Prospect Symbicort Turbuhaler 80 micrograme/4,5 micrograme/inhalaţie pulbere de inhalat
Producator: AstraZeneca AB
Clasa ATC: medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii obstructive:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7050/2014/01-10 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Symbicort Turbuhaler 80 micrograme/4,5 micrograme/inhalaţie pulbere de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine: budesonidă
80 micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme/inhalaţie.
Fiecare doză măsurată conţine budesonidă 100 micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat
6 micrograme/inhalaţie.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 810 micrograme pe doză eliberată.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere de inhalat.
Pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Symbicort Turbuhaler este indicat la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste.
Symbicort Turbuhaler este indicat în tratamentul cronic al astmului bronşic, în cazurile în care este
adecvată utilizarea unei asocieri (corticosteroid şi agonist beta -adrenergic cu durată lungă de acţiune,
inhalatori):
- pacienţi care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori şi cu agonişti
beta -adrenergici inhalatori cu durată scurtă de acţiune
sau
- pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor inhalatori, cât şi a
agoniştilor beta -adrenergici inhalatori cu durată lungă de acţiune.
Notă: Symbicort Turbuhaler (80 micrograme/4,5 micrograme/inhalaţie) nu este adecvat pentru
pacienţii cu astm bronşic sever.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare: administrare inhalatorie
Doze
Symbicort Turbuhaler nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic.
Dozajul componentelor medicamentului Symbicort Turbuhaler este individualizat şi trebuie ajustat în
funcţie de severitatea afecţiunii. Acest aspect trebuie luat în considerare nu numai la iniţierea
tratamentului cu medicamente combinate, ci şi în cazul ajustării dozelor de întreţinere. Dacă un anumit
pacient necesită o combinaţie a dozelor diferită de cea disponibilă în medicamentul combinat
inhalator, trebuie prescrise dozele corespunzătoare de agonişti beta -adrenergici şi/sau corticosteroizi
în medicamente inhalatorii separate.
Doza trebuie ajustată până la cea mai mică doză care menţine un control eficace al simptomelor.
Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic astfel încât dozajul de Symbicort Turbuhaler să rămână optim.
Când se ajunge la menţinerea de lungă durată a controlului simptomelor cu cea mai mică doză
recomandată de medicament, se poate trece la pasul următor care include un test de utilizare a unui
corticosteroid inhalator în monoterapie.
Pentru Symbicort Turbuhaler există două abordări terapeutice:
A Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler: Symbicort Turbuhaler se administrează
periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie, cu un bronhodilatator cu
durată scurtă de acţiune.
B Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler şi de ameliorare a simptomelor:
Symbicort Turbuhaler se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi la nevoie,
pentru controlul simptomatologiei.
A. Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune
pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.
Doze recomandate:
Adulţi (cu vârsta de cel puţin 18 ani): 1-2 inhalaţii, de două ori pe zi. Unii pacienţi pot necesita până la
maxim 4 inhalaţii, de două ori pe zi.
Adolescenţi (12-17 ani): 1-2 inhalaţii, de două ori pe zi.
Copii (cu vârsta de cel puţin 6 ani): 2 inhalaţii, de două ori pe zi.
În practica uzuală, în cazul realizării unui control adecvat al simptomelor prin schema de administrare
de două ori pe zi, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea
Symbicort Turbuhaler, o dată pe zi, dacă în opinia medicului, ar fi necesar un bronhodilatator cu
durată lungă de acţiune în combinație cu un corticosteroid inhalator, pentru menţinerea controlului.
O creştere a frecvenţei de utilizare a unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune, indică o agravare
a bolii şi necesită o reevaluare a terapiei astmului bronşic.
Copii cu vârsta sub 6 ani: Întrucât datele disponibile sunt limitate, Symbicort Turbuhaler nu este
recomandat copiilor cu vârsta sub 6 ani.
B. Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler şi de ameliorare a simptomelor
Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de Symbicort Turbuhaler şi în plus, pot lua Symbicort
Turbuhaler la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la
îndemână Symbicort Turbuhaler pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.
Terapia de întreţinere cu Symbicort Turbuhaler şi de ameliorare a simptomelor trebuie luată în
considerare, în special, în cazul pacienţilor cu:
astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de
urgenţă;
antecedente de exacerbări ale astmului bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală.
Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează
un număr mare de doze inhalatorii, la nevoie.
Doze recomandate
Adulţi și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste): doza de întreţinere recomandată este de 2 inhalaţii
pe zi, administrate fie una dimineaţa şi una seara, fie ambele inhalaţii dimineaţa sau ambele seara.
Pacientul trebuie să îşi administreze o inhalaţie suplimentară, la nevoie, în funcţie de simptomatologie.
Dacă simptomele persistă după câteva minute, trebuie administrată încă o inhalaţie. Nu trebuie
administrate mai mult de 6 inhalaţii pentru o criză.
O doză zilnică totală mai mare de 8 inhalaţii nu este necesară în mod normal; cu toate acestea se pot
administra doze zilnice totale de până la 12 inhalaţii, dar pentru o perioadă scurtă de timp. Pacienţii
care îşi administreaza mai mult de 8 inhalaţii pe zi sunt sfătuiţi să se adreseze neapărat medicului. Ei
trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată.
Copii cu vârsta sub 12 ani: Symbicort Turbuhaler nu este recomandat pentru utilizare ca terapie de
întreţinere şi de ameliorare la copii.
Informaţii generale
Grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Nu există date disponibile cu privire la
utilizarea Symbicort Turbuhaler la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Întrucât mecanismul
principal de eliminare al budesonidei şi formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere
crescută poate fi de aşteptat în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică severă.
Mod de administrare
Instrucţiuni de utilizare corectă a Symbicort Turbuhaler:
Inhalatorul Symbicort Turbuhaler are un mecanism de conducere a fluxului de aer în inspir, ceea ce
înseamnă că, în momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, substanţa va urma aerul inspirat
până la nivelul căilor respiratorii.
Notă: Este important să instruim pacientul
să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare specificate în prospectul care este ambalat
împreună cu fiecare dispozitiv inhalator
să inspire puternic şi adânc prin piesa bucală pentru a asigura eliberarea unei doze optime către
plămâni
să nu expire niciodată prin piesa bucală
să reînşurubeze capacul după utilizare a inhalatorului Symbicort Turbuhaler
să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere pentru a reduce la minim riscul
apariţiei unei candidoze orofaringiene. În cazul în care apare candidoza orofaringiană, pacientul
trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”.
Este posibil ca pacientul să nu simtă gustul sau să simtă orice medicament în cazul utilizării
inhalatorului Symbicort Turbuhaler, datorită cantităţii mici de medicament eliberate.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau excipientul enumerat la pct. 6.1 (lactoză, care conţine mici
cantităţi de proteină din lapte).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Recomandări de dozare
În momentul în care simptomele de astm bronşic sunt controlate, trebuie avută în vedere reducerea
treptată a dozei de Symbicort Turbuhaler. Este importantă reevaluarea frecventă a tratamentului
pacienţilor din momentul reducerii dozei. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de Symbicort
Turbuhaler (vezi pct. 4.2).
Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă la dispoziţie în orice moment inhalatorul lor de salvare, fie Symbicort
Turbuhaler (cei care utilizează Symbicort Turbuhaler ca tratament de întreţinere şi de ameliorare a
simptomelor), fie un bronhodilatator cu acţiune rapidă (pentru pacienţii care utilizează Symbicort
Turbuhaler doar ca tratament de întreţinere).
Pacienţilor trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a Symbicort Turbuhaler,
conform prescripţiei, chiar şi în perioadele asimptomatice. Nu a fost studiat efectul utilizării
profilactice a Symbicort Turbuhaler, de exemplu înainte de un efort fizic). Terapia de ameliorare cu
Symbicort Turbuhaler trebuie iniţiată ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul
utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea
separată a unui bronhodilatator cu acţiune rapidă.
Pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei infecţii candidozice orofaringiene (vezi pct. 4.8),
pacienţii trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei de întreţinere. Dacă apare
candidoza orofaringiană, pacienţii trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la
nevoie”.
Se recomandă ca dozele să fie scăzute progresiv în cazul întreruperii tratamentului; acesta nu trebuie
oprit brusc.
Agravarea bolii
Evenimentele adverse grave legate de astmul bronşic şi exacerbările pot apărea în timpul tratamentului
cu Symbicort Turbuhaler. Pacienţii trebuie rugaţi să continue tratamentul, dar să solicite consult
medical dacă simptomele de astm bronşic rămân necontrolate sau se agravează după începerea
tratamentului cu Symbicort Turbuhaler.
Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienţi sau implică depăşirea dozei maxime de
Symbicort Turbuhaler, trebuie informat medicul (vezi pct. 4.2). Deteriorarea bruscă şi progresivă a
controlului astmului bronşic poate pune viaţa în pericol şi pacientul trebuie supus de urgenţă unei
evaluări medicale. În această situaţie, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii mai agresive
cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi pe cale orală sau terapie cu antibiotice în cazul
prezenţei unei infecţii.
Terapia cu Symbicort Turbuhaler nu trebuie iniţiată în cursul unei exacerbări, în timpul agravării
semnificative a simptomelor sau deteriorării acute a astmului bronşic.
Trecerea de la terapia orală
Dacă există vreun motiv de a presupune că funcţia suprarenalei este alterată datorită unei terapii
sistemice anterioare cu corticosteroizi, trecerea pacienţilor pe terapia cu Symbicort Turbuhaler trebuie
făcută cu prudenţă.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonidă se reflectă în mod normal în reducerea necesităţii
corticosteroizilor orali, dar pacienţii care sunt transferaţi de pe tratament cu corticosteroizi orali pot
rămâne cu riscul afectării funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După
întreruperea tratamentului cu corticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de
timp şi, de aceea, pacienţi corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă
administrată inhalator pot fi consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale
pentru o perioadă lungă de timp. În aceste circumstanţe, trebuie monitorizată regulat funcţia axului
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.
În timpul trecerii de la terapie orală la Symbicort Turbuhaler, poate fi observată o scădere a acţiunii
corticosteroizilor sistemici care poate duce la apariţia de simptome alergice sau artritice, cum sunt
rinita, eczema şi durerea musculară şi articulară. În aceste cazuri trebuie iniţiat un tratament specific.
În cazuri rare, la apariţia unor simptome, cum sunt oboseala, cefaleea, greaţa şi vărsăturile, se poate
suspecta un efect insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. În aceste cazuri este uneori necesară o
creştere temporară a dozei de glucocorticosteroizi sistemici.
Excipienți
Symbicort Turbuhaler 80 micrograme/4,5 micrograme/inhalaţie conţine lactoză monohidrat (< 1 mg
pe inhalaţie). Această cantitate nu produce, în mod normal, probleme la cei cu intoleranţă la lactoză.
Excipientul lactoză conţine cantităţi mici de proteine din lapte, care pot determina reacţii alergice.
Interacțiuni cu alte medicamente
Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alţi inhibitori puternici ai
enzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre
administrările medicamentelor care interacţionează trebuie prelungit pe cât posibil. Terapia de
întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu Symbicort Turbuhaler nu este recomandată la pacienţii
care utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.
Precauții legate de anumite boli
Symbicort Turbuhaler trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom,
diabet zaharat, hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică
subvalvulară idiopatică, hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecţiuni cardiovasculare
severe, cum sunt boala cardiacă ischemică, tahiaritmiile sau insuficienţa cardiacă severă.
Tratamentul pacienţilor cu interval QT prelungit trebuie făcut cu precauţie. Formoterolul în sine poate
induce prelungirea intervalului QT
.
Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti beta –
adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti beta -adrenergici şi medicamente care pot induce
hipokaliemie sau pot potenţa un efect hipokaliemiant, de exemplu derivaţi xantinici, steroizi şi
diuretice, poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului beta -adrenergic. Sunt
recomandate precauţii speciale în cazul astmului bronşic instabil, cu utilizarea în diverse grade a
bronhodilatatoarelor de urgenţă, precum şi în cazul unui episod acut de astm bronşic sever, deoarece
riscul asociat poate fi amplificat de către hipoxie şi alte condiţii în care probabilitatea dezvoltării
reacţiilor adverse hipokaliemice este crescută. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Similar tuturor agoniştilor beta -adrenergici, trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat.
Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacienţii cu
tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecţii fungice sau virale ale căilor
respiratorii.
Reacții adverse sistemice
Pot apărea reacţii adverse sistemice la corticosteroizii inhalatorii, în special la doze mari, prescrise pe
perioade lungi de timp. Aceste reacţii adverse apar mai puţin decât în cazul corticosteroizilor
administraţi pe cale orală. Reacţiile adverse sistemice posibile includ Sindrom Cushing, caracteristice
cushinoide, supresia glandei suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii
osoase, cataractă, glaucom şi mai rar, un complex de efecte psihologice sau de comportament, inclusiv
hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate (mai ales la copii şi
adolescenţi) (vezi pct.4.8).
Studiile pe termen lung cu budesonidă administrată pe cale inhalatorie la copii în doze medii zilnice de
400 micrograme (doza măsurată) sau la adulţi în doze zilnice de 800 micrograme (doza măsurată) nu
au demonstrat efecte semnificative asupra densităţii minerale osoase. Nu sunt disponibile informaţii cu
privire la efectul Symbicort Turbuhaler în doze mari.
Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă
pacientul se prezintă cu simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată
în considerare trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile, care pot include
cataractă, glaucom sau boli rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost
raportate după utilizarea sistemică și topică de corticosteroizi.
Funcția suprarenală
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi sistemici adiţionali sau
budesonidă inhalatorie.
Tratamentul de lungă durată cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, în special cu doze mai mari
decât cele recomadate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcţiei glandei suprarenale
semnificativă clinic. Prin urmare, o terapie aditională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în
considerare în timpul perioadelor de stres, cum sunt infecţiile severe sau intervenţiile chirurgicale
programate. Reducerea rapidă a dozei de corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută.
Semnele şi simptomele care pot fi observate în criza suprarenală acută pot fi oarecum vagi, dar pot
include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături,
modificări ale stării de conştienţă, convulsii, hipotensiune arterială şi hipoglicemie.
Bronhospasmul paradoxal
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei. Dacă
pacientul prezintă bronhospasm paradoxal, administrarea Symbicort Turbuhaler trebuie întreruptă
imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.
Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat
(vezi pct. 4.8).
Copii și adolescenți
Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu
corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat. În cazul întârzierii creşterii,
terapia trebuie reevaluată în scopul reducerii dozei de corticosteroid inhalator, la cea mai mică doză la
care este menţinut controlul eficace al astmului bronşic, dacă este posibil. Beneficiile terapiei cu
corticosteroizi, precum şi riscurile posibile ale întârzierii creşterii trebuie evaluate atent. În plus,
trebuie luată în considerare şi recomandarea unui consult efectuat de un pediatru specializat în boli
respiratorii.
Datele limitate din studii realizate pe termen lung sugerează faptul că majoritatea copiilor şi
adolescenţilor trataţi cu budesonidă pe cale inhalatorie vor atinge în cele din urmă înălţimea
corespunzătoare vârstei adulte. Cu toate acestea, a fost observată o reducere iniţială de mică amploare,
dar tranzitorie, a creşterii (de aproximativ 1 cm). Acest fenomen apare în mod obişnuit în decursul
primului an de tratament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ
concentraţia plasmatică a budesonidei, iar administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru
nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât
mai mare posibil (vezi pct. 4.4). Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu Symbicort
Turbuhaler nu este recomandată la pacienţii care utilizează inhibitori puternici ai enzimei CYP3A4.
Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg, a crescut
nivelele plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg), în medie
de aproximativ şase ori. Când ketoconazolul s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei,
concentraţia a crescut în medie doar de trei ori, demonstrând că îndepărtarea timpilor de administrare
poate reduce creşterea nivelelor plasmatice. Datele limitate despre această interacţiune pentru doze
mari de budesonidă administrată inhalator arată că o creştere importantă a nivelelor plasmatice (în
medie de patru ori) poate apărea dacă itraconazol 200 mg, administrat o dată pe zi, este administrat
concomitent cu budesonidă inhalatorie (în doză unică de 1000 µg).
Interacţiuni farmacodinamice
Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Symbicort
Turbuhaler nu trebuie administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din
picăturile oftalmice), cu excepţia cazurilor riguros motivate.
Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazine, antihistaminice
(terfenadină) şi antidepresive triciclice poate duce la prelungirea intervalului QT şi la creşterea
c
riscului de apariţie a aritmiilor ventriculare.
În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă faţă de beta –
simpatomimetice.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi
similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.
Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii aflaţi concomitent sub anestezie cu
hidrocarburi halogenate.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect
bronhodilatator aditiv.
Hipokaliemia poate creşte predispoziţia la aritmii la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice.
Hipokaliemia poate apărea în urma terapiei cu beta -agonisti și poate fi potenţată de un tratament
concomitent cu derivaţi xantinici, corticosteroizi şi diuretice (vezi pct. 4.4).
Nu au fost observate interacţiuni ale budesonidei şi formoterolului cu alte medicamente utilizate în
tratamentul astmului bronşic.
Copii și adolescenți
Studii cu privire la interacțiuni au fost realizate numai la adulți.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrare de Symbicort
Turbuhaler sau la terapie concomitentă cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de
dezvoltare embrio-fetală la şoarece, nu au arătat niciun efect adiţional al utilizării combinaţiei.
Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele
asupra funcţiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacţii adverse, la valori foarte mari
ale expunerii sistemice (vezi pct. 5.3).
Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat un risc teratogen crescut asociat
utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticoizii s-au dovedit a induce
malformaţii congenitale (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor
recomandate la om.
De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în
creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de
modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului
neurotransmiţătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.
În timpul sarcinii, Symbicort Turbuhaler trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile terapeutice
pentru mamă depăşesc riscurile potenţiale fetale. Trebuie utilizată doza minimă eficace de budesonidă
necesară menţinerii unui control adecvat al astmului bronşic.
Alăptarea
Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează
niciun efect asupra copiilor alăptaţi la sân. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern. La
şobolani, au fost detectate cantităţi mici de formoterol în laptele matern. Administrarea Symbicort
Turbuhaler femeilor care alăptează trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial matern
este mai mare decât oricare dintre riscurile posibile pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind potențialul efect al budesonidei asupra fertilității. Studiile privind
efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-
un oarecare grad a şobolanilor masculi în cazul expunerii sistemice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Symbicort Turbuhaler nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Deoarece Symbicort Turbuhaler conţine atât budesonidă cât şi formoterol, poate să apară acelaşi tip de
reacţii adverse ca şi cel raportat în cazul acestor medicamente administrate în monoterapie. Nu a fost
observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi
compuşi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de medicament sunt reprezentate de efectele
secundare farmacologice previzibile ale terapiei beta -agoniste, cum sunt tremorul şi palpitaţiile.
Acestea tind să fie uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament.
Reacţiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos,
clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele se definesc ca: foarte
frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1>
(1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (<1>
Tabel 1
Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţia adversă
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii candidozice orofaringiene
Tulburări ale sistemului Rare Reacţii de hipersensibilitate imediată şi
imunitar întârziată, de exemplu, exantem, urticarie,
prurit, dermatită, angioedem şi reacţie
anafilactică
Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresie a glandelor
suprarenale, întârziere a creşterii, scădere a
densităţii minerale osoase
Tulburări metabolice şi de Rare Hipokaliemie
nutriţie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie,
anxietate, tulburări de somn
Foarte rare Depresie, modificări de comportament (în
special la copii şi adolescenţi)
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, tremor
Mai puţin frecvente Ameţeli
Foarte rare Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Mai puţin frecvente Vedere încețoșată (vezi, de asemenea, pct.
4.4)
Foarte rare Cataractă şi glaucom
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Mai puţin frecvente Tahicardie
Rare Aritmii cardiace, de exemplu fibrilaţie
atrială, tahicardie supraventriculară,
extrasistole
Foarte rare Angină pectorală, prelungirea intervalului
QTc
Tulburări vasculare Foarte rare Variaţii ale tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, toracice şi Frecvente Iritaţie uşoară la nivelul faringelui, tuse,
mediastinale disfonie, inclusiv răguşeală
Rare Bronhospasm
Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Greaţă
Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente Echimoze
ţesutului subcutanat
Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente Crampe musculare
ale ţesutului conjunctiv
Infecţii candidozice orofaringiene sunt datorate depunerii medicamentului la acest nivel. Sfătuirea
pacientului să-şi clătească gura după fiecare doză de întreţinere va minimiza riscul. Infecţiile
candidozice orofaringiene răspund, de regulă, la tratament topic antifungic fără a necesita întreruperea
corticosteroidului administrat pe cale inhalatorie. În cazul în care apare candidoza orofaringiană,
pacientul trebuie să îşi clătească gura cu apă şi după inhalarea dozelor „la nevoie”.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate apărea, în cazuri foarte rare, care afectează mai
puţin de 1 din 10000 pacienţi bronhospasmul paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi
scurtării respiraţiei după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare
cu acţiune rapidă administrate inhalator şi trebuie tratat imediat. Administrarea Symbicort Turbuhaler
trebuie întreruptă imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie
alternativă (vezi pct. 4.4).
Reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie pot apărea, în special
la doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii este mult mai
mică în cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii
adverse sistemice includ Sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenală,
întârzierea creşterii la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataracta şi glaucomul.
Mai pot apărea sensibilitatea crescută la infecţii şi afectarea capacităţii de a adaptare la stres. Aceste
reacţii sunt probabil dependente de doză, timpul de expunere, expunerea concomitentă sau anterioară
la corticosteroizi şi sensibilitatea individuală.
Tratamentul cu beta -agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei,
acizilor graşi liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.
Copii şi adolescenţi
Este recomandat ca înălţimea copiilor cărora li se administrează tratament de lungă durată cu
corticosteroizi pe cale inhalatorie să fie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1,
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Supradozajul formoterolului conduce foarte probabil la dezvoltarea unor reacţii adverse tipice
agoniştilor beta -adrenergici: tremor, cefalee, palpitaţii. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt
tahicardia, hiperglicemia, hipokaliemia, prelungirea intervalului QT, aritmia, greaţa şi vărsăturile.
c
Poate fi indicat tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Doza de 90 micrograme
administrată în decurs de trei ore pacienţilor cu obstrucţie bronşică acută nu a ridicat probleme legate
de siguranţa terapeutică.
Supradozajul acut al budesonidei, chiar şi în doze excesive, nu pare a reprezenta o problemă clinică. În
cazul utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacţii adverse sistemice ale glucocorticoizilor,
cum sunt hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale.
Dacă terapia cu Symbicort Turbuhaler trebuie întreruptă din cauza supradozajului formoterolului,
trebuie luată în considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii obstructive:
adrenergice, inhalatorii.
Codul ATC: R03AK07.
Mecanisme de acţiune şi efecte farmacodinamice
Symbicort Turbuhaler conţine formoterol şi budesonidă, componente cu mecanisme diferite de acţiune
şi care prezintă efecte aditive în ceea ce priveşte reducerea exacerbărilor astmatice. Proprietăţile
specifice ale budesonidei şi formoterolului permit ca această asociere să fie utilizată şi ca tratament de
întreţinere şi ca tratament de ameliorare a simptomatologiei în astmul bronşic.
Budesonida
Budesonida este un glucocorticosteroid care administrată pe cale inhalatorie are o acţiune
antiinflamatorie la nivelul căilor aeriene dependentă de doză, având drept rezultat reducerea
simptomatologiei şi exacerbărilor astmatice. Budesonida administrată pe cale inhalatorie provoacă mai
puţine reacţii adverse severe decât corticosteroizii administraţi pe cale sistemică. Mecanismul exact
răspunzător pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.
Formoterolul
Formoterolul este un agonist beta -adrenergic selectiv care administrat pe cale inhalatorie determină
relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienţii cu obstrucţie reversibilă
a căilor aeriene. Efectul bronhodilatator dependent de doză, se dezvoltă rapid, la aproximativ 1-3
minute de la inhalare şi are o durată de cel puţin 12 ore după administrarea unei singure doze.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea clinică a terapiei de întreţinere cu budesonidă/formoterol
În studiile clinice la adulţi, asocierea formoterolului cu budesonida a ameliorat simptomele astmatice
şi funcţia pulmonară şi a redus exacerbările. În două studii realizate pe o perioadă de 12 săptămâni
fiecare, efectul budesonidă/formoterol asupra funcţiei pulmonare a fost egal cu cel al asocierii libere
de budesonidă şi formoterol şi l-a depăşit pe cel al budesonidei administrată în monoterapie. În toate
braţele de tratament s-a utilizat un beta-agonist cu durată scurtă de acţiune, la nevoie. Nu a fost
observat vreun semn de reducere în timp a efectului antiastmatic.
În două studii clinice la copii cu durata de 12 săptămâni, 265 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11
ani au primit tratament de întreţinere cu budesonidă/formoterol (2 inhalaţii de 80 micrograme/4,5
micrograme/inhalaţie, de două ori pe zi) şi un β -agonist cu durată scurtă de acţiune, la nevoie. În
ambele studii, funcţia pulmonară s-a îmbunătăţit şi tratamentul a fost bine tolerat în comparaţie doza
corespunzătoare de budesonidă administrată în monoterapie.
Eficacitatea clinică a terapiei de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol
Un total de 12076 de pacienţii astmatici au fost incluşi în 5 studii de tip dublu-orb privind eficacitatea
şi siguranţa (4447 au fost randomizaţi pentru terapia de întreţinere şi de urgenţă cu budesonidă
/formoterol) pe o perioadă de 6 sau 12 luni. O condiţie de bază era ca pacienţii să fie simptomatici în
ciuda administrării glucocorticosteroizilor inhalatori.
Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol a determinat reduceri
ale exacerbărilor astmatice severe, semnificative statistic şi importante din punct de vedere clinic, în
toate cele 5 studii. Aceasta a inclus o comparaţie între administrarea Symbicort Turbuhaler ca terapie
de întreţinere în doze mari asociat cu terbutalină ca medicaţie de urgenţă (studiul 735) şi administrarea
budesonidă/formoterol tot ca terapie de întreţinere în doze mari, asociat, fie cu formoterol, fie cu
terbutalină, ca medicaţie de urgenţă (studiul 734) (Tabel 1). În studiul 735, funcţia pulmonară,
controlul simptomelor şi utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost similare la toate grupele terapeutice.
În studiul 734, simptomele şi utilizarea medicaţiei de urgenţă au fost reduse şi funcţia pulmonară s-a
îmbunătăţit, comparativ cu ambele tratamente. În cele 5 studii combinate, pacienţii trataţi cu
budesonidă/formoterol ca terapie de întreţinere şi de ameliorare, nu au utilizat inhalaţii de urgenţă, în
medie, în 57% din durata tratamentului. Nu s-a observat dezvoltarea unei toleranţe la medicament în
timp.
Tabel 2 Rezumatul exacerbărilor astmatice severe în studiile clinice
Studiul Grupe de tratament N Exacerbări severe a
Nr. Evenimente Evenimente
Durata /pacient-an
Studiul 735 Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5 1103 125 0,23b
6 luni micrograme, de două ori pe zi + la nevoie
Budesonidă/formoterol 320 micrograme/9 micrograme, de 1099 173 0,32
două ori pe zi + terbutalină 0,4 mg, la nevoie
Salmeterol/fluticazonă 2 x 25 micrograme/125 1119 208 0,38
micrograme, de două ori pe zi + terbutalină
0,4 mg, la nevoie
Studiul 734 Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5 1107 194 0,19b
12 luni micrograme, de două ori pe zi + la nevoie
Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5 micrograme, 1137 296 0,29
de două ori pe zi + formoterol 4,5 micrograme, la nevoie
Budesonidă/formoterol 160 micrograme/4,5 micrograme, 1138 377 0,37
de două ori pe zi + terbutalină 0,4 mg, la nevoie
a Spitalizare/tratament la camera de gardă sau tratament cu corticosteroizi administraţi oral
b Scăderea ratei exacerbărilor este semnificativă statistic (p<0,01) pentru ambele comparaţii
Eficacitate și siguranță comparabile pentru adolescenți și adulți au fost demonstrate în 6 studii dublu-
orb, incluzând cele 5 studii menționate mai sus și un studiu adițional care a utilizat o doză de
întreţinere crescută, de 160 micrograme /4,5 micrograme, 2 inhalații de 2 ori pe zi. Aceste concluzii s-
au bazat pe un număr total de 14385 pacienți cu astm, dintre care 1847 au fost adolescenți. Numărul
pacienților adolescenți care au utilizat mai mult de 8 inhalații cel puțin o zi, ca parte a terapiei de
întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu budesonidă/formoterol a fost limitat, iar o asemenea
utilizare nu a fost frecventă.
În alte 2 studii în care pacienţii necesitau intervenţie medicală datorită simptomelor astmatice acute,
budesonidă/formoterol a eliminat bronhoconstricţia rapid şi eficace, similar cu salbutamolul şi
formoterolul.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Combinaţia cu doză fixă budesonidă/formoterol şi componentele neasociate corespunzătoare s-au
demonstrat a fi bioechivalente în ceea ce priveşte expunerea sistemică la budesonidă, respectiv
formoterol. În pofida acestui fapt, a fost observată o creştere mică a supresiei corticosuprarenaliene
după administrarea combinaţiei cu doză fixă, în comparaţie cu componentele neasociate. Diferenţa nu
este considerată a avea vreun impact asupra siguranţei terapeutice.
Nu au existat dovezi ale unor interacţiuni farmacocinetice între budesonidă şi formoterol.
Parametrii farmacocinetici ai substanţelor respective au fost comparabili în urma administrării
budesonidei şi formoterolului ca medicamente neasociate sau sub forma combinaţiei cu doză fixă.
Pentru budesonidă, ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a avut valori
uşor mai mari, viteza absorbţiei a fost mai rapidă, iar concentraţia plasmatică maximă mai mare în
cazul administrării asocierii fixe. Pentru formoterol, concentraţia plasmatică maximă a fost similară
celei din cazul administrării asocierii fixe. Budesonida administrată pe cale inhalatorie este absorbită
rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 30 minute de la inhalare.
În studii, depunerile pulmonare medii ale budesonidei după inhalare prin inhalator au variat între 32 şi
44% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică reprezintă aproximativ 49% din doza eliberată.
La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, depunerea pulmonară este cuprinsă în acelaşi interval ca
la adulţi, la aceleaşi doze. Concentraţiile plasmatice nu au fost determinate.
Formoterolul inhalat este absorbit rapid şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 10
minute de la inhalare. În studii, depunerea pulmonară medie a formoterolului după inhalarea prin
inhalator a variat între 28 şi 49% din doza eliberată. Biodisponibilitatea sistemică reprezintă
aproximativ 61% din doza eliberată.
Distribuţie şi biotransformare
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90%
pentru budesonidă. Volumul de distribuţie este de aproximativ 4 l/kg în cazul formoterolului şi 3 l/kg
în cazul budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacţii de conjugare (are loc
formarea metaboliţilor activi O-demetilaţi şi deformilaţi, însă aceştia sunt observaţi în principal sub
forma conjugaţilor inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporţie de aproximativ 90%) de
metabolizare în cursul primului pasaj hepatic în metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică.
Activitatea glucocorticoidă a metaboliţilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonida şi 16-alfa-hidroxi-
prednisolonul, reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei. Nu există dovezi ale unor
interacţiuni metabolice sau ale unor reacţii de deplasare de pe proteinele plasmatice între formoterol şi
budesonidă.
Eliminare
Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este
eliminată pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin
urină sub formă nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ
1,4 l/min) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore.
Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de către enzima CYP3A4.
Metaboliţii budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost
detectate cantităţi neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare mare a
clearance – ului sistemic (aproximativ 1,2 l/min) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
după administrare intravenoasă este în medie de 4 ore.
Nu s-a studiat farmacocinetica formoterolului la copii. Farmacocinetica budesonidei şi a
formoterolului la pacienţii cu insuficienţă renală este necunoscută. Expunerea la budesonidă şi
formoterol poate fi crescută la pacienţii cu afecţiuni hepatice.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol se corelează linear cu doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animale cu budesonidă şi formoterol, administrate separat
sau în combinaţie, a constat în efectele asociate acţiunii farmacologice exagerate.
În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este
budesonida, au dovedit că induc malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu
toate acestea, aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om în
cazul administrării în dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de
reproducere la animale au evidenţiat o fertilitate redusă într-un oarecare grad a şobolanilor masculi în
cazul expunerii sistemice mari, pierderi ale produsului de implantare, precum şi o rată redusă a
supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri considerabil
mai mari decât cele realizate în practica clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la
animale nu par a avea relevanţă la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (care conţine proteine din lapte)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Symbicort Turbuhaler este un dispozitiv de conducere a fluxului de aer prevăzut cu un dispozitiv
indicator al numărului de doze. Inhalatorul este de culoare albă cu un disc roşu care se roteşte.
Inhalatorul este fabricat din diferite materiale plastice (PP, PC, PEÎD, PEJD, PEJDL, PBT) cu 60 (sau
120) doze. În fiecare ambalaj secundar există 1, 2, 3, 10 sau 18 inhalatoare.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
AstraZeneca AB
SE-151 85, Södertälje
Suedia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7050/2014/01-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Octombrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2022