Prospect Tadalafil Accord 20 mg comprimate filmate
Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Clasa ATC: medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14514/2022/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Tadalafil Accord 20 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine tadalafil 20 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 367,584 mg (sub formă de monohidrat)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, ovale, cu margini teșite, de culoare galbenă, marcate
cu „T20” pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față, cu dimensiuni de 14,3 x 7 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul disfuncţiei erectile la bărbaţii adulţi.
Pentru ca tadalafil să fie eficace în tratamentul disfuncţiei erectile, este necesară prezenţa stimulării
sexuale.
Este indicat la adulți pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP), clasificată în clasa
funcțională OMS II și III, în vederea îmbunătățirii capacității de efort (vezi pct 5.1).
Eficacitatea a fost demonstrată în HAP idiopatică (HAPI) și HAP asociată bolii vasculare de colagen.
Nu este indicată administrarea Tadalafil Accord la femei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Disfuncţie erectilă la bărbaţii adulţi
În general, doza recomandată este de 10 mg, administrată înainte de activitatea sexuală anticipată şi
indiferent de ingestia de alimente.
La pacienţii la care tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate încerca administrarea a 20
mg.
Medicamentul se poate administra cu cel puţin 30 minute înainte de activitatea sexuală.
Frecvenţa maximă recomandată pentru administrare este o dată pe zi.
Tadalafil 10 şi 20 mg este destinat utilizării înaintea activităţii sexuale anticipate şi nu este recomandat
pentru administrare zilnică continuă.
La pacienţii care anticipează o utilizare frecventă a Tadalafil Accord (de exemplu cel puţin de două ori
pe săptămână), în funcţie de alegerea pacientului şi decizia medicului, poate fi considerat adecvat un
regim de administrare zilnică de tadalafil comprimate în doze mici.
La aceşti pacienţi doza recomandată este de 5 mg, administrată o dată pe zi la aproximativ acelaşi
moment al zilei. În funcţie de tolerabilitatea individuală, doza poate fi scăzută la 2,5 mg pe zi.
Oportunitatea regimului de administrare zilnică continuă trebuie reevaluată periodic
Hipertensiune arterială pulmonară
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratamentul
HAP.
Doze
Doza recomandată este de 40 mg (2 x 20 mg) administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente.
Grupe speciale de pacienţi
Bărbaţii vârstnici
La pacienţii vârstnici nu sunt necesare ajustări ale dozei.
Insuficiență renală
Bărbaţi adulți cu disfuncție erectilă:
Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă doza maximă recomandată este de 10 mg pentru
tratamentul la cerere.
Administrarea zilnică de tadalafil nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
Hipertensiune arterială pulmonară:
La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată este recomandată o doză inițială de 20 mg,
o dată pe zi. Doza poate fi crescută la 40 mg o dată pe zi, în funcție de eficacitatea și tolerabilitatea
individuală. La pacienții cu insuficiență renală severă nu este recomandată utilizarea tadalafil. (Vezi
pct 4.4 și 5.2).
Insuficiență hepatică
Bărbaţi adulți cu disfuncție erectilă:
Pentru administrare la nevoie în tratamentul disfuncţiei erectile doza recomandată de tadalafil este de
10 mg, administrată cu sau fără alimente, înainte de activitatea sexuală anticipată. Există date clinice
limitate referitoare la siguranţa tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh
C); dacă este prescris, medicul va trebui să facă o evaluare individuală atentă a raportului
risc/beneficiu. Nu există informaţii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil
la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Administrarea zilnică de tadalafil nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică; prin urmare,
dacă este necesar, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului risc potenţial/beneficiu
terapeutic (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
(Hipertensiune arterială pulmonară:
Din cauza experienței clinice limitate la pacienții cu ciroză hepatică ușoară până la moderată (Clasele
A și B Child-Pugh), după administrarea unei doze unice de 10 mg, poate fi luată în considerare
administrarea unei doze inițiale de 20 mg, o dată pe zi. În cazul în care tadalafil este prescris, o
evaluare atentă individuală a raportului beneficiu / risc trebuie efectuată de către medicul curant.
Pacienții cu ciroză hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) nu au fost incluși în studii și, prin urmare,
administrarea tadalafil nu este recomandată. (Vezi pct 4.4 și 5.2).
Bărbaţi cu diabet zaharat
Bărbați adulți cu disfuncție erectilă:
La pacienţii diabetici nu sunt necesare ajustări ale dozelor.
Copii şi adolescenţi
Nu există date relevante pentru administrarea Tadalafil Accord în tratamentul disfuncţiei erectile la
copii şi adolescenţi.
Siguranța și eficacitatea utilizării tadalafil la copii și adolescenți nu a fost încă stabilită. Datele
disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1.
Mod de administrare
Comprimate filmate pentru administrare pe cale orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
În studiile clinice, s-a demonstrat că tadalafil creşte efectul hipotensiv al nitraţilor. Se consideră că
acesta este rezultatul asocierii efectelor nitraţilor şi tadalafilului asupra căii oxid nitric/GMPc. De
aceea, administrarea tadalafil este contraindicată la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat
organic. (vezi pct. 4.5).
Tadalafil Accord nu trebuie utilizat la bărbaţii cu boli cardiace, la care nu se recomandă activitatea
sexuală. Medicii trebuie să ia în considerare riscul cardiac potenţial al activităţii sexuale la pacienţii cu
boli cardiovasculare preexistente.
Următoarele grupe de pacienţi cu boală cardiovasculară nu au fost incluse în studiile clinice şi, în
consecinţă, utilizarea tadalafilului este contraindicată:
• pacienţi cu infarct miocardic apărut în ultimele 90 zile,
• pacienţi cu angină pectorală instabilă sau cu angină pectorală care apare în timpul actului
sexual,
• pacienţi cu insuficienţă cardiacă Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare,
apărută în ultimele 6 luni,
• pacienţi cu aritmii necontrolate, hipotensiune arterială (< 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune
arterială necontrolată,
• pacienţi cu accident vascular cerebral apărut în ultimele 6 luni.
Tadalafil Accord este contraindicat la pacienţii care prezintă pierderea vederii la un ochi din cauza
neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar dacă acest episod are sau nu
legătură cu expunerea anterioară la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori de guanilat
ciclază, cum este riociguat, este contraindicată, deoarece aceasta poate duce la hipotensiune arterială
simptomatică (vezi pct 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de administrarea tratamentului cu Tadalafil Accord
Pentru diagnosticul disfuncţiei erectile şi pentru determinarea cauzelor potenţiale subiacente trebuie să
se efectueze anamneza şi un examen fizic, înainte de a se decide tratamentul farmacologic.
Înainte de iniţierea oricărui tratament al disfuncţiei erectile, medicii trebuie să ia în considerare
statusul cardiovascular al pacienţilor, deoarece activitatea sexuală se asociază cu un anumit grad de
risc cardiac. Tadalafil are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale
tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1) şi, astfel, potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor (vezi pct. 4.3).
Diagnosticul disfuncţiei erectile trebuie să includă şi determinarea potenţialelor cauze subiacente,
precum şi identificarea tratamentului corespunzător, după examenul clinic adecvat. Nu se cunoaşte
dacă tadalafil este eficient la pacienţii care au avut intervenţii chirurgicale în zona pelvină sau la cei cu
prostatectomie radicală fără prezervarea nervilor erectori.
Sistemul cardiovascular
În studiile clinice şi/sau studii după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate evenimente
adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă, angina
pectorală instabilă, aritmie ventriculară, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, dureri
precordiale, palpitaţii şi tahicardie. Majoritatea pacienţilor la care s-au observat aceste evenimente
aveau factori de risc cardiovascular preexistenţi. Cu toate acestea, nu este posibil să se determine cu
siguranţă dacă aceste evenimente sunt legate direct de aceşti factori de risc, de administrarea tadalafil,
de activitatea sexuală sau de o asociere a acestora sau altor factori.
(Următoarele grupe de pacienți cu boală cardiovasculară nu au fost incluși în studiile clinice pentru
HAP:
− Pacienții cu boli clinice semnificative ale valvelor aortică și mitrală
− Pacienții cu constricție pericardică
− Pacienții cu cardiomiopatie restrictivă sau congestivă
− Pacienții cu disfuncție semnificativă a ventriculului stâng
− Pacienții cu aritmii care pot pune viața în pericol
− Pacienții cu boală arterială coronariană simptomatică
− Pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată.
Deoarece nu există date clinice cu privire la siguranța tadalafil la acești pacienți, nu este recomandată
utilizarea tadalafil.
Vasodilatatoarele pulmonare pot agrava în mod semnificativ statusul cardiovascular al pacienților cu
boală pulmonară veno-ocluzivă (BVOP). Deoarece nu există date clinice privind administrarea
tadalafil la pacienții cu boală venoocluzivă, nu este recomandată administrarea tadalafil la astfel de
pacienți. Atunci când apar semne de edem pulmonar la administrarea de tadalafil, trebuie luată în
considerare posibilitatea asocierii BVOP.
Tadalafil are proprietăți vasodilatatoare sistemice, care pot duce la scăderi tranzitorii ale tensiunii
arteriale. Medicii trebuie să ia în considerare faptul că pacienții cu anumite afecțiuni subiacente, cum
sunt obstrucția severă a ventriculului stâng, depleție volemică, hipotensiune arterială vegetativă sau
pacienții cu hipotensiune arterială de repaus, pot fi afectați negativ de astfel de efecte vasodilatatoare.
La unii dintre pacienţii care utilizează blocante alfa adrenergice, administrarea concomitentă de
tadalafil poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.5). Administrarea
concomitentă de tadalafil cu doxazosin nu este recomandată.
Tulburări vizuale
Au fost raportate tulburări de vedere şi cazuri de NOAIN în legătură cu administrarea tadalafil şi a
altor inhibitori PDE5. Analizarea datelor observaționale sugerează un risc cresut al instalării NOAIN
la bărbați cu disfuncție erectilă după expunere episodică la tadalafil sau alt inhibitor de PDE5. Acest
aspect poate fi important pentru toți pacienții expuși la tadalafil, deci în cazul apariţiei neaşteptate a
unei tulburări de vedere, pacientului trebuie să i se recomande să oprească administrarea Tadalafil
Accord şi să contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3).
Reducere sau pierdere subită a auzului
Au fost raportate cazuri de pierdere subită a auzului după administrarea de tadalafil. Deși au existat și
alți factori de risc în unele cazuri (precum vârsta, diabet zaharat, hipertensiune arterială și istoric
medical anterior de pierderi ale auzului) pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă tratamentul cu tadalafil și
să solicite imediat ajutorul medical în cazul reducerii sau a pierderii bruște a auzului.
Insuficienţa renală şi hepatică
Datorită expunerii crescute la tadalafil (ASC), experienţei clinice limitate şi a lipsei posibilităţii de a
influenţa eliminarea prin dializă, tratamentul zilnic cu Tadalafil Accord nu este recomandat pacienţilor
cu insuficienţă renală severă.
Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatica
severă (clasa Child-Pugh C). Administrarea zilnică nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă
hepatică. Dacă Tadalafil Accord este indicat, medicul va face o evaluare individuală atentă a raportului
risc potenţial/beneficiu terapeutic.
Priapismul şi deformările anatomice ale penisului
Pacienţii care au erecţii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiţi să solicite imediat asistenţă
medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale ţesutului penian şi
pierderea definitivă a potenţei.
Tadalafil Accord trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum
sunt angulaţia, fibroza cavernoasă sau boala Peyronie) sau la pacienţii cu afecţiuni care predispun la
priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).
Utilizarea cu inhibitori de CYP3A4
Tadalafil Accord trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii care utilizează inhibitori potenţi ai CYP3A4
(ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol şi eritromicină), deoarece există riscul creşterii
expunerii la tadalafil (ASC) în cazul acestor asocieri medicamentoase (vezi pct. 4.5).
Tadalafil Accord şi alte tratamente pentru disfuncţie erectilă
Siguranţa şi eficacitatea asocierii tadalafil cu alţi inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfuncţiei
erectile nu au fost studiate. Pacienţii trebuie informaţi să nu utilizeze Tadalafil Accord în asemenea
asocieri.
Prostaciclină și analogii săi
Eficacitatea și siguranța tadalafil administrat concomitent cu prostaciclină sau cu analogi si acesteia nu
au fost studiate în studiile clinice controlate. Prin urmare, se recomandă precauție în cazul
administrării concomitente.
Bosentan
Eficacitatea tadalafilului la pacienții aflați deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în
mod concludent (vezi pct 4.5 și 5.1).
Lactoza
Tadalafil Accord conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit total de lactază sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
S-au efectuat studii clinice privind interacţiunile cu doze de tadalafil de 10 mg şi/sau 20 mg, aşa cum
este prezentat mai jos. În studiile clinice privind interacţiunile în care a fost utilizată numai doza de 10
mg tadalafil, nu pot fi complet excluse interacţiunile relevante clinic la doze mai mari.
Efectele altor substanţe asupra tadalafilului
Inhibitori ai citocromului P450
Tadalafilul este metabolizat în principal de către CYP3A4. Ketoconazolul (200 mg zilnic), un inhibitor
selectiv al CYP3A4, a crescut ASC a tadalafilului (10 mg) de 2 ori şi C cu 15% faţă de valorile
max
ASC şi C pentru tadalafilul administrat în monoterapie. Ketoconazolul (400 mg zilnic) a crescut
max
ASC a tadalafilului (20 mg) de 4 ori şi C cu 22%. Ritonavirul, un inhibitor de protează (200 mg de
max
două ori pe zi), care inhibă CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, a crescut ASC a tadalafilului
(20 mg) de 2 ori, fără modificarea C . Deşi nu au fost studiate interacţiuni specifice, administrarea
max
concomitentă de alţi inhibitori de protează, cum este saquinavir, precum şi alţi inhibitori ai CYP3A4,
cum sunt eritromicina, claritromicina, itraconazolul şi sucul de grepfrut trebuie făcută cu prudenţă,
fiind de aşteptat să crească valoarea concentraţiilor plasmatice ale tadalafilului (vezi pct. 4.4).
În consecinţă, este posibil ca incidenţa reacţiilor adverse prezentate la pct. 4.8 să crească.
Transportori
Nu se cunoaşte rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina-P) în distribuţia tadalafilului. Astfel,
există posibilitatea interacţiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.
Substraturi ale P-glicoproteinei (de exemplu digoxină)
Tadalafil (40 mg o dată pe zi) nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii digoxinei.
Inductori ai citocromului P450
Un inductor al CYP3A4, rifampicina, a scăzut ASC a tadalafilului cu 88% faţă de valorile ASC ale
tadalafilului administrat în monoterapie (10 mg). Se poate anticipa că această expunere scăzută va
reduce eficacitatea tadalafilului; magnitudinea scăderii eficacităţii este necunoscută. De asemenea, este
de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt fenobarbitalul,
fenitoina şi carbamazepina, să scadă concentraţiile plasmatice ale tadalafilului.
Antagoniști ai receptorilor endotelinei I (de exemplu, bosentan)
Bosentan (125 mg de două ori pe zi), un substrat al CYP2C9 și CYP3A4 și un inductor moderat al
CYP3A4, CYP2C9 și posibil CYP2C19, a redus expunerea sistemică la tadalafil (40 mg o dată pe zi)
cu 42% și C cu 27%, în cazul administrării concomitente de doze repetate. Eficacitatea tadalafilului
max
la pacienții aflați deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrată în mod concludent (vezi pct 4.4
și 5.1). Tadalafil nu a afectat expunerea (ASC și C ) la bosentan sau la metaboliții acestuia.
max
Siguranța și eficacitatea administrării concomitente de tadalafil cu alți antagoniști ai receptorilor de
endotelină-1 nu au fost studiate.
Efectele tadalafilului asupra altor medicamente
Nitraţi
În studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg şi 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitraţilor. De
aceea, administrarea Tadalafil Accord la pacienţii care utilizează orice formă de nitrat organic este
contraindicată (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienţi la care s-au
administrat zilnic doze de tadalafi20 mg l timp de 7 zile şi doza de nitroglicerină 0,4 mg administrată
sublingual la momente diferite, au evidenţiat că interacţiunea celor două medicamente a persistat peste
24 ore, dar nu a mai fost detectabilă la 48 ore după ultima doză de tadalafil. Cu toate acestea, la un
pacient la care se prescrie orice doză de Tadalafil Accord (2,5 mg până la 20 mg) şi la care
administrarea nitraţilor este absolut necesară din cauza unei afecţiuni cu potenţial letal, sunt necesare
cel puţin 48 ore de la administrarea ultimei doze de Tadalafil Accord înainte de a lua în considerare
administrarea nitraţilor. În aceste cazuri, nitraţii trebuie administraţi numai sub strictă supraveghere
medicală şi cu monitorizare hemodinamică adecvată.
Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)
Administrarea concomitentă de doxazosin (4 şi 8 mg zilnic) şi tadalafil (5 mg în doză zilnică şi 20 mg
ca doză unică) creşte semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect durează cel
puţin douăsprezece ore şi poate fi simptomatic, incluzând sincopă. Prin urmare, această administrare
concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
În studiile de interacţiune efectuate la un număr limitat de voluntari sănătoşi, aceste efecte nu au fost
raportate la administrarea de alfuzosin sau de tamsulosin. Cu toate acestea, este necesară prudenţă
atunci când se utilizează tadalafil la pacienţii care urmează tratament cu oricare alfa-blocant, şi în mod
special la vârstnici. Tratamentele trebuie iniţiate cu doza minimă şi ajustate progresiv.
În studiile de farmacologie clinică s-a examinat potenţialul tadalafilului de a creşte efectele
hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente
antihipertensive, incluzând blocantele canalelor de calciu (amlodipină), inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei (ECA) (enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol),
diureticele tiazidice (bendrofluazidă) şi blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri şi doze,
în monoterapie sau în asociere cu tiazide, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice
şi/sau alfa-adrenergice). Tadalafilul (în doză de 10 mg, cu excepţia studiilor cu blocante ale
receptorilor angiotensinei II şi cu amlodipină, în care s-a administrat o doză de 20 mg) nu a
interacţionat semnificativ clinic cu niciuna dintre aceste clase. Într-un alt studiu de farmacologie
clinică, tadalafilul (20 mg) a fost evaluat în asociere cu până la patru clase de antihipertensive. La
pacienţii care utilizau mai multe antihipertensive, modificările valorilor tensiunii arteriale determinate
în ambulator păreau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. În acest sens, la pacienţii cu
un control adecvat al tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale a fost minimă, fiind similară cu cea
observată la pacienţii sănătoşi. La pacienţii cu control inadecvat al tensiunii arteriale, scăderea
tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind însă asociată cu simptome de hipotensiune arterială
la majoritatea pacienţilor. La pacienţii cărora li s-au administrat concomitent medicamente
antihipertensive, tadalafil 20 mg poate să inducă o scădere a tensiunii arteriale, care în general (cu
excepţia blocantelor alfa-adrenergice – vezi mai sus), este minoră şi puţin probabil relevantă clinic.
Analiza datelor unui studiu clinic de fază 3 nu a evidenţiat nicio diferenţă a evenimentelor adverse la
pacienţii care au utilizat tadalafil cu sau fără medicaţie antihipertensivă. Cu toate acestea, pacienţii
trebuie să primească recomandările clinice corespunzătoare cu privire la o posibilă scădere a tensiunii
arteriale atunci când sunt trataţi cu medicamente antihipertensive.
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect de scădere aditiv sistemic al tensiunii arteriale atunci când
inhibitori PDE5 au fost administrați concomitent cu riociguat. În studiile clinice, a fost demonstrat că
riociguat crește efectele hipotensive ale inhibitorilor PDE5. Nu a existat nicio dovadă a unui efect
clinic favorabil al administrării concomitente la populația studiată. Utilizarea concomitentă de
riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicată (vezi pct 4.3).
Inhibitori 5 alfa-reductază
Într-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasteridă 5 mg cu
placebo administrat concomitent finasteridă 5 mg în ameliorarea simptomelor HBP nu au fost
identificate reacţii adverse noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de
interacţiune medicament-medicament care să evalueze efectele tadalafilului în cazul utilizării
concomitente cu inhibitorii de 5 alfa-reductază (5-IAR) este necesară prudenţă la administrarea
concomitentă de tadalafil cu 5-IAR.
Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu teofilina)
Când tadalafil 10 mg a fost administrat concomitent cu teofilină (inhibitor neselectiv al
fosfodiesterazei) într–un studiu de farmacologie clinică, nu s-a evidenţiat nicio interacţiune
farmacocinetică. Singurul efectfarmacodinamic a fost o mică creştere a frecvenţei cardiace (3,5 bpm).
Cu toate că acest efect este minor şi nu a avut o semnificaţie clinică în acest studiu, el trebuie luat în
considerare în cazul administrării concomitente a acestor medicamente.
Contraceptive orale
La starea de echilibru, tadalafil (40 mg o dată pe zi) a crescut expunerea la etinilestradiol (ASC) cu
26% și C cu 70% față de contraceptivul oral administrat în asociere cu placebo. Nu a existat niciun
max
efect semnificativ statistic al tadalafilului asupra levonorgestrelului, ceea ce sugerează că efectul
asupra etinilestradiolului este determinat de inhibarea sulfatării de către tadalafil. Relevanța clinică a
acestei constatări este incertă.
Terbutalină
O creștere similară a ASC și Cmax observată cu etinilestradiol poate fi așteptată la administrarea orală
de terbutalină, probabil datorită inhibării sulfatației intestinale de către tadalafil. Relevanța clinică a
acestei constatări este incertă.
Alcool etilic
Concentraţiile plasmatice ale alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost
modificate în cazuladministrării concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). În plus, nu s-au
constatat modificări ale
concentraţiei plasmatice a tadalafilului la 3 ore după administrarea concomitentă de alcool etilic.
Alcoolul etilic a fost administrat într-un mod care să crească la maximum viteza absorbţiei digestive
(repaus alimentar nocturn şi încă 2 ore după administrarea alcoolului etilic).
Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scăderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul
etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodcă] pentru un bărbat de 80 kg) dar, la unii
pacienți, s-au observat ameţeală în ortostatism şi hipotensiune arterială ortostatică. Când tadalafil a
fost administrat cu doze mai mici de alcool etilic (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arterială, iar
ameţeala a apărut cu o frecvenţă similară cazurilor în care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul
alcoolului etilic asupra funcţiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).
Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450
Nu este de aşteptat ca tadalafil să determine inhibarea sau inducţia semnificativă clinic a clearance-
ului medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat că tadalafil nu inhibă
sau induce izoenzimele CYP450, incluzând CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 şi
CYP2C19.
Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu R-warfarina)
Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarină
sau R-warfarină (substrat CYP2C9) şi nici nu a afectat modificările timpului de protrombină induse de
către warfarină.
Acid acetilsalicilic
Tadalafil (10 mg şi 20 mg) nu a potenţat creşterea timpului de sângerare determinată de acidul
acetilsalicilic.
Medicamente antidiabetice
Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiune cu medicamente antidiabeticele.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Există informaţii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la femeile gravide. Studiile la animale nu
indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, parturiţiei sau
dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea
tadalafil în cursul sarcinii.
Alăptarea
Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreţia tadalafilului în
lapte. Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Tadalafil Accord nu trebuie utilizat în timpul
alăptării.
Fertilitatea
La câini au fost observate efecte care puteau să indice afectarea fertilităţii. Două studii clinice realizate
ulterior sugerează că acest efect este puțin probabil la om, deşi la unii bărbaţi a fost observată scăderea
concentraţiei spermei (vezi pct. 5.1 şi 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectul Tadalafil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje este considerat
neglijabil. Cu toate că frecvenţa raportărilor privind ameţeala manifestată în grupurile la care s-au
administrat tadalafil şi placebo din studiile clinice a fost similară, înainte de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje, pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la Tadalafil Accord.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii care utilizează tadalafil pentru tratamentul
disfuncţiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostată au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia şi
mialgia, la care incidenţa creşte o dată cu creşterea dozei de tadalafil. Reacţiile adverse raportate au
fost tranzitorii şi au fost în general uşoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee
raportate la administrarea de tadalafil o dată pe zi au fost experimentate în primele 10 până la 30 zile
de la începutul tratamentului.
Rezumat tabelar al reacţiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse observate din raportări spontane şi în studii clinice
placebo controlate (cuprinzând un total de 8022 pacienţi trataţi cu tadalafil şi 4422 pacienţi pe
placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfuncţiei erectile şi tratamentul zilnic
al hiperplaziei benigne de prostată.
Convenţia folosită pentru estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1>
frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Rare
(≥1/10) (≥1/100 și <1>
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii de Angioedem2
hipersensibilizare
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee Amețeli Accident vascular
cerebral1 (incluzând
evenimente
hemoragice), Sincopă,
Accident vascular
cerebral ischemic
tranzitoriu1, Migrenă2
Crize convulsive2,
Amnezie tranzitorie
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată, Defect de câmp vizual,
Senzaţii descrise ca Edem palpebral,
dureri oculare Hiperemie
conjunctivală,
Neuropatie optică
anterioară ischemică
non-arteritică
(NOAIN)2,
Ocluzie vasculară
retiniană2
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus Surditate bruscă
Tulburări cardiace1
Tahicardie Infarct miocardic1
Palpitaţii Angină pectorală
instabilă2,
Aritmie ventriculară2
Tulburări vasculare
Hiperemie facială Hipotensiune arterială3
Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Congestie nazală Dispnee, Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Dispepsie Durere abdominală,
Vărsături, Greață,
Reflux gastroesofagian
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate, Urticarie, Sindrom
Stevens-Johnson2,
Dermatită exfoliativă2,
Hiperhidroză
(transpiraţii)
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri de spate,
Mialgie, Dureri la
nivelul extremităţilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Erecții prelungite Priapism2, Hemoragie
la nivelul penisului,
hematospermie2
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Dureri precordiale1, Edem facial2, Moarte
Edeme periferice, subită cardiacă1, 2
Fatigabilitate
(1) Majoritatea pacienţilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenţi (vezi pct. 4.4).
(2) Reacţii adverse din perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă, care nu au fost observate în
studiile clinice placebo controlate
(3) Mai frecvent raportate în cazul administrării tadalafil la pacienţi care utilizau deja medicamente
antihipertensive.
Descrierea unor reacţii adverse selectate
La pacienţii trataţi zilnic cu tadalafil, faţă de cei la care s-a administrat placebo, s-a observat o
incidenţă uşor crescută a modificărilor ECG, în principal bradicardie sinusală. Cele mai multe dintre
aceste modificări ECG nu au fost asociate cu reacţii adverse.
Alte grupe speciale de pacienţi
Datele din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienţi în vârstă de peste 65 ani, fie
pentru tratamentul disfuncţiei erectile fie pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată sunt
limitate. În studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie în tratamentul disfuncției erectile, diareea
a fost raportată mai frecvent la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani. În studiile clinice cu tadalafil 5
mg, administrat o dată pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, au fost raportate mai
frecvent ameţeală şi diaree la pacienţii în vârstă de peste 75 ani.
Rezumatul profilului de siguranță al tadalafil în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate, care au apărut la ≥ 10% din pacienţii trataţi cu tadalafil 40
mg, au fost cefaleea, greaţa, dorsalgia, dispepsia, eritemul facial tranzitoriu, mialgia, rinofaringita şi
dureri ale extremităţilor. Reacţiile adverse raportate au fost tranzitorii şi în general uşoare sau
moderate. Datele cu privire la reacţiile adverse la pacienţii în vârstă de peste 75 ani sunt limitate.
În studiul pivot, placebo controlat, cu privire la utilizarea tadalafilului pentru tratamentul HAP, un
număr de 323 de pacienţi au fost trataţi cu tadalafil în doze variind de la 2,5 mg până la 40 mg o dată
pe zi, iar 82 pacienţi au utilizat placebo. Durata tratamentului a fost de 16 săptămâni. Frecvenţa totală
a întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost scăzută (tadalafil 11%, placebo
16%). Trei sute cincizeci şi şapte (357) de pacienţi care au terminat studiul pivot au intrat într-o
extensie a studiului, de urmărire pe termen lung. Dozele studiate au fost 20 mg şi 40 mg administrate o
dată pe zi.
Rezumatul tabelar al reacțiilor adverse
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate pe parcursul studiului clinic, placebo controlat,
efectuat la pacienţi cu HAP trataţi cu tadalafil. De asemenea, în tabel sunt incluse unele
reacţii/evenimente adverse care au fost raportate în studiile clinice şi/sau după punerea pe piaţă, la
pacienţii trataţi cu tadalafil pentru disfuncţie erectilă. Acestor evenimente le-a fost atribuită o frecvenţă
fie „necunoscută”, deoarece frecvenţa în rândul pacienţilor cu HAP nu poate fi estimată din datele
disponibile, fie o frecvenţă care a rezultat din informaţiile studiului clinic pivot, placebo controlat, cu
tadalafil.
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
(≥1/1000 şi <1>
(nu poate fi estimată pe baza datelor existente).
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare Frecvenţă
frecvente necunoscută1
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţii de Angioedem
hipersensibilizare5
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee6 Sincopă, Migrenă5 Crize Accident
convulsive5, vascular
Amnezie cerebral2
tranzitorie5 (incluzând
evenimente
hemoragice),
Tulburări oculare
Vedere înceţoşată Neuropatie
optică anterioară
ischemică
nonarteritică
(NOAIN),
Ocluzie
vasculară
retiniană, Defect
de câmp vizual
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus Surditate bruscă
Tulburări cardiace
Palpitaţii2,5 Moarte subită Angină
de etiologie pectorală
cardiacă2,5 instabilă,
Tahicardie2,5 Aritmie
ventriculară
Infarct
miocardic2
Tulburări vasculare
Hiperemie facială Hipotensiune arterială Hipertensiune
arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Nazofaringită Epistaxis
(incluzând congestie
nazală, congestie
sinusală şi rinită)
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă Dispepsie Vărsături, Reflux
(inclusiv durere gastro-esofagian
abdominală/disconfort3)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate Urticarie5, Sindrom
tranzitorii Hiperhidroză Stevens-
(transpiraţii)5 Johnson,
Dermatită
exfoliativă
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgii, Dorsalgii
Dureri ale
extremităţilor (inclusiv
disconfort la nivelul
membrelor)
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Sângerări uterine Priapism5, Erecţii
crescute4 hemoragie la prelungite
nivelul
penisului,
Hematospermie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Edem facial, Dureri
precordiale2
1 Evenimente ce nu au fost raportate în studiile pre-autorizare şi nu pot fi estimate din datele
disponibile. Reacţiile adverse au fost incluse în tabel ca urmare a informaţiilor rezultate după punerea
pe piaţă sau din studiile clinice privind utilizarea tadalafilului pentru tratamentul disfuncţiei erectile.
2 Majoritatea pacienţilor la care s-a raportat apariţia acestor evenimente au avut factori de risc
cardiovascular pre-existenţi.
3 Termenii MedRA incluşi sunt disconfort abdominal, dureri abdominale, dureri în abdomenul inferior,
dureri în abdomenul superior şi disconfort gastric.
4 Termen clinic non-MedRA incluzând rapoarte de sângerări menstruale anormale/excesive ca de
exemplu menoragie, metroragie, menometroragie, sau hemoragie vaginală.
5 Reacţiile adverse au fost incluse în tabel ca urmare a informaţiilor rezultate după punerea pe piaţă
sau din studiile clinice privind utilizarea tadalafilului pentru tratamentul disfuncţiei erectile şi,
suplimentar, estimarea frecvenţei se bazează pe numai 1 sau 2 pacienţi care au avut această reacţie
adversă în studiul clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil.
6 Cefaleea a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent. Cefaleea se poate instala la iniţierea
tratamentului şi scade în intensitate chiar dacă tratamentul continuă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România:
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
La subiecţi sănătoşi au fost administrate doze unice de până la 500 mg, iar la pacienţi s-au administrat
doze zilnice repetate de până la 100 mg. Reacţiile adverse au fost similare cu cele observate la doze
mai mici.
În caz de supradoză, trebuie adoptate, în funcţie de necesităţi, măsurile de susţinere standard.
Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfuncţiei
erectile; codul ATC: G04BE08.
Mecanism de acţiune
Tadalafil este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5), cu specificitate pentru
guanozin monofosfatul ciclic (GMPc).
Disfuncție erectilă
Atunci când stimularea sexuală determină eliberarea locală de oxid nitric, inhibarea PDE5 de către
tadalafil produce creşterea valorilor GMPc în corpii cavernoşi. Ca urmare, apare relaxarea muşchilor
netezi şi afluxul de sânge în ţesuturile peniene, producând astfel erecţia. Tadalafilul nu are efect în
tratamentul disfuncţiei erectile în absenţa stimulării sexuale.
Hipertensiunea arterială pulmonară
Hipertensiunea arterială pulmonară este asociată cu eliberarea deficitară a oxidului nitric de către
endoteliul vascular și reducerea consecutivă a concentrației GMPc la nivelul musculaturii netede
vasculare pulmonare. PDE5 este fosfodiesteraza predominantă în vascularizația pulmonară. Inhibarea
PDE5 de către tadalafil crește concentrațiile GMPc, ceea ce determină relaxarea celulelor musculare
netede vasculare pulmonare și vasodilatația patului vascular pulmonar.
Efecte farmacodinamice
Studiile in vitro au arătat că tadalafil este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzimă care se
găseşte în muşchii netezi ai corpilor cavernoşi, în muşchii netezi vasculari şi viscerali, în muşchii
scheletici, trombocite, rinichi, plămân şi cerebel. Efectul tadalafilului asupra PDE5 este mai puternic
decât efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafil este de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5,
decât pentru PDE1, PDE2 şi PDE4, enzime care se găsesc în cord, creier, vasele de sânge, ficat şi alte
organe. Tadalafil este de > 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE3, enzimă care se
găseşte în cord şi în vasele de sânge. Selectivitatea pentru PDE5, în comparaţie cu PDE3 este
importantă, pentru că PDE3 este o enzimă implicată în contractilitatea cardiacă. În plus, tadalafil este
de aproximativ 700 ori mai selectiv pentru PDE5, decât pentru PDE6, enzimă care se găseşte în retină
şi este responsabilă de fototransducţie. Tadalafil este, de asemenea, de > 10000 ori mai selectiv pentru
PDE5 decât pentru PDE7 până la PDE10.
Eficacitate clinică şi siguranţă
Disfuncție erectilă
.
Trei studii clinice au fost efectuate pe 1054 de pacienți la domiciliu pentru a defini perioada de
răspuns.. Pentru tadalafil s-a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a funcţiei erectile şi a
capacităţii de a avea un act sexual reuşit, timp de până la 36 ore după administrare, precum şi a
capacităţii pacienţilor de a obţine şi de a menţine erecţii pentru un act sexual reuşit, comparativ cu
administrare placebo, începând cel mai devreme de la 16 minute după administrare.
Tadalafil în doze de 2 până la 100 mg a fost evaluat în 16 studii clinice care au înrolat 3250 de
pacienţi, inclusiv pacienţi cu disfuncţie erectilă de diferite grade de severitate (uşoară, moderată,
severă), cu etiologie diferită şi vârste diferite (cuprinse între 21 şi 82 de ani). Cei mai mulţi pacienţi
prezentau disfuncţie erectilă de cel puţin 1 an. În studiile de eficacitate primară în populaţia generală,
81% dintre pacienţi au raportat că administrarea tadalafil a fost urmată de îmbunătăţirea calităţii
erecţiilor, comparativ cu 35% dintre cei care au utilizat placebo. De asemenea, pacienţii cu disfuncţie
erectilă, indiferent de gradul de severitate a acesteia, au raportat îmbunătăţirea calităţii erecţiilor în
timpul tratamentului cu tadalafil (86%, 83% şi 72% pentru cazurile cu disfuncţie erectilă uşoară,
moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu 45%, 42% şi 19% pentru grupurile respective care au
utilizat placebo). În studiile de eficacitate primară, au fost reuşite 75% dintre încercările de act sexual
la pacienţii în tratament cu tadalafil, comparativ cu 32% în grupul cu administrare de placebo.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, care a înrolat 186 de pacienţi (142 au utilizat tadalafil,
44 au utilizat placebo) cu disfuncţie erectilă secundară unui traumatism spinal, tadalafil a determinat
îmbunătăţirea semnficativă a funcţiei erectile, cu un procent mediu pe subiect de încercări reuşite de
act sexual de 48% pentru pacienţii care au utilizat tadalafil 10 sau 20 mg (doză flexibilă, administrare
la nevoie) comparativ cu 17% la cei cu placebo.
.
Eficacitatea la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP)
Un studiu clinic randomizat, dublu orb, placebo controlat, a fost efectuat la 405 pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară. Terapia de fond permisă a inclus bosentan (doză stabilă de
întreţinere de până la 125 mg de două ori pe zi) şi tratament antigoagulant cronic, digoxină, diuretice
şi oxigen. Mai mult de jumătate (53,5%) dintre pacienţii incluși în studiu au urmat tratament asociat cu
bosentan.
Pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele cinci grupuri de tratament (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20
mg, 40 mg sau administrare de placebo). Pacienţii aveau vârsta de cel puţin 12 ani şi erau diagnosticaţi
cu HAP idiopatică, HAP asociată unei colagenoze, HAP determinată de utilizarea de anorexigene,
HAP asociată infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), HAP asociată unui defect septal
atrial, sau asociată unei intervenţii chirurgicale reparatorii a unui şunt congenital sistemico-pulmonar
cu durata de cel puţin 1 an (de exemplu defect septal ventricular, duct arterial existent). Vârsta medie a
tuturor pacienţilor a fost de 54 ani (interval 14 până la 90 ani), majoritatea pacienţilor fiind de origine
caucaziană (80,5%) şi de sex feminin (78,3%). Etiologiile hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) au
fost predominant idiopatice (61,0%), sau asociate colagenozelor vasculare (23,5%). Majoritatea
pacienţilor a avut, conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), clasa funcţională OMS III
(65,2%) sau OMS II (32,1%). Distanţa medie parcursă prin mers în interval de 6 minute (6-minute
walk-distance, 6MWD) la momentul iniţial a fost de 343,6 metri.
Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea distanţei parcurse prin mers în
interval de 6 minute (6MWD) de la valorile iniţiale până la cele observate în a 16-a săptămână de
tratament. Doar tadalafil 40 mg a atins nivelul de semnificaţie definit în protocol ca o creştere
corectată faţă de placebo a 6MWD cu 26 metri (p = 0,0004; IÎ 95%: 9,5, 44,0; metoda HodgesLehman
prespecificată) (valoare medie de 33 metri, IÎ 95%: 15,2, 50,3). Îmbunătăţirea distanţei parcurse prin
mers s-a înregistrat după 8 săptămâni de tratament. Îmbunătăţiri semnificative (p < 0,01) ale 6MWD
au fost demonstrate în săptămâna 12, când li s-a cerut pacienţilor să administreze cu întârziere
medicamentul de studiu, pentru ca aceasta să determine scăderea concentraţiei substanţei active.
Rezultatele au fost în general consistente în subgrupele corespunzătoare vârstei, sexului, etiologiei
HAP şi clasei funcţionale OMS la momentul iniţial şi al 6MWD. Creşterea corectată faţă de placebo a
6MWD a fost de 17 metri (p = 0,09; IÎ 95%: -7,1, 43,0; metoda Hodges-Lehman prespecificată)
(valoare medie de 23 metri, IÎ 95%: -2,4, 47,8) în cazul pacienţilor care au primit tadalafil 40 mg
administrat concomitent cu bosentan (n = 39), şi de 39 metri (p < 0,01; IÎ 95%: 13,0, 66,0; metoda
Hodges-Lehman prespecificată) (valoare medie de 44 metri, IÎ 95%: 19,7, 69,0) în cazul pacienţilor
care au utilizat doar tadalafil 40 mg (n = 37).
Procentele de pacienţi care au prezentat îmbunătăţiri ale clasei funcţionale OMS în săptămâna 16 au
fost similară în grupurile cu administrare de tadalafil 40 mg şi placebo (23% faţă de 21%). Incidenţa
înrăutăţirii clinice în săptămâna 16 în rândul pacienţilor trataţi cu tadalafil 40 mg (5%, 4 din 79
pacienţi) a fost mai mică
decât în rândul pacienţilor la care s-a administrat placebo (16%, 13 din 82 pacienţi). Modificările
scorului de dispnee Borg au fost mici şi lipsite de semnificaţie, atât cu placebo cât şi cu tadalafil 40
mg.
Copii şi adolescenţi
A fost desfășurat un singur studiu clinic care a inclus copii și adolescenți cu sindrom de Distrofie
Musculară Duchene (DMD) în care nu a fost demonstrată eficacitatea. Studiul cu tadalafil randomizat,
dublu-orb, controlat placebo, cu 3 brațe paralele de tratament care a inclus 331 de băieți cu vârste
cuprinse între 7-14 ani cu sindrom DMD primind concomitent terapie cu corticosteroizi. Studiul a
inclus o perioadă dublu-orb de 48 de săptămâni în care pacienții au fost randomizați pentru a primi
terapie cu tadalafil 0,3mg/kg, tadalafil 0,6mg/kg și placebo zilnic. Tadalafil nu a demonstrat eficacitate
pentru ameliorarea afectării abilităţii locomotorii măsurate prin distanţa parcursă în mers timp de 6
minute (6MWD): diferenţa medie a valorilor pătratelor minime ale 6MWD după 48 de săptămâni de
tratament a fost -51,0 m în grupul placebo, comparativ cu -64.7 m în grupul care a primit tadalafil 0,3
mg/kgc (p = 0,307) şi -59,1 m în grupul care a primit tadalafil 0,6 mg/kgc (p = 0,538). În plus, nu au
existat dovezi ale eficacității nici în urma vreunei analize secundare realizate în acest studiu.
Rezultatele globale privind siguranța obținute în urma acestui studiu sunt în general în acord cu
profilul de siguranță cunoscut al tadalafil și cu evenimentele adverse (EA) preconizate pentru o
populație pediatrică cu sindorm DMD și în tratament cu corticosteroizi.
Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a datelor din studiile la care au
participat sub-grupuri de copii şi adolescenţi, pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Pentru informaţii
despre utilizarea la copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
AbsorbţieTadalafil se absoarbe uşor după administrare orală, iar media concentraţiilor plasmatice
maxime
observate (C ) se realizează la un timp mediu de 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea
max
absolută a tadalafil după administrarea orală nu a fost determinată.
Viteza şi gradul de absorbţie ale tadalafilului nu sunt influenţate de alimente, astfel că Tadalafil
Accord poate fi administrat cu sau fără alimente. Momentul administrării (dimineaţa sau seara) nu are
efecte relevante clinic asupra proporţiei şi gradului absorbţiei.
Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 63 l, indicând faptul că tadalafilul se distribuie în
ţesuturi. La concentraţiile terapeutice, 94% din tadalafilul din plasmă este legat de proteine. Legarea
de proteine nu este afectată de disfuncţia renală.
În sperma subiecţilor sănătoşi apare mai puţin de 0,0005% din doza administrată.
Metabolizare
Tadalafil este metabolizat predominant de către citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul
circulant major este metilcatecol glucuronoconjugat. Acest metabolit este de cel puţin 13000 de ori
mai puţin selectiv decât tadalafilul pentru PDE5. În consecinţă, nu este de aşteptat să fie activ din
punct de vedere clinic, la concentraţiile de metabolit constatate.
Eliminare
Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 2,5 l/oră şi timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este de 17,5 ore la subiecţii sănătoşi. Tadalafilul se excretă predominant sub formă de
metaboliţi inactivi, în principal în materiile fecale (aproximativ 61% din doză) şi într-o proporţie mai
mică în urină (aproximativ 36% din doză).
Liniaritate/non-liniaritate
În intervalul de doze de la 2,5 mg până la 20 mg, expunerea (ASC) la tadalafil creşte proporţional cu
doza la subiecţii sănătoşi. În intervalul de doze de 20 mg până la 40 mg, se observă o creştere a
expunerii mai puţin proporţională. Pe parcursul administrării de tadalafil 20 mg şi 40 mg o dată pe zi,
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în decurs de 5 zile, iar expunerea este de
aproximativ 1,5 ori mai mare decât cea după o doză unică.
Farmacocinetica populației
Farmacocinetica determinată la o populaţie adecvată de pacienţi cu disfuncţie erectilă este similară cu
farmacocinetica subiecţilor fără disfuncţie erectilă.
La pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară care nu utilizează concomitent bosentan, expunerea
medie la starea de echilibru după o doză de tadalafil 40 mg a fost cu 26% mai mare faţă de cazul
voluntarilor sănătoşi. Nu au existat diferenţe semnificative clinic ale C faţă de voluntarii sănătoşi.
max
Rezultatele sugerează existenţa unui clearance mai scăzut al tadalafilului la pacienţii cu hipertensiune
arterială pulmonară, faţă de voluntarii sănătoşi.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Subiecţii vârstnici sănătoşi (în vârstă de 65 ani şi peste) au un clearance mai redus al tadalafilului
administrat oral, rezultând o expunere (ASC) cu 25% mai mare, comparativ cu subiecţii sănătoşi în
vârstă de 19 până la 45 ani. Acest efect al vârstei nu este semnificativ clinic şi nu justifică modificarea
dozei.
Insuficienţă renală
În studiile de farmacologie clinică cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 până la 20 mg),
expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară
(clearance-ul creatininei cuprins între 51 şi 80 ml/min) sau moderată (clearance-ul creatininei cuprins
între 31 şi 50 ml/min) şi la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiul final, dializaţi. La pacienţii
hemodializaţi, C a fost cu 41% mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi. Hemodializa are
max
efect neglijabil asupra eliminării tadalafilului.
Din cauza expunerii crescute la tadalafil (ASC), experienței clinice limitată, precum și lipsei
capacității de a influența clearance-ul prin dializă, nu este recomandată administrarea de tadalafil la
pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficienţă hepatică
Expunerea la tadalafil (ASC) la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată (Clasa Child-
Pugh A şi B) este comparabilă cu expunerea (ASC) la subiecţii sănătoşi atunci când se administrează o
doză de 10 mg. Există date clinice limitate privind siguranţa administrării tadalafil la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea
zilnică de tadalafil la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă este prescris, medicul va trebui să facă o
evaluare individuală atentă a raportului risc/beneficiu.
Pacienţii cu diabet zaharat
Expunerea la tadalafil (ASC) la pacienţii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mică decât
valoarea ASC la pacienţii sănătoşi. Această diferenţă a expunerii (ASC) nu justifică o ajustare a dozei.
Rasă
Studiile de farmacocinetică au inclus subiecţi şi pacienţi din grupuri etnice diferite şi nu s-au
identificat diferenţe faţă de expunerea tipică la tadalafil. Nu se justifică ajustări ale dozelor.
Sex
La voluntarii sănătoşi, femei şi bărbaţi, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale expunerii la
tadalafil după administrarea de doze unice sau repetate. Nu se justifică ajustări ale dozelor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu au existat dovezi de teratogenitate,
embriotoxicitate sau fetototoxicitate la şobolanii sau şoarecii la care s-a administrat tadalafil până la
1000 mg/kg şi zi. Într-un studiu la şobolani, de evaluare a dezvoltării prenatale şi postnatale, doza la
care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg şi zi. La femelele gravide de şobolan, ASC pentru
medicamentul liber, calculată la doza respectivă, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decât ASC la
om pentru doza de 20 mg.
Nu au existat afectări ale fertilităţii la şobolanii masculi sau femele. La câinii cărora li s-a administrat
tadalafil timp de 6 până la 12 luni în doze de 25 mg/kg şi zi (rezultând într-o expunere de cel puţin 3
ori mai mare [interval 3,7 – 18,6] decât la oamenii cărora li s-a administrat o doză unică de 20 mg) şi
mai mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scăderea
spermatogenezei la unii câini. Vezi de asemenea pct. 5.1.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză 3 cps
Celuloză microcristalină PH 101
Stearat de sorbitan
Stearat de magneziu
Film:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Talc
Oxid galben de fer ( (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu cu 2, 4, 8, 12, 14, 28, 30, 56 sau 60 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa
Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14514/2022/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2017
Reînnoirea autorizației: Iunie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2022