N = 60) şi normotensivi (N = 246), efectul losartanului
asupra proteinuriei a fost evaluat într-un studiu clinic în a 12-a săptămână de placebo şi de control
activ (amlodipină). Proteinuria a fost definită ca un raport urinar de proteine / creatinină ≥ de 0,3.
Pacienţii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani) au fost randomizaţi pentru a primi fie
losartan (n = 30) fie amlodipină (n = 30). Pacienţi normotensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani)
au fost randomizaţi pentru a primi fie losartan (n = 122) fie placebo (n = 124). Losartan a fost
administrat în doze de 0,7 mg / kg până la 1,4 mg / kg (până la doza maximă de 100 mg pe zi).
Amlodipina a fost administrată în doze de 0,05 mg / kg până la 0,2 mg / kg (până la o doză maximă de
5 mg pe zi).
În general, după 12 săptămâni de tratament, pacienţii trataţi cu losartan au prezentat o reducere
semnificativă statistic faţă de valoarea iniţială a proteinuriei de 36% faţă de creşterea de 1% în grupul
placebo / amlodipină (p ≤ 0,001). Pacienţii hipertensivi trataţi cu losartan au cunoscut o reducere a
proteinuriei faţă de valoarea iniţială de -41,5% (95% IÎ -29,9; -51.1), comparativ cu +2,4% (95% IÎ –
22.2; 14.1) în grupul amlodipină. Declinul în ambele tensiuni arteriale sistolice şi diastolice a fost mai
mare în grupul losartan (-5,5/-3,8 mmHg) faţă de grupul amlodipină (-0,1 / 0,8 mm Hg). La copii
normotensivi o mică scădere a tensiunii arteriale a fost observată în grupul losartan (-3.7/-3,4 mm Hg),
comparativ cu placebo. Nu a fost observată nici o corelaţie semnificativă între scăderea proteinuriei şi
a tensiunii arteriale, cu toate acestea este posibil ca scăderea tensiunii arteriale să fi fost responsabilă,
în parte, pentru scăderea proteinuriei în grupul tratat cu losartan. Efectele pe termen lung de reducere a
proteinuriei la copii nu au fost studiate.
Efectele pe termen lung ale losartanului la copiii cu proteinurie au fost studiate timp de până la 3 ani,
în faza de extensie deschisă privind siguranța a aceluiași studiu, în care toți pacienții care au încheiat
studiul de 12 săptămâni de bază au fost invitați să participe. Un total de 268 pacienți au intrat în faza
de extensie deschisă, și au fost re-randomizați pentru losartan (N = 134) sau enalapril (N = 134) și 109
pacienți au avut ≥ 3 ani de urmărire (obiectiv terminal prespecificat la ≥ 100 de pacienți cu 3 ani de
urmărire în perioada de prelungire). Intervalele de doză de losartan și enalapril, acordate la discreția
investigatorului, au fost 0,30 la 4,42 mg / kg / zi și 0,02 – 1,13 mg / kg / zi, respectiv. Dozele maxime
zilnice de 50 mg pentru <50 kg și 100 mg> 50 kg nu au fost depășite pentru majoritatea pacienților în
timpul fazei de prelungire a studiului. Pentru pacienții normotensivi (n = 205), enalapril a avut un efect
mai mare numeric, comparativ cu losartan la proteinurie (-33,0% (95% IÎ -47,2; -15,0) versus -16,6%
(95% IÎ -34,9; 6,8)), precum și pe RFG (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) versus -4,0 (95% IÎ -13,1; 5,0)
ml/min/1,73m2)). Pentru pacienții hipertensivi (n = 49), losartan a avut un efect numeric mai mare
asupra proteinuriei (-44,5% (95% IÎ -64,8; -12,4) versus -39,5% (95% IÎ -62,5; -2,2)) şi RFG (18,9
(95% CI 5,2; 32,5) versus -13,4 (95% IÎ -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
În concluzie, rezultatele fazei de extensie a studiului privind siguranţa au evidenţiat că losartan a fost
bine tolerat şi a determinat scăderi durabile ale proteinuriei fără modificări semnificative ale ratei de
filtrare glomerulară (RFG) pe o perioadă de peste 3 ani. Pentru pacienţii normotensivi, (n=205),
enalapril a avut un efect numeric mai mare comparativ cu losartan asupra proteinuriei
(-33,0% (IÎ95%-47,2;-15,0) comparativ cu -16,6% (IÎ95% -34,9; 6,8)) şi asupra RFG ( 9,4(IÎ95% 0,4;
18,4) comparativ cu (4,0 (IÎ95%-13,1; 5.0) ml/min/1,73m2)). Pentru pacienţii hipertensivi (n=49),
losartan a avut un efect numeric mai mare asupra proteinuriei (-44,5%) (IÎ95% -64,8; -12,4)
comaprativ cu -39,5% ) (IÎ95%-62,5; -2,2)) şi asupra RFG (18,9(IÎ95% 5,2; 32,5) comparativ cu (-
13,4) (IÎ95%-27,3; 0,6) ml/min/1,73m2.
Un studiu clinic deschis cu doză variabilă a fost efectuat pentru a studia siguranta si eficacitatea
losartan la copii si adolescenţi ȋn vârstă de 6 luni la 6 ani, cu hipertensiune arterială. Un total de 101 de
pacienti au fost randomizati pentru unul din cele trei doze de pornire diferite de losartan: o doză mică
de 0,1 mg/kg/zi (N = 33), o doză medie de 0,3 mg/kg/zi (N = 34 ), sau o doză mare de 0,7 mg/kg/zi (N
= 34). Dintre aceştia, 27 au fost copii cu varsta ȋntre 6 luni la 23 luni. Medicația de studiu a fost
crescută la următorul nivel de doză la săptămânile 3, 6 și 9 pentru pacientii la care nu s-a obţinut
nivelul dorit a tensiunii arteriale și la care nu s-a administrat doza maximă de losartan (1,4 mg/kg/zi,
fără să depăşească 100 mg/zi).
Din cei 99 de pacienți tratați cu medicamente din studiu, 90 (90,9%) pacienți au continuat cu faza de
extensie a studiului cu vizite de urmărire la fiecare 3 luni. Durata medie de tratament a fost de 264
zile.
Pe scurt, scăderea medie a tensiunii arteriale față de valoarea inițială a fost similară în toate grupurile
de tratament (schimbare de la valoarea iniţială ȋn săptămâna 3 pentru TAS a fost -7.3, -7.6 şi -6.7
mmHg pentru grupurile de doză mică, medie şi mare; reducerea de la valoarea iniţială ȋn săptămâna 3
pentru TAD a fost -8.2, -5.1 şi -6.7 mmHg pentru grupurile de doză mică, medie şi mare). Cu toate
acestea, nu a existat nici un răspuns cu efect statistic semnificativ dependent de doză pentru TAS și
TAD.
Losartan, la doze de până la 1,4 mg/kg, a fost ȋn general bine tolerat la copii hipertensivi cu vârsta
cuprinsă între 6 luni la 6 ani după 12 săptămâni de tratament. Profilul general de siguranță a apărut
comparabil între grupurile de tratament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la primul pasaj, formând un
metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea sistemică a
comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale
losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră şi, respectiv la 3-4 ore.
Distribuţia
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ sunt legaţi ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special
albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 litri.
Metabolizarea
Aproximativ 14% dintr-o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în
metabolitul său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat radioactiv
cu 14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită în principal losartanului şi metabolitului său
activ. La aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s-a observat o conversie minimă a losartanului în
metabolitul său activ.
În afară de metabolitul activ se formează şi metaboliţi inactivi.
Eliminarea
Clearance-ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min şi,
respectiv de 50 ml/min. Clearance-ul renal al losartanului şi al metabolitului său activ este de
aproximativ 74 ml/min şi, respectiv de 26 ml/min. Când losartanul este administrat pe cale orală,
aproximativ 4% din doză este excretată nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din doză este
excretată prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său
activ evoluează liniar la doze orale de losartan potasic de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad
poliexponenţial cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ 2 ore şi, respectiv, 6-9 ore. În
timpul administrării o dată pe zi a 100 mg, nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu se
acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară. După
administrarea la om a unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv 14C, aproximativ
35%/43% din radioactivitate este regăsită în urină şi 58%/50% în fecale.
Caracteristici la pacienţi
Concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ observate la pacienţi
hipertensivi vârstnici nu sunt diferite în mod esenţial faţă de cele înregistrate la pacienţi hipertensivi
tineri.
La pacienţi hipertensivi de sex feminin concentraţiile plasmatice ale losartanului au fost de până la
două ori mai mari comparativ cu pacienţii hipertensivi de sex masculin, în timp ce concentraţiile
plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferite între bărbaţi şi femei.
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată,
concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv
1,7 ori mai mari decât cele observate la bărbaţi voluntari tineri (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Concentraţiile plasmatice ale losartanului nu sunt afectate la pacienţii cu un clearance al creatininei
peste 10 ml/minut. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice (ASC) a losartanului este de
aproximativ 2 ori mai mare la pacienţii hemodializaţi comparativ cu pacienţii cu funcţia renală
normală.
Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt afectate la pacienţii cu insuficienţă renală sau
la pacienţii hemodializaţi.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi îndepărtaţi prin hemodializă.
Farmacocinetica la pacienţi copii şi adolescenţi
Farmacocinetica losartanului a fost studiată la 50 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta
> 1 lună până la < 16 ani după administrarea orală o dată pe zi a aproximativ 0,54 până la 0,77 mg/kg
losartan (doze medii).
Rezultatele au arătat că metabolitul activ se formează din losartan la toate grupele de vârstă.
Rezultatele au arătat parametrii farmacocinetici în general asemănători în urma administrării orale a
losartanului la sugari şi copii mici, copii preşcolari, copii de vârstă şcolară şi adolescenţi. Parametrii
farmacocinetici pentru metabolit diferă într-o mai mare măsură între grupele de vârstă. La compararea
copiilor preşcolari cu adolescenţii aceste diferenţe au devenit semnificative din punct de vedere
statistic. Expunerea la sugari/copii mici a fost comparativ mai mare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun pericol deosebit pentru oameni pe baza studiilor
convenţionale de farmacologie generală, genotoxicitate şi potenţial carcinogen. În studii de toxicitate
cu doze repetate, administrarea de losartan a derminat o scădere a parametrilor celulelor sanguine roşii
(eritrocite, hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N-ureei serice, o scădere a greutăţii inimii
(fără o corelaţie histologică) şi modificări gastro-intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceraţii,
eroziuni, hemoragii). Ca şi în cazul altor substanţe care afectează în mod direct sistemul
renină-angiotensină, s-a demonstrat că losartanul induce reacţii adverse asupra stadiului final al
dezvoltării fetale ducând la moarte fetală şi malformaţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Excipienţi intragranulari:
Celuloză microcristalină PH 112
Lactoză anhidră
Amidon pregelatinizat
Stearat de magneziu
Excipienţi extragranulari:
Celuloză microcristalină PH 112
Amidon pregelatinizat
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Talc
Film
Opadry White 20 H 58983*
*conţine
Hipromeloză 2910 5cP
Dioxid de titan (E 171)
Propilenglicol
Hidroxipropilceluloză
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 3 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 2 folii din Al/PEJD a câte 14 comprimate filmate.
Cutie cu 3 folii din Al/PEJD a câte 10 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca, Romania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Talosan 50 mg comprimate filmate
9637/2017/01-02-03-04
Talosan 100 mg comprimate filmate
9638/2017/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Iulie 2008
Reînnoire – Ianuarie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017