Prospect Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalație suspensie de inhalat presurizată
Producator:
Clasa ATC: adrenergice şi alte medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii
AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 13866/2021/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalație suspensie de inhalat presurizată
2. COMPOZIȚIA CANTITATIVĂ ȘI CALITATIVĂ
Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conține: budesonidă 160
micrograme/inhalație şi fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme/inhalație.
Aceasta este echivalentă cu o doză măsurată care conține budesonidă 200 micrograme/inhalație și fumarat de
formoterol dihidrat 6 micrograme/inhalație.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie de inhalat presurizată.
Suspensie de culoare albă în flacon de aluminiu ambalat într-un dispozitiv de culoare roșie cu capac de
protecție de culoare gri.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC)
Symbicort este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, în tratamentul simptomatic al pacienților cu
BPOC cu volumul expirator maxim în prima secundă (VEMS) < 70% din valoarea normală prezisă (post-
bronhodilatator) şi antecedente de exacerbări repetate în pofida terapiei cronice cu bronhodilatatoare cu
durată lungă de acțiune (vezi și pct. 4.4).
4.2 Doze și mod de administrare
Mod de administrare: administrare inhalatorie
BPOC
Doza recomandată:
Adulți: 2 inhalații de două ori pe zi.
Informații generale
Grupe speciale de pacienți:
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici. Nu există date disponibile cu privire la utilizarea
Symbicort la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Întrucât mecanismul principal de eliminare al
budesonidei şi formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere crescută poate fi de aşteptat în cazul
pacienților cu ciroză hepatică severă.
Copii și adolescenți
Nu există date relevante privind utilizarea Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme la copii cu vârsta de
11 ani și mai mică și adolescenți cu vârsta de 12-17 ani ca tratament simptomatic în BPOC.
Instrucțiuni pentru utilizarea corectă a Symbicort
La fiecare inhalație de Symbicort, un volum de suspensie este expulzat din flacon cu viteză crescută. În
momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, în același timp cu acționarea inhalatorului, substanța
va urma aerul inspirat până la nivelul căilor respiratorii.
Utilizarea unui dispozitiv tip spacer (de exemplu AeroChamber Plus Flow Vu sau AeroChamber Plus) cu
Symbicort (inhalație suspensie de inhalat presurizată) este de obicei recomandată, în special în cazul
pacienților care au sau pot avea dificultăți în coordonarea acționării inhalatorului cu inhalarea (vezi pct. 5.2).
Notă: Pacienții trebuie instruiți cu privire la utilizarea și întreținerea corectă a inhalatorului si dispozitivului
tip spacer, iar tehnica de inhalare trebuie verificată pentru a asigura aportul optim de medicamente inhalatorii
în plămâni. Este important ca pacientul să fie instruit:
− Să citească cu atenție instrucțiunile de utilizare specificate în prospectul care este ambalat împreună cu
fiecare dispozitiv inhalator.
− Dacă este utilizat un dispozitiv tip spacer, să citească cu atenție instrucțiunile de utilizare din
prospectul ambalat împreună cu fiecare dispozitiv tip spacer.
− Dacă agentul desicant, care se găsește în ambalaj, s-a scurs din pachet, să nu utilizeze inhalatorul.
− Să agite bine inhalatorul cel puțin 5 secunde înainte de fiecare utilizare pentru a amesteca conținutul în
mod corespunzător.
− Să activeze inhalatorul acționându-l în aer de două ori atunci când inhalatorul este nou, nu a fost
utilizat mai mult de o săptămână sau a fost scăpat.
− Să îndepărteze capacul piesei bucale.
− Să țină inhalatorul drept.
− Să așeze piesa bucală în gură. În timp ce inspiră încet și profund, să apese ferm dispozitivul pentru
eliberarea medicației. Pacientul va continua să inspire și să își țină respirația aproximativ 10 secunde
sau mai mult, cât de mult se simte confortabil. Inhalând în același timp cu eliberarea dozei, substanța
activă ajunge la plămâni.
− Să agite inhalatorul din nou și să repete.
− Să acopere piesa bucală cu capacul.
− Să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei prescrise pentru a reduce la minim riscul apariției
unei candidoze orofaringiene.
− Să curețe piesa bucală a inhalatorului în mod regulat, cel puțin o dată pe săptămână, cu o cârpă curată
și uscată.
− Să nu pună inhalatorul în apă.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Recomandări de dozare
Pacienții trebuie sfătuiți să aibă la dispoziție în orice moment inhalatorul la nevoie.
Pacienților trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a Symbicort, conform prescripției,
chiar şi în perioadele asimptomatice.
Pentru a reduce la minim riscul apariției unei infecții candidozice orofaringiene (vezi pct. 4.8), pacienții
trebuie sfătuiți să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei.
Se recomandă ca tratamentul cu Symbicort să nu fie oprit fără supravegherea unui medic.
Agravarea bolii
Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienți, trebuie solicitat consult medical. Deteriorarea
bruscă şi progresivă a controlului BPOC poate pune viața în pericol şi pacientul trebuie supus de urgență
unei evaluări medicale. În această situație, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii mai agresive
cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi pe cale orală sau terapie cu antibiotice în cazul
prezenței unei infecții.
Schimbarea tratamentului de la terapia orală
Dacă există vreun motiv de a presupune că funcția glandelor suprarenale este alterată din cauza unei terapii
sistemice anterioare cu corticosteroizi, se recomandă prudență la schimbarea tratamentului la Symbicort.
Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonidă se reflectă în mod normal în reducerea necesității utilizării
corticosteroizilor orali, dar pacienții care sunt transferați de pe tratament cu corticosteroizi orali pot rămâne
cu riscul afectării funcției suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După întreruperea
tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de timp şi, de aceea,
pacienții corticodependenți la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă administrată inhalator pot fi
considerați pacienți cu risc de afectare a funcției glandei suprarenale pentru o perioadă lungă de timp. În
aceste circumstanțe, trebuie monitorizată regulat funcția axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.
În timpul schimbării tratamentului de la terapie orală la Symbicort, poate fi observată o scădere a acțiunii
corticosteroizilor sistemici, care poate duce la apariția de simptome alergice sau artritice, cum sunt rinita,
eczema şi durerea musculară şi articulară. În aceste cazuri trebuie inițiat un tratament specific. În cazuri rare,
la apariția unor simptome, cum sunt oboseală, cefalee, greață şi vărsături, se poate suspecta un efect
insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. În aceste cazuri este uneori necesară o creştere temporară a
dozei de glucocorticosteroizi sistemici.
Interacțiuni cu alte medicamente
Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alți inhibitori puternici ai CYP3A4
(vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrările medicamentelor care
interacționează trebuie prelungit pe cât posibil.
Precauții legate de anumite boli
Symbicort trebuie administrat cu precauție la pacienții cu tireotoxicoză, feocromocitom, diabet zaharat,
hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică subvalvulară idiopatică,
hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecțiuni cardiovasculare severe, cum sunt boala cardiacă
ischemică, tahiaritmiile sau insuficiența cardiacă severă.
Tratamentul pacienților cu interval QT prelungit trebuie făcut cu precauție. Formoterolul în sine poate induce
prelungirea intervalului QT.
Hipokaliemia potențial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti beta –
adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti beta -adrenergici şi medicamente care pot induce
hipokaliemie sau pot potența un efect hipokaliemiant, de exemplu derivați xantinici, steroizi şi diuretice,
poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului beta -adrenergic. În aceste condiții, este
recomandat ca valorile potasiului seric să fie monitorizate.
Similar tuturor agoniştilor beta -adrenergici, trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale
glicemiei la pacienții cu diabet zaharat.
Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacienții cu
tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecții fungice sau virale ale căilor respiratorii.
Reacții adverse sistemice
Pot apărea reacții adverse sistemice la corticosteroizii inhalatorii, în special la doze mari, prescrise pe
perioade lungi de timp. Aceste reacții adverse apar mai puțin decât în cazul corticosteroizilor administrați pe
cale orală. Reacțiile adverse sistemice posibile includ Sindrom Cushing, caracteristice cushinoide, supresia
glandelor suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenți, scăderea densității minerale osoase, cataractă,
glaucom şi mai rar, un complex de efecte psihologice sau de comportament, inclusiv hiperactivitate
psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate (mai ales la copii) (vezi pct.4.8).
Posibilele efecte asupra densității minerale osoase trebuie luate în considerare, în special la pacienții aflați în
tratament de lungă durată cu doze mari care prezintă factori de risc coexistenți pentru osteoporoză. Studiile
pe termen lung cu budesonidă administrată pe cale inhalatorie la copii în doze medii de 400 micrograme
(doza măsurată) sau la adulți în doze zilnice de 800 micrograme (doza măsurată) nu au demonstrat efecte
semnificative asupra densității minerale osoase. Nu sunt disponibile informații cu privire la efectul
Symbicort în doze mai mari.
Tulburările de vedere pot apărea în cazul utilizării sistemice și topice de corticosteroizi. Dacă pacientul se
prezintă cu simptome cum sunt vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie luată în considerare
trimiterea sa la un oftalmolog pentru evaluarea cauzelor, posibile care pot include cataractă, glaucom sau boli
rare, precum corioretinopatia centrală seroasă (CRSC), care au fost raportate după utilizarea sistemică și
topică de corticosteroizi.
Funcția suprarenală
Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi sistemici adiționali.
Tratamentul de lungă durată cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, în special cu doze mai mari decât cele
recomandate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcției glandelor suprarenale semnificativă clinic.
Prin urmare, o terapie adițională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în considerare în timpul perioadelor
de stres, cum sunt infecțiile severe sau intervențiile chirurgicale programate. Reducerea rapidă a dozei de
corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută. Semnele şi simptomele care pot fi observate în criza
suprarenală acută pot fi vagi, dar pot include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate, oboseală,
cefalee, greață, vărsături, modificări ale stării de conştiență, convulsii, hipotensiune arterială şi hipoglicemie.
Bronhospasmul paradoxal
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariția bronhospasmului paradoxal, cu
intensificarea imediată a wheezing-ului şi dificultăți la respirație după administrarea dozei. Dacă pacientul
prezintă bronhospasm paradoxal, administrarea Symbicort trebuie întreruptă imediat; tratamentul trebuie
reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă. Bronhospasmul paradoxal răspunde la
bronhodilatatoare cu acțiune rapidă şi trebuie tratat imediat (vezi pct. 4.8).
Pacienți cu BPOC
Nu sunt disponibile studii clinice cu Symbicort la pacienți cu BPOC și VEMS pre-bronhodilatator >50% din
valoarea normală prezisă și VEMS post-bronhodilatator <70% din valoarea normală prezisă (vezi pct. 5.1).
S-a observat o creștere a incidenței pneumoniei, inclusiv a pneumoniei care necesită spitalizare, la pacienții
cu BPOC care urmează tratament cu corticosteroizi administrați prin inhalare. Există unele dovezi de creștere
a riscului de pneumonie odată cu creșterea dozei de steroizi, dar această ipoteză nu a fost demonstrată în mod
clar în studiile efectuate.
Nu există dovezi clinice concludente de diferențe în cadrul acestei clase de medicamente în ceea ce privește
anvergura riscului de pneumonie în rândul produselor administrate prin inhalare care conțin corticosteroizi.
Medicii trebuie să își păstreze vigilența pentru depistarea posibilei apariții a pneumoniei la pacienții cu
BPOC, deoarece caracteristicile clinice ale acestor infecții și simptomele de exacerbare a BPOC se suprapun.
Factorii de risc pentru pneumonie la pacienții cu BPOC includ fumatul în prezent, vârsta înaintată, indice de
masă corporală (IMC) scăzut și BPOC severă.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni farmacocinetice
Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ concentrația
plasmatică a budesonidei, iar administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru nu este posibil,
intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât mai mare posibil (vezi
pct. 4.4).
Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg a crescut
concentrațiile plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg) în medie de
aproximativ şase ori. Când ketoconazolul s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei,
concentrația a crescut în medie doar de trei ori, demonstrând că îndepărtarea timpilor de administrare poate
reduce creşterea concentrațiilor plasmatice. Datele limitate despre această interacțiune pentru doze mari de
budesonidă administrată inhalator arată că o creştere importantă a concentrațiilor plasmatice (în medie de
patru ori) poate apărea dacă itraconazol 200 mg o dată pe zi este administrat concomitent cu budesonidă
inhalatorie (în doză unică de 1000 µg).
Interacțiuni farmacodinamice
Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Symbicort nu trebuie
administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picăturile oftalmice), cu excepția
cazurilor riguros motivate.
Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină şi antidepresive triciclice
poate determina prelungirea intervalului QT şi creşterea riscului de apariție a aritmiilor ventriculare.
c
În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă față de β –
simpatomimetice.
Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăți
similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacțiile hipertensive.
Există un risc crescut de apariție a aritmiilor la pacienții aflați concomitent sub anestezie cu hidrocarburi
halogenate.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un efect
bronhodilatator aditiv.
Hipokaliemia poate creşte predispoziția la aritmii la pacienții tratați cu glicozide digitalice.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrarea Symbicort sau la
tratamentul concomitent cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la
şobolan nu au arătat niciun efect adițional al utilizării combinației.
Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele asupra
funcției de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacții adverse, la valori foarte mari ale expunerii
sistemice (vezi pct. 5.3).
Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat creșterea riscului teratogen asociat
utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticoizii au dovedit că induc apariția
malformațiilor (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanță în cazul dozelor recomandate la om.
De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în
creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de
modificări permanente ale densității receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului
neurotransmițătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.
În timpul sarcinii, Symbicort trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile depăşesc riscurile potențiale.
Alăptarea
Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează niciun
efect asupra copiilor alăptați. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern. La şobolani, au fost
detectate cantități mici de formoterol în laptele matern. Administrarea Symbicort la femeile care alăptează
trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potențial matern este mai mare decât oricare dintre
riscurile posibile pentru sugar.
Fertilitatea
Nu există date disponibile privind potențialul efect al budesonidei asupra fertilității. Studiile privind efectele
formoterolului asupra funcției de reproducere la animale au evidențiat, în cazul expunerii sistemice mari,
reducerea într-un anumit grad a fertilității la șobolanii masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Symbicort nu are influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Deoarece Symbicort conține atât budesonidă cât şi formoterol, poate să apară acelaşi tip de reacții adverse ca
şi cel raportat în cazul acestor medicamente administrate. Nu a fost observată o incidență crescută a reacțiilor
adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi compuşi. Cele mai frecvente reacții adverse legate
de medicament sunt reprezentate de reacțiile adverse previzibile ale terapiei β -agoniste, cum sunt tremorul şi
palpitațiile. Acestea tind să fie uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament.
Reacțiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos, clasificate pe
aparate, sisteme şi organe şi în funcție de frecvență. Frecvențele se definesc ca: foarte frecvente (1/10),
frecvente (1/100 şi <1>
rare (<1>
Tabelul 1
Aparate, sisteme şi Frecvență Reacție adversă
organe
Infecții şi infestări Frecvente Infecții candidozice orofaringiene
Pneumonie (la pacienții cu BPOC)
Tulburări ale sistemului Rare Reacții de hipersensibilitate imediată şi întârziată,
imunitar de exemplu, exantem, urticarie, prurit, dermatită,
angioedem şi reacție anafilactică
Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresia glandelor suprarenale,
întârzierea creşterii, scăderea densității minerale
osoase
Tulburări metabolice și de Rare Hipokaliemie
nutriție Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puțin frecvente Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie,
anxietate, tulburări de somn
Foarte rare Depresie, tulburări de comportament (mai ales la
copii)
Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee, tremor
nervos Mai puțin frecvente Amețeli
Foarte rare Tulburări ale gustului
Tulburări oculare Mai puțin frecvente Vedere încețoșată (vezi, de asemenea, pct. 4.4)
Foarte rare Cataractă și glaucom
Tulburări cardiace Frecvente Palpitații
Mai puțin frecvente Tahicardie
Rare Aritmii cardiace, de exemplu, fibrilație atrială,
tahicardie supraventriculară, extrasistole
Foarte rare Angină pectorală, prelungirea intervalului QTc
Tulburări vasculare Foarte rare Variații ale tensiunii arteriale
Tulburări respiratorii, Frecvente Iritație uşoară la nivelul faringelui, tuse, disfonie,
toracice și mediastinale inclusiv răguşeală
Rare Bronhospasm
Tulburări gastrointestinale Mai puțin frecvente Greață
Afecțiuni cutanate şi ale Mai puțin frecvente Echimoze
țesutului subcutanat
Tulburări musculo- Mai puțin frecvente Crampe musculare
scheletice şi ale țesutului
conjunctiv
Infecții candidozice orofaringiene sunt cauzate de depunerea medicamentului la acest nivel. Sfătuirea
pacientului să-şi clătească gura după fiecare doză va minimiza riscul. Infecțiile candidozice orofaringiene
răspund, de regulă, la tratament topic antifungic fără a necesita întreruperea corticosteroidului administrat pe
cale inhalatorie.
Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate apărea, în cazuri foarte rare, care afectează mai puțin
de 1 din 10000 pacienți, bronhospasmul paradoxal cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi apariția
dificultăților la respirație după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare
cu acțiune rapidă administrate inhalator şi trebuie tratat imediat. Administrarea Symbicort trebuie întreruptă
imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă (vezi pct. 4.4).
Reacțiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administrați pe cale inhalatorie pot apărea, în special, la
doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea de apariție a acestor efecte este mult mai mică
decât în cazul corticosteroizilor administrați oral. Posibilele reacții adverse sistemice includ Sindromul
Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenală, retard de creştere la copii şi adolescenți, scăderea
densității minerale osoase, cataractă şi glaucom. Mai pot apărea sensibilitatea crescută la infecții şi afectarea
capacității de adaptare la stres. Aceste reacții sunt probabil dependente de doză, timpul de expunere,
expunerea concomitentă sau anterioară la corticosteroizi şi sensibilitatea individuală.
Tratamentul cu β -agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor graşi
liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenția Națională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Este foarte probabil ca supradozajul formoterolului să fie urmat de dezvoltarea unor reacții adverse tipice
agoniştilor β -adrenergici: tremor, cefalee, palpitații. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt tahicardie,
hiperglicemie, hipokaliemie, prelungirea intervalului QT , aritmii, greață şi vărsături. Poate fi indicat
c
tratament simptomatic şi de susținere a funcțiilor vitale. Doza de 90 micrograme de formoterol administrată
în decurs de trei ore pacienților cu obstrucție bronşică acută nu a ridicat probleme legate de siguranța
terapeutică.
Supradozajul acut al budesonidei, chiar şi în doze excesive, nu pare a reprezenta o problemă clinică. În cazul
utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacții adverse sistemice ale glucocorticoizilor, cum sunt
hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale.
Dacă terapia cu Symbicort trebuie întreruptă din cauza supradozajului formoterolului, trebuie luată în
considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii
obstructive: adrenergice, inhalatorii, codul ATC: R03AK07
Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice
Symbicort conține formoterol și budesonidă, care au moduri diferite de acțiune și prezintă efecte aditive în
ceea ce privește reducerea exacerbărilor BPOC.
Budesonidă
Budesonida este un glucocorticosteroid care, atunci când este administrat pe cale inhalatorie, are o acțiune
antiinflamatorie dependentă de doză la nivelul căilor aeriene, având drept rezultat reducerea
simptomatologiei şi exacerbărilor BPOC. Budesonida administrată pe cale inhalatorie se asociază cu mai
puține reacții adverse severe decât corticosteroizii administrați pe cale sistemică. Mecanismul exact
răspunzător pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.
Formoterol
Formoterolul este un agonist β -adrenergic selectiv care, atunci când este administrat pe cale inhalatorie,
determină relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienții cu obstrucție a căilor
respiratorii. Efectul bronhodilatator este dependent de doză, cu debutul efectului la aproximativ 1-3 minute
de la inhalare. Durata efectului este de cel puțin 12 ore după administrarea unei doze unice.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea și siguranța Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme în
tratamentul symptomatic al pacienților cu BPOC au fost evaluate în două studii clinice cu durata de 12 luni
(Studiile 001 și 003) și într-un studiu cu durata de 6 luni (Studiul 002). Symbicort 160 micrograme/4,5
micrograme, 2 inhalații de două ori pe zi, a fost comparat cu doza corespunzătoare de fumarat de formoterol
dihidrat (4,5 µg, 2 inhalații de două ori pe zi) în Studiile 001, 002 și 003 și cu doza corespunzătoare de
budesonide (160 µg, 2 inhalații de două ori pe zi) în Studiul 002.
Criteriul de evaluare primar a fost VEMS pre-doză și VEMS la 1 oră post-doză (studiile 001 și 002) și a
exacerbărilor BPOC (studiul 003). În total, în cele 3 studii au fost randomizați 4887 de pacienți cu BPOC
moderat sau sever, din care 1178 au primit Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme. În toate cele trei
studii, unul dintre criteriile de includere a fost VEMS <50% din valoarea normală prezisă. În perioada de
screening a studiilor, valoarea mediană a VEMS post-bronhodilatator a fost 39% din valoarea prezisă.
În studiile 001 și 002, Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a fost superior placebo în ceea ce privește
valorile VEMS post-doză (creștere medie cu 180 ml și, respectiv, 170 ml) și pre-doză (minim) (creștere
medie cu 90 ml și, respectiv, 80 ml).
De asemenea, în studiile 001 și 002, Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a fost superior față de
formoterol în ceea ce privește valorile VEMS post-doză (creștere medie cu 30 ml și, respectiv, 40 ml) și pre-
doză (minim) (creștere medie cu câte 40 ml).
În primul studiu cu durata de 12 luni (001), Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a determinat
reducerea semnificativă statistic și clinic a exacerbărilor severe (definite ca agravarea simptomelor BPOC,
care a necesitat utilizarea corticosteroizilor orali și/sau spitalizare), cu o reducere de 37% a ratei
exacerbărilor (p<0,001) comparativ cu placebo și reducere de 25% a ratei exacerbărilor (p=0,004)
comparativ cu formoterol. Symbicort a redus semnificativ riscul de apariție a primei exacerbări severe cu
34% comparativ cu placebo (p<0,001) și cu 23% comparativ cu formoterol (p=0,015).
De asemenea, Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a redus semnificativ dificultățile la respirație,
utilizarea zilnică a medicației la nevoie, trezirile pe timpul nopții și a îmbunătățit calitatea vieții asociată
stării de sănătate (măsurată prin scorul total al Chestionarului St. George al simptomelor respiratorii)
comparativ cu placebo în ambele studii.
Măsurarea seriată a valorilor VEMS pe 12 ore a fost obținută în subseturi de pacienți, în ambele studii, 001 și
002. Timpul median până la debutul bronhodilatației (creștere >15% a valorii VEMS) a fost de 5 minute la
pacienții care au primit Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme. Creșterea maximală a VEMS a fost
observată la aproximativ 2 ore post-doză, iar efectul bronhodilatator post-doză s-a menținut în general pe o
perioadă de 12 ore.
În cel de al doilea studiu cu durata de 12 luni (003), Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a determinat
reducerea semnificativă statistic a exacerbărilor severe comparativ cu formoterol, cu o reducere de 35% a
numărului exacerbărilor (p<0,001) și cu 21% a riscului de apariție a primei exacerbări (p=0,026).
Tratamentul a fost bine tolerat. Evaluarea siguranței în cele 3 studii a arătat că profilul de siguranță
Symbicort a fost similar profilului stabilit al Symbicort Turbuhaler și componentelor budesonidă și
formoterol administrate inhalator.
Copii și adolescenți
Nu există date relevante privind utilizarea Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme la copii sau
adolescenți în tratamentul simptomatic al BPOC.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
După administrarea Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme (două sau
patru inhalații de două ori pe zi) timp de 5 zile la voluntari sănătoși, concentrațiile plasmatice de budesonidă
au crescut în general direct proporțional cu doza. Indexul de acumulare pentru grupul care a primit două
inhalații de două ori pe zi a fost 1,32 pentru budesonidă și 1,77 pentru formoterol.
Într-un studiu cu doză unică, pacienților cu BPOC le-au fost administrate 12 inhalații de Symbicort
(suspensie de inhalat presurizată) 80/4,5 µg (doză totală 960/54 µg). Valoarea medie a concentrației
plasmatice de vârf pentru budesonidă de 3,3 mmol/l a fost observată la 30 de minute după administrare, iar
valoarea medie a concentrației plasmatice de vârf pentru formoterol de 167 pmol/l a fost obținută rapid la 15
minute după administrare.
Într-un studiu cu doză unică, 8 inhalații de Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5
micrograme (doză totală 1280/36 µg) și Symbicort Turbuhaler 160 micrograme/4,5 micrograme (doză totală
1280/36 µg) au fost administrate la voluntari sănătoși. Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a eliberat
în circulația sistemică o cantitate de substanță activă comparabilă cu Symbicort Turbuhaler. ASC pentru
componenta budesonidă din Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a fost de 90% din cea a
comparatorului activ Turbuhaler. ASC pentru componenta formoterol din Symbicort (suspensie de inhalat
presurizată) a fost de 116% din comparatorul Turbuhaler.
Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol din Symbicort (suspensie de inhalat presurizată)
160 micrograme /4,5 micrograme cu și fără dispozitiv tip spacer AeroChamber Plus Flow Vu a fost evaluată
într-un studiu cu voluntari sănătoși.
Expunerea sistemică totală la Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) administrat prin dispozitiv tip
spacer AeroChamber Plus Flow Vu a crescut comparativ cu utilizarea fără dispozitiv tip spacer, ASC medii
fiind cu 68% și 77% mai mari pentru budesonideă și respectiv formoterol. Cu toate acestea, cele mai mari
creșteri ale expunerii la utilizarea dispozitivului tip spacer au fost observate la subiecții cu expuneri scăzute
la administrarea fără dispozitiv tip spacer (cel mai probabil din cauza tehnicii de inhalare deficitare).
Nu există dovezi ale interacțiunilor farmacocinetice între budesonidă și formoterol.
Distribuție și metabolizare
Legarea de proteinele plasmatice se face în proporție de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90% pentru
budesonidă.Volumul de distribuție este de aproximativ 4 l/kg în cazul formoterolului şi 3 l/kg în cazul
budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacții de conjugare (are loc formarea
metaboliților activi O-demetilați şi deformilați, însă aceştia sunt observați în principal sub forma conjugaților
inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporție de aproximativ 90%) de metabolizare la primul
pasaj hepatic în metaboliți cu activitate glucocorticoidă mică. Activitatea glucocorticoidă a metaboliților
principali, 6-beta-hidroxi-budesonidă şi 16-alfa-hidroxi-prednisolon, reprezintă mai puțin de 1% din cea a
budesonidei. Nu există dovezi ale unor interacțiuni metabolice sau ale unor reacții de deplasare de pe
proteinele plasmatice între formoterol şi budesonidă.
Eliminare
Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este eliminată
pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin urină sub formă
nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ 1,4 l/minut) şi timpul de
înjumătățire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore.
Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de enzimele CYP3A4. Metaboliții
budesonidei sunt eliminați prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost detectate numai
cantități neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare mare a clearance-ului
sistemic (aproximativ 1,2 l/min) şi timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare după administrare
intravenoasă este în medie de 4 ore.
Farmacocinetica budesonidei sau a formoterolului la pacienții cu insuficiență renală este necunoscută.
Expunerea la budesonidă şi formoterol poate fi crescută la pacienții cu afecțiuni hepatice.
Linearitate/Non-linearitate
Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol se corelează linear cu doza administrată.
5.3 Date preclinice de siguranță
Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animale cu budesonidă şi formoterol, administrate separat sau în
combinație, a constat în efectele asociate acțiunii farmacologice exagerate.
În studiile privind efectele asupra funcției de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este budesonida,
au determinat apariția unor malformații congenitale (palatoschizis, malformații scheletice). Cu toate acestea,
aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanță la om în cazul administrării în
dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcției de reproducere la animale au
evidențiat reducerea într-un anumit grad a fertilității şobolanilor masculi în cazul expunerii sistemice mari,
pierderea produsului de implantare, precum şi o rată redusă a supraviețuirii precoce postnatale şi scăderea
greutății la naştere, în cazul unor expuneri sistemice considerabil mai mari decât cele realizate în practica
clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par a avea relevanță la om.
Datele preclinice privind propulsorul HFA 227, care nu conține CFC, nu au arătat niciun risc special pentru
om, pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate, de
evaluare a potențialului carcinogenic și toxicitate asupra funcției de reproducere și a dezvoltării.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Povidonă K 25
Macrogol 1000
Apafluran (HFA 227)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Perioada de valabilitate pentru Symbicort, în forma de prezentare pentru comercializare, este de 2 ani.
Perioada de valabilitate după prima deschidere este de 3 luni.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Pentru cele mai bune rezultate, acest medicament trebuie să fie la temperatura camerei înainte de utilizare. A
nu se congela; a nu se păstra la frigider. A se proteja de îngheț și ferit de lumina directă a soarelui.
Acoperiți piesa bucală cu capacul cu fermitate și fixați-o în poziția corespunzătoare, după utilizarea
inhalatorului.
Ca în cazul celor mai multe medicamente inhalatorii furnizate în flacoane presurizate, efectul terapeutic al
acestui medicament scade atunci când flaconul este rece. Medicamentul trebuie să fie la temperatura camerei
înainte de utilizare. Flaconul conține un lichid presurizat. A nu se expune la temperaturi mai mari de 50°C. A
nu se perfora flaconul. Inhalatorul nu trebuie spart, perforat sau ars, chiar dacă pare gol.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Un flacon presurizat care cuprinde un recipient căptușit la interior cu aluminiu, închis cu o valvă cu sistem de
măsurare și atașat unui indicator al dozelor. Flaconul este inclus într-un dispozitiv inhalator roșu de plastic,
cu o piesă bucală și capac de plastic gri, pentru protecție împotriva prafului. Fiecare inhalator eliberează 120
de doze de budesonidă/fumarat de formoterol dihidrat 160/4,5 micrograme după armarea inițială. Fiecare
inhalator este ambalat individual într-o pungă de folie laminată care conține un desicant.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suedia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
13866/2021/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Mai 2016
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2022