Prospect Spiriva Respimat 2,5 micrograme soluţie de inhalat
Producator: Boehringer Ingelheim International GmbH
Clasa ATC: Alte medicamente pentru boli obstructive ale căilor respiratorii, inhalante,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10138/2017/01-02-03-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Spiriva Respimat 2,5 micrograme soluţie de inhalat
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Doza eliberată este de 2,5 micrograme tiotropiu per puf (2 pufuri reprezintă o doză terapeutică) şi
reprezintă echivalentul a 3,124 micrograme bromură de tiotropiu monohidrat.
Doza eliberată este doza disponibilă pentru pacient la ieşirea din piesa bucală.
Excipienţi cu efect cunoscut: Acest medicament conţine 0,0011 mg clorură de benzalconiu pe fiecare
doză eliberată.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie de inhalat
Soluţie de inhalat limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
BPOC
Spiriva Respimat este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere pentru ameliorarea
simptomelor la pacienţii cu bronhopneumopatie cronică obstructivă (BPOC).
Astm bronşic
Spiriva Respimat este indicat ca tratament bronhodilatator de întreţinere asociat la pacienţi cu vârsta
de 6 ani şi peste cu forme severe de astm bronşic care au manifestat una sau mai multe exacerbări
severe de astm bronşic în anul precedent (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Medicamentul se administrează numai prin inhalare. Cartuşul poate fi introdus şi utilizat numai în
inhalatorul Respimat (vezi pct. 4.2).
Două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat reprezintă o doză terapeutică.
Doză recomandată pentru adulţi este de 5 micrograme tiotropiu, sub forma a două pufuri eliberate din
inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeaşi oră.
Doză recomandată nu trebuie depăşită.
În tratamentul astmului bronşic, beneficiile complete sunt vizibile după administrarea mai multor doze
de medicament. La pacienţii adulţi cu forme severe de astm bronşic, tiotropiul trebuie administrat
adiţional/suplimentar corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (≥ 800 μg budesonidă/zi sau
echivalent) și cel puțin un medicament de control.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată.
Pacienţii cu insuficienţă renală pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată. Pentru pacienţii
cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 50 ml/min), vezi pct. 4.4 şi
5.2).
Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot utiliza bromura de tiotropiu în doza recomandată (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Astm bronşic
Doza recomandată pacienţilor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani este de 5 micrograme tiotropiu
administrat sub forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeaşi oră.
La adolescenţi (12-17 ani) cu forme severe de astm bronşic, tiotropiul trebuie administrat suplimentar
corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (≥ 800 μg budesonidă/zi sau echivalent) și cel puțin
un medicament de control sau suplimentar corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (400 –
800 μg budesonidă/zi sau echivalent) și două medicamente de control.
La copii (6-11 ani) cu forme severe de astm bronşic, tiotropiul trebuie administrat suplimentar
corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (≥ 400 μg budesonidă/zi sau echivalent) și cel puțin
un medicament de control sau suplimentar corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (200 –
400 μg budesonidă/zi sau echivalent) și două medicamente de control.
Siguranţa şi eficacitatea Spiriva Respimat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu forme
moderate de astm bronşic nu au fost încă stabilite. Siguranţa şi eficacitatea Spiriva Respimat la copii
cu vârsta sub 6 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și
5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele.
BPOC
Spiriva Respimat nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
Fibroză chistică
Eficacitatea şi siguranţa Spiriva Respimat nu au fost încă stabilite (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Mod de administrare
Acest medicament este destinat numai pentru administrare inhalatorie. Cartușul poate fi introdus și
utilizat numai în inhalatorul reutilizabil Respimat. Respimat este un dispozitiv inhalator care
generează un spray pentru inhalare. Medicamentul este destinat utilizării de către un singur pacient și
este destinat administrării de doze multiple eliberate dintr-un singur cartuș.
Inhalatorul reutilizabil Respimat permite înlocuirea cartușului și poate fi utilizat cu până la 6 cartușe.
Pacienții trebuie să citească instrucțiunile privind modul de utilizare a inhalatorului reutilizabil
Respimat înainte de a începe să utilizeze Spiriva Respimat.
Pentru a asigura administrarea corectă a medicamentului, pacientul trebuie instruit cu privire la modul
de utilizare al inalatorului de către un medic sau un alt profesionist din domeniul sănătăţii.
Instrucţiuni pentru funcționarea și utilizarea dispozitivului inhalator reutilizabil Respimat
Copiii trebuie să utilizeze Spiriva Respimat în prezenţa unui adult.
Va fi necesar ca pacientul să utilizeze acest inhalator numai O DATĂ PE ZI. Cu ocazia fiecărei
utilizări, administraţi DOUĂ PUFURI.
• Dacă Spiriva Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 7 zile, eliberaţi un puf spre podea.
• Dacă Spiriva Respimat nu a fost utilizat timp de mai mult de 21 zile, repetaţi paşii de la 4 până la
6 până la apariţia vizibilă a unei formaţiuni de vapori. Apoi repetaţi de trei ori paşii 4 – 6.
Cum se întreţine inhalatorul Respimat reutilizabil
Curăţaţi piesa bucală, inclusiv partea metalică din interiorul acesteia, numai cu un material textil umed
sau cu un şerveţel, cel puţin o dată pe săptămână.
Orice modificare, oricât de uşoară, a culorii piesei bucale nu afectează funcţionarea inhalatorului
Respimat reutilizabil.
Dacă este necesar, ștergeţi exteriorul inhalatorului Respimat reutilizabil cu un material textil umed.
Când să înlocuiţi inhalatorul
Când pacientul a utilizat un inhalator cu 6 cartuşe, procuraţi un ambalaj nou cu Spiriva Respimat
reutilizabil care conţine un inhalator. Nu utilizați inhalatorul Respimat reutilizabil mai mult de un an,
după introducerea primului cartuș.
Pregătirea pentru utilizare
1. Îndepărtaţi baza transparentă
• Nu desfaceţi capacul.
• Apăsaţi dispozitivul de siguranţă în timp ce
trageţi spre exterior baza transparentă cu
cealaltă mână.
2. Introduceţi cartuşul
• Introduceţi cartuşul în inhalator.
• Aşezaţi inhalatorul pe o suprafaţă dură şi
apăsaţi ferm în jos până când se aude un clic
atunci când se fixează în poziţie.
3. Marcați cartuşul și puneți baza transparentă
înapoi
• Marcaţi pe eticheta inhalatorului căsuţa care
corespunde numărului cartuşurilor.
• Puneţi baza transparentă la loc şi asiguraţi-vă că
se aude clicul.
4. Rotiţi
• Nu scoateţi capacul.
• Rotiţi baza transparentă în direcţia indicată de
săgeţile de pe etichetă până când se aude un clic
(jumătate de rotaţie).
5. Deschideţi
• Desfaceţi capacul, astfel încât să fie complet
deschis.
6. Apăsaţi
• Îndreptaţi inhalatorul spre podea.
• Apăsaţi butonul de eliberare a dozei.
• Închideţi capacul.
• Repetaţi paşii 4-6 până la apariţia vizibilă a unei
formaţiuni de vapori.
• După apariţia vizibilă a unei formaţiuni de
vapori, repetaţi de trei ori paşii 4-6.
Inhalatorul este acum gata de utilizare şi va fi capabil
să livreze 60 de pufuri (30 doze).
Utilizare zilnică
ROTIŢI
• Nu scoateţi capacul.
• ROTIŢI baza transparentă în
direcţia indicată de săgeţile de pe
etichetă până când se aude un
clic (jumătate de rotaţie).
DESCHIDEŢI
• DESFACEŢI capacul, astfel
încât să fie complet deschis.
APĂSAŢI
• Expiraţi încet şi complet.
• Strângeţi buzele în jurul
capătului piesei bucale fără a
acoperi orificiile de aerisire.
Poziţionaţi inhalatorul către
partea din spate a gâtului.
• În timpul unui inspir lent,
profund, pe gură, APĂSAŢI
butonul de eliberare a dozei şi
continuaţi să inspiraţi încet cât
timp simţiţi că acest lucru este
confortabil.
• Ţineţi-vă respiraţia pentru
10 secunde sau cât timp simţiţi
că acest lucru este confortabil.
• Repetaţi paşii ROTIŢI,
DESCHIDEŢI, APĂSAŢI
pentru un total de 2 pufuri.
• Închideți capacul până când veţi
utiliza din nou inhalatorul.
Când să înlocuiţi cartuşul Spiriva Respimat
Indicatorul de doză arată câte pufuri sunt disponibile în cartuş.
60 pufuri rămase
Mai puţin de 10 pufuri rămase. Procuraţi un nou cartuş.
Cartușul este consumat. Rotiți baza transparentă pentru a o desface. Inhalatorul este acum
într-o poziție blocată. Scoateți cartușul din inhalator. Introduceți un cartuș nou până când
se aude un clic (a se vedea pasul 2). Noul cartuș va fi scos în exterior mai mult decât
primul cartuș (continuați cu pasul 3). Nu uitați să puneți baza transparentă înapoi pentru a
debloca dispozitivul inhalator.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la bromură de tiotropiu sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1 sau la
atropină sau substanţe înrudite, de exemplu ipratropiu sau oxitropiu.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Excipienţi
Clorura de benzalconiu poate provoca respirație şuierătoare şi dificultăți la respirație. Pacienții cu astm
bronşic prezintă un risc crescut pentru aceste evenimente adverse.
Bromura de tiotropiu indicată ca bronhodilatator în tratamentul de întreţinere, cu administrare o dată
pe zi, nu trebuie administrată pentru tratamentul iniţial al episoadelor acute de bronhospasm sau pentru
ameliorarea simptomelor acute. În cazul unui episod acut, trebuie utilizat un beta-2-agonist cu acţiune
rapidă.
Spiriva Respimat nu trebuie utilizat ca monoterapie în tratamentul astmului bronşic. Pacienţii cu astm
bronşic trebuie sfătuiţi să continue tratamentul anti-inflamator, de exemplu cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie, fără nicio modificare după introducerea Spiriva Respimat, chiar dacă
simptomele se ameliorează.
După administrarea soluţiei pentru inhalat conţinând bromură de tiotropiu pot să apară reacţii de
hipersensibilitate imediată.
Având în vedere efectele sale anticolinergice, bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauţie la
pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, hipertrofie de prostată sau obstrucţie la nivelul colului vezicii
urinare.
Medicamentele administrate inhalator pot determina bronhospasm indus prin inhalare.
Bromura de tiotropiu trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu infarct miocardic recent <6 luni;
orice aritmie cardiacă instabilă sau care pune viața în pericol sau aritmie cardiacă care necesită
intervenție sau o schimbare în tratamentul medicamentos în ultimul an; spitalizare pentru o
insuficiență cardiacă (clasa NYHA III sau IV), în cursul anului trecut. Acești pacienți au fost excluși
din studiile clinice și aceste condiții pot fi afectate de mecanismul anticolinergic de acțiune.
Deoarece concentraţia plasmatică creşte odată cu scăderea funcţiei renale, la pacienţii cu insuficienţă
renală moderată până la severă (clearance al creatininei 50 ml/min) bromura de tiotropiu trebuie
administrată numai dacă beneficiul terapeutic aşteptat depăşeşte riscul potenţial. Nu există experienţă
pe termen lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2).
Pacienţii trebuie atenţionaţi să evite pulverizarea medicamentului în ochi. Pacienţii trebuie informaţi
că acest lucru poate precipita sau agrava glaucomul cu unghi îngust, poate cauza durere sau disconfort
ocular, vedere înceţoşată temporar, halouri vizuale sau imagini colorate asociate cu înroşire a ochilor
secundară congestiei conjunctivale şi edemului cornean. La apariţia oricărei asocieri a acestor
simptome oculare, pacienţii trebuie să întrerupă administrarea de bromură de tiotropiu şi să se
adreseze imediat unui medic specialist.
Xerostomia, care a fost observată în cursul tratamentului cu anticolinergice, poate fi asociată în cazul
tratamentului de lungă durată cu apariţia cariilor dentare.
Bromura de tiotropiu nu trebuie utilizată mai frecvent de o dată pe zi (vezi pct. 4.9).
Spiriva Respimat nu se recomandă în fibroză chistică (FC). Dacă se administrează la pacienţi cu FC,
Spiriva Respimat poate să intensifice semnele şi simptomele FC (de exemplu reacţii adverse grave,
exacerbări pulmonare, infecţii ale tractului respirator).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deşi nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile medicamentoase, bromura de tiotropiu a
fost utilizată concomitent cu alte medicamente folosite în mod uzual în tratamentul BPOC şi al
astmului bronşic, inclusiv bronhodilalatoare simpatomimetice, metilxantine, corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie sau orală, antihistaminice, mucolitice, modificatori ai leucotrienelor,
cromone, tratament anti/IgE fără dovada clinică a interacţiunilor medicamentoase.
Nu s-a constatat că utilizarea beta-agoniştilor cu acţiune lungă (BAAL) sau a corticosterioizilor
inhalatori (CSI) influenţează expunerea la tiotropiu.
Administrarea concomitentă a bromurii de tiotropiu cu alte medicamente conţinând anticolinergice nu
a fost studiată şi de aceea nu este recomandată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea bromurii de tiotropiu la femeile gravide sunt foarte limitate. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere
pentru dozele relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de
preferat să se evite utilizarea Spiriva Respimat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bromura de tiotropiu se elimină în laptele uman. Deşi studiile la rozătoare au
demonstrat că bromura de tiotropiu este eliminată în lapte numai în cantităţi mici, nu se recomandă
utilizarea Spiriva Respimat în timpul alăptării. Bromura de tiotropiu este o substanţă activă cu acţiune
de lungă durată. Decizia de a continua/întrerupe tratamentul sau de a continua/întrerupe alăptarea în
timpul tratamentului cu Spiriva Respimat trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării sugarului şi
de beneficiul administrării Spiriva Respimat la femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea la om pentru tiotropiu. Un studiu preclinic efectuat
cu tiotropiu nu a evidenţiat apariţia niciunui efect advers asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Apariţia ameţelii sau a vederii înceţoşate poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat al profilului de siguranţă
Multe dintre reacţiile adverse menţionate pot fi atribuite proprietăţilor anticolinergice ale bromurii de
tiotropiu.
Lista reacţiilor adverse în format tabelar
Frecvenţele atribuite reacţiilor adverse menţionate mai jos se bazează pe frecvenţele reacţiilor adverse
(adică evenimente atribuite bromurii de tiotropiu) observate în grupul tratat cu tiotropiu pe baza
datelor colectate din 7 studii clinice controlate cu placebo, efectuate la pacienţi cu BPOC
(3282 pacienţi) şi 12 studii clinice controlate cu placebo efectuate la pacienţi adulţi şi copii şi
adolescenţi cu astm bronşic (1930 pacienţi), cu durate de tratament variind de la patru săptămâni până
la un an.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100);
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate, sisteme şi Frecvenţa Frecvenţa
organe/Termenul preferat MedDRA BPOC Astm bronşic
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Deshidratare Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Ameţeli Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Cefalee Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Insomnie Rare Mai puţin frecvente
Tulburări oculare
Glaucom Rare Cu frecvenţă necunoscută
Creştere a tensiunii intraoculare Rare Cu frecvenţă necunoscută
Vedere înceţoşată Rare Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări cardiace
Fibrilaţie atrială Rare Cu frecvenţă necunoscută
Palpitaţii Rare Mai puţin frecvente
Tahicardie supraventriculară Rare Cu frecvenţă necunoscută
Tahicardie Rare Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
Tuse Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Faringită Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Disfonie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Epistaxis Rare Rare
Bronhospasm Rare Mai puţin frecvente
Laringită Rare Cu frecvenţă necunoscută
Sinuzită Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări gastro-intestinale
Xerostomie Frecvente Mai puţin frecvente
Constipaţie Mai puţin frecvente Rare
Candidoză orofaringiană Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Disfagie Rare Cu frecvenţă necunoscută
Boală de reflux gastroesofagian Rare Cu frecvenţă necunoscută
Carii dentare Rare Cu frecvenţă necunoscută
Gingivită Rare Rare
Glosită Rare Cu frecvenţă necunoscută
Stomatită Cu frecvenţă necunoscută Rare
Obstrucţie intestinală, incluzând ileus Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută
paralitic
Greaţă Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat; Tulburări ale sistemului
imunitar
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Prurit Mai puţin frecvente Rare
Angioedem Rare Rare
Urticarie Rare Rare
Infecţie cutanată/ulcer cutanat Rare Cu frecvenţă necunoscută
Xerodermie Rare Cu frecvenţă necunoscută
Hipersensibilitate (inclusiv reacţii Cu frecvenţă necunoscută Rare
imediate)
Reacţie anafilactică Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Edem articular Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Retenţie urinară Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută
Disurie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută
Infecţie a tractului urinar Rare Rare
Descriere a reacţiilor adverse selectate
În studiile clinice controlate efectuate la pacienţi cu BPOC, cele mai frecvent observate reacţii adverse
au fost reacţiile adverse de tip anticolinergic, cum este xerostomia, care a apărut la aproximativ 2,9%
dintre pacienţi. La pacienţii cu astm bronşic, incidenţa xerostomiei a fost de 0,83%.
În 7 studii clinice efectuate la pacienţi cu BPOC, xerostomia a determinat întreruperea tratamentului la
3 din 3282 pacienţi trataţi cu tiotropiu (0,1%). Nu s-au raportat cazuri de întrerupere a tratamentului
din cauza xerostomiei în 12 studii clinice efectuate la pacienţi cu astm bronşic (1930 pacienţi).
Reacţiile adverse grave atribuite efectelor anticolinergice includ glaucom, constipaţie, obstrucţie
intestinală, incluzând ileusul paralitic, şi retenţie urinară.
Copii și adolescenți
Baza de date privind siguranța include 560 de copii şi adolescenţi (296 pacienți cu vârste cuprinse
între 1 și 11 ani și 264 de pacienți cu vârste între 12 și 17 ani) din 5 studii clinice controlate cu
placebo, cu durate de tratament cuprinse între 12 săptămâni și un an. Frecvența, tipul și severitatea
reacțiilor adverse la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele raportate la adulți.
Alte grupe speciale de pacienţi
Odată cu înaintarea în vârstă poate să apară o creştere a frecvenţei de apariţie a efectelor
anticolinergice.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Dozele mari de bromură de tiotropiu pot determina semne şi simptome anticolinergice.
Cu toate acestea, nu au existat reacţii adverse anticolinergice sistemice după inhalarea unei doze unice
de până la 340 micrograme bromură de tiotropiu de către voluntarii sănătoşi. În plus, cu excepţia
xerostomiei/uscăciunii mucoasei faringiene şi uscăciunii mucoasei nazale, la voluntarii sănătoşi nu
s-au observat reacţii adverse relevante după 14 zile de administrare a unor doze de până la
40 micrograme bromură de tiotropiu soluţie de inhalat, altele decât reducerea pronunţată a secreţiei
salivare apărută începând cu ziua 7.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru boli obstructive ale căilor respiratorii, inhalante,
anticolinergice
Codul ATC: R03BB04
Mecanism de acţiune
Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu acţiune de lungă
durată. Are o afinitate similară pentru subtipurile de receptori muscarinici M -M . La nivelul căilor
1 5
respiratorii, bromura de tiotropiu se leagă competitiv şi reversibil de receptorii M de la nivelul
musculaturii netede bronşice, antagonizând efectele colinergice (bronhoconstrictive) ale acetilcolinei
şi determinând relaxarea musculaturii netede bronşice. Efectul a fost dependent de doză şi a durat mai
mult de 24 ore. Fiind un compus cuaternar de amoniu cu efecte anticolinergice, după administrarea pe
cale inhalatorie, bromura de tiotropiu are acţiune locală (bronho)selectivă, demonstrând un interval
terapeutic acceptabil, înaintea apariţiei posibilelor efecte anticolinergice sistemice.
Efecte farmacodinamice
Disocierea tiotropiului, în special de pe receptorii M este foarte lentă, evidenţiind un timp de
înjumătăţire prin disociere semnificativ mai lung comparativ cu ipratropiul. Disocierea de pe receptorii
M este mai rapidă decât de pe receptorii M , ceea ce evidenţiază în studiile funcţionale in vitro
2 3
selectivitatea (controlată cinetic) mai mare pentru M faţă de M . Potenţa mare, disocierea foarte lentă
3 2
de pe receptori şi selectivitatea topică la inhalare se corelează clinic cu efectul brohodilatator
semnificativ şi de lungă durată la pacienţii cu BPOC şi astm bronşic.
Eficacitate şi siguranţă clinică în BPOC
Programul de dezvoltare clinică de fază III a inclus două studii cu durata de 1 an, două studii cu durata
de 12 săptămâni şi 2 studii cu durata de 4 săptămâni, randomizate, dublu-orb, efectuate la
2901 pacienţi cu BPOC (1038 trataţi cu o doză de 5 µg tiotropiu). Programul cu durata de 1 an a inclus
două studii controlate placebo. Cele două studii cu durata de 12 săptămâni au fost controlate atât activ
(cu ipratropium) cât şi cu placebo. Toate cele 6 studii au inclus evaluarea funcţiei respiratorii. În plus,
cele două studii cu durata de 1 an au inclus criterii de evaluare a stării de sănătate cum sunt dispneea,
calitatea vieţii raportată la starea de sănătate şi efectul asupra exacerbărilor.
Studii controlate cu placebo
Funcţie pulmonară
Soluţia de inhalat conţinând tiotropiu, administrată o dată pe zi, a determinat ameliorarea
semnificativă a funcţiei respiratorii (volum expirator maxim pe secundă şi capacitatea vitală forţată) în
decurs de 30 minute de la administrarea primei doze comparativ cu placebo (îmbunătăţire medie a
VEMS la 30 minute: 0,113 litri; 95% interval de încredere (IÎ): 0,102 până la 0,125 litri, p < 0,0001).
Îmbunătăţirea funcţiei respiratorii a fost menţinută timp de 24 ore la starea de echilibru comparativ cu
placebo (îmbunătăţire medie a VEMS: 0,122 litri; 95% interval de încredere (IÎ): 0,106 până la
0,138 litri, p < 0,0001).
Starea de echilibru farmacodinamic a fost atinsă în decurs de o săptămână.
Spiriva Respimat a ameliorat semnificativ PEFR (debitul expirator maxim) determinat dimineaţa şi
seara, după datele din fişa pacientului înregistrate zilnic, comparativ cu placebo (îmbunătăţire medie
PEFR: îmbunătăţire medie dimineaţa 22 l/min; IÎ 95%: 18 până la 55 l/min, p < 0,0001; seara
26 l/min; IÎ 95% : 23 până la 30 l/min, p < 0,0001). Utilizarea Spiriva Respimat a determinat o
reducere a utilizării bronhodilatatoarelor ca medicaţie “de urgenţă” comparativ cu placebo (reducerea
medie a medicaţiei “de urgenţă” 0,66 ocazii pe zi, IÎ 95% :0,51 până la 0,81 ocazii pe zi, p < 0,0001).
Efectele bronhodilatatoare ale Spiriva Respimat au fost menţinute pe parcursul unei perioade de 1 an
de administrare, fără vreun indiciu de apariţie a toleranţei.
Dispneea, Calitatea vieţii pacientului raportată la starea de sănătate, Exacerbăriale BPOC în studii
clinice pe termen lung cu durata de 1 an
Dispneea
Spiriva Respimat a ameliorat semnificativ dispneea (evaluată utilizând Indicele de evaluare a dispneei
de tranziţie) comparativ cu placebo (îmbunătăţire medie de 1,05 unităţi; IÎ 95%: 0,73 până la 1,38,
p < 0,0001). Această ameliorare s-a menţinut pe durata perioadei de tratament.
Calitatea vieţii pacientului raportată la starea de sănătate
Îmbunătăţirea scorului total mediu de evaluare a calităţii vieţii pacientului (măsurat pe baza
chestionarului St. George’s Respiratory Questionnaire) între Spiriva Respimat şi placebo la sfârşitul
celor 2 studii cu durata de 1 an a fost de 3,5 unităţi (IÎ 95%: 2,1 până 4,9, p < 0,0001). O scădere de
4 unităţi este considerată relevantă clinic.
Exacerbări ale BPOC
În cadrul a trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de 1 an,
tratamentul cu Spiriva Respimat a determinat reducerea semnificativă a riscului de exacerbare a BPOC
comparativ cu placebo. Exacerbările BPOC au fost definite ca „un complex de cel puţin două
evenimente/simptome respiratorii cu durata de 3 zile sau mai mult, care necesită o modificare a
tratamentului (prescriere de antibiotice şi/sau corticosteroizi cu administrare sistemică şi/sau o
modificare semnificativă a medicaţiei respiratorii prescrise.)”. Tratamentul cu Spiriva Respimat a dus
la o reducere a riscului de spitalizare ca urmare a unei exacerbări a BPOC (semnificativ în studiul
amplu referitor la exacerbări, conceput a avea putere statistică adecvată).
Analiza cumulată a două studii de fază III şi analiza separată a unui studiu adiţional privind
exacerbările sunt prezentate în Tabelul 1. Toată medicaţia respiratorie cu excepţia anticolinergicelor şi
a beta-agoniştilor cu durată lungă de acţiune, a fost permisă ca tratament concomitent, adică
beta-agonişti cu acţiune rapidă, corticosteroizi cu administrare inhalatorie şi xantine. Administrarea de
beta-agonişti cu acţiune de lungă durată a fost permisă în studiul privind evaluarea exacerbărilor.
Tabelul 1: Analiza statistică a exacerbărilor BPOC şi a cazurilor de exacerbare a BPOC cu spitalizare
la pacienţi cu BPOC moderat până la foarte sever.
Studiu Criteriu final de evaluare Spiriva Placebo % Valoarea p
Respimat Reducere
(N , N ) a riscului
Spiriva placebo
(IÎ 95%)a
Analiză cumulativă Număr zile până la prima 160 a 86 a 29 < 0,0001 b
a studiilor de fază III exacerbare a BPOC (16 până
cu durata de 1 an d la 40)b
Media incidenţei 0,78 c 1,00 c 22 0,002 c
(670, 653)
exacerbărilor pe pacient-an (8 până la
33) c
Intervalul de timp până la 25 0,20 b
prima exacerbare a BPOC cu (-16 până
spitalizare la 51) b
Media incidenţei 0,09 c 0,11 c 20 0,096 c
exacerbărilor pe pacient-an (-4 până la
38) c
Studiu de fază IIIb Număr zile până la prima 169a 119a 31 < 0,0001 b
cu durata de 1 an exacerbare a BPOC (23 până
privind exacerbarea la 37) b
Media incidenţei 0,69 c 0,87c 21 < 0,0001 c
(1939, 1953)
exacerbărilor pe pacient-an (13 până
la 28)c
Intervalul de timp până la 27 0,003 b
prima exacerbare a BPOC cu (10 până
spitalizare la 41) b
Media incidenţei 0,12 c 0,15 c 19 0,004 c
exacerbărilor pe pacient-an (7 până la
30) c
a Intervalul de timp până la primul eveniment: zile de tratament până când 25% dintre pacienţi au avut cel puţin
o exacerbare a BPOC / o spitalizare ca urmare a exacerbării BPOC. În studiul A, 25% dintre pacienţii la care s-
a administrat placebo au manifestat o exacerbare până la ziua 112, în timp ce în cazul Spiriva Respimat 25%
dintre pacienţi au manifestat o exacerbare până la ziua 173 (p = 0,09); în studiul B 25% dintre pacienţii la
care s-a administrat placebo au manifestat o exacerbare până la ziua 74, în timp ce în cazul Spiriva Respimat
25% dintre pacienţi au manifestat o exacerbare până la ziua 149 (p < 0,0001).
b Riscul relativ a fost estimat din modelul de risc proporţional Cox. Coeficientul de reducere a riscului este 100
(1 – riscul relativ).
c Regresia Poisson. Coeficientul de reducere a riscului este 100 (1 – riscul relativ).
d Analiza cumulativă a fost specificată în momentul planificării studiilor. Criteriile finale de evaluare a
exacerbărilor au fost îmbunătăţite semnificativ în analizele individuale a două studii cu durata de un an.
Studii de lungă durată cu tiotropiu controlat activ
Un studiu randomizat pe termen lung, la scară mare, dublu-orb, controlat activ, cu o perioadă de
observație de până la 3 ani, a fost efectuat pentru a compara eficacitatea şi siguranţa la Spiriva
Respimat și Spiriva HandiHaler (5711 pacienţi care au primit Spiriva Respimat;5694 pacientii care au
primit Spiriva HandiHaler). Obiectivele primare au fost timpul până la prima exacerbare BPOC, timp
pentru mortalitatea de orice cauză și într-un sub-studiu (906 de pacienți) pentru determinarea FEV1
(pre-doză).
Timpul până la prima exacerbare a BPOC a fost similară numeric în timpul studiului la Spiriva
Respimat și Spiriva HandiHaler (risc relativ (Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler), 0,98, cu un IÎ de
95% din 0,93-1,03). Numărul median de zile de la prima exacerbare a BPOC a fost de 756 zile pentru
Spiriva Respimat și 719 zile pentru Spiriva HandiHaler.
Efectul bronhodilatator la Spiriva Respimat a fost menţinut timp de peste 120 săptămâni, și a fost
similar cu cel pentru Spiriva HandiHaler. Diferența medie a valorii FEV1 pentru Spiriva Respimat
comparativ cu Spiriva HandiHaler a fost -0,010 L (95% IÎ -0,038 până la 0,018 ml).
În studiul TIOSPIR efectuat după punerea pe piață, care a comparat Spiriva Respimat și Spiriva
HandiHaler, mortalitatea de orice cauză, inclusiv urmărirea ulterioară a evoluţiei stării vitale a fost
similară cu rata de risc (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) = 0,96, 95% IÎ 0,84 până la 1,09).
Expunerea retrospectivă la tratament a fost de 13135 şi 13050 pacienţi-ani.
În studiile controlate cu placebo, cu urmărirea ulterioară a evoluţiei stării vitale până la sfârșitul
perioadei de tratament evaluate, Spiriva Respimat a arătat o creștere numerică în toate cauzele de
mortalitate, comparativ cu placebo (rată de hazard (interval de încredere de 95%) de 1,33 (0,93, până
la 1,92) cu expunerea la tratament la Spiriva Respimat de 2574 pacient-ani; excedentul mortalității a
fost observată la pacienții cu tulburări de ritm cunoscute. Spiriva HandiHaler a arătat o reducere de
13% a riscului de deces ((rata de risc, inclusiv urmărirea ulterioară a evoluţiei stării vitale (tiotropium /
placebo) = 0,87; 95% IÎ, 0,76 până la 0,99)). Expunerea la tratament pentru Spiriva HandiHaler a fost
10927 pacient-ani. Nu a fost observat un risc de mortalitate în exces în subgrupul de pacienți cu
tulburări de ritm cunoscute în cadrul studiu controlat cu placebo cu Spiriva HandiHaler, precum şi în
studiul TIOSPIR cu Spiriva Respimat comparativ cu HandiHaler.
Eficacitate şi siguranţă clinică în astmul bronşic
Programul de cercetare clinică de fază III pentru asmul bronşic persistent la adulţi a inclus două studii
cu durata de 1 an, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo care au înrolat în total 907 pacienţi cu
astm bronşic (453 trataţi cu Spiriva Respimat) trataţi cu o combinaţie de corticosteroizi cu
administrare inhalatorie (CSI) (≥800 µg budesonidă pe zi sau echivalent) împreună cu beta-agonişti cu
acţiune de lungă durată (BAAL). Studiile au inclus determinări ale funcţiei pulmonare şi evaluări ale
exacerbărilor drept criteriu primar de evaluare.
Studiile PrimoTinA privind astmul bronşic
În cele două studii cu durata de 1 an efectuate la pacienţi simptomatici care primeau terapie de
întreţinere constând cel puţin în corticosteroizi cu administrare inhalatorie (≥ 800 µg budesonidă pe zi
sau echivalent) plus beta-agonişti cu acţiune de lungă durată, Spiriva Respimat a demonstrat
îmbunătăţiri relevante clinic ale funcţiei pulmonare faţă de placebo atunci când a fost utilizat ca
terapie asociată la tratamentul de fond.
În săptămâna a 24-a, îmbunătăţirea medie a valorii maxime şi minime a VEMS a fost de 0,110 litri
(95% IÎ: 0,063 – 0,158 litri, p<0,0001) şi, respectiv, de 0,093 litri (95% IÎ: 0,050 - 0.137 litri,
p<0,0001). Îmbunătăţirea funcţiei pulmonare comparativ cu placebo a fost menţinută timp de 24 de
ore.
În studiile PrimoTinA privind astmul bronşic, tratamentul simptomatic al pacienţilor (N=453)
constând în corticosteroizi cu administrare inhalatorie plus beta-agonişti cu acţiune de lungă durată
plus tiotropiu au redus riscul de exacerbări ale astmului cu 21% prin comparaţie cu tratamentul
simptomatic al pacienţilor (N=454) constând în corticosteroizi cu administrare inhalatorie plus beta-
agonişti cu acţiune de lungă durată plus placebo. Reducerea riscului a fost de 20% în cazul numărului
mediu al exacerbărilor grave de astm bronşic.
Aceasta a fost susţinută printr-o reducere cu 31% a riscului agravării astmului şi o reducere a riscului
cu 24% a numărului mediu de agravări ale astmului / pacient an (vezi tabelul 2).
Tabelul 2: Exacerbările la pacienţii simptomatici sub tratament cu corticosteroizi cu administrare
inhalatorie (≥ 800 µg budesonidă pe zi sau echivalent) plus beta-agonişti cu acţiune de lungă durată
(studiile PrimoTinA privind astmul bronşic)
Studiul Criteriu final Spiriva Respimat Placebo asociat la % Valoarea p
de evaluare asociat la terapie terapie constând Reducere
constând cel cel puţin în a riscului
puţin în corticosteroizi cu
(IÎ 95%)a
corticosteroizi cu administrare
administrare inhalatoriea/beta-
inhalatoriea/beta- agonişti cu acţiune
agonişti cu de lungă durată
acţiune de lungă (N=454)
durată (N=453)
Analiză Număr de zile 282c 226c 21b 0,0343
cumulativă până la prima (0, 38)
a două exacerbare
studii de severă a
fază III cu astmului
durata de bronşic
1 an Număr mediu 0,530 0,663 20d 0,0458
de exacerbări (0, 36)
severe ale
astmului
bronşic pe
pacient-an
Număr de zile 315c 181c 31b <0,0001
până la prima (18, 42)
agravare a
astmului
bronşic
Număr mediu 2,145 2,835 24d 0,0031
de agravări ale (9, 37)
astmului
bronşic pe
pacient-an
a ≥800 µg budesonidă pe zi sau echivalent
b Riscul relativ, intervalul de încredere şi valoarea p obţinute din modelul de risc proporţional Cox în care numai tratamentul
a fost considerat efect. Coeficientul de reducere a riscului este 100 (1 – rată de întâmplare).
c Intervalul de timp până la primul eveniment: zile de tratament până când 25%/50% dintre pacienţi au avut cel puţin o
exacerbare severă / agravare a astmului bronşic
d Raportul incidenţei a fost obţinut printr-o regresie de tip Poisson cu expunere liniară (în ani) a diferenţei. Reducerea de risc
procentuală este de 100 (raport 1-rată a incidenței ).
Copii şi adolescenţi
BPOC
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Spiriva Respimat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în BPOC (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Astm bronşic
Toate programele de cercetare clinică de fază III pentru astmul bronşic persistent la copii şi
adolescenţi (1 – 17 ani) au fost studii randomizate, dublu-orb şi controlate cu placebo. Toţi pacienţii au
primit tratamente de fond care includ un corticosteroid cu administrare inhalatorie (CSI).
Astm sever
Adolescenți (12 – 17 ani)
În studiul privind astmul PensieTinA cu durata de 12 săptămâni, au fost incluși în total 392 de pacienți
(130 cărora li s-a administrat Spiriva Respimat) care au prezentat simptome la o doză mare de CSI în
prezenţa unui medicament de control sau o doză medie de CSI în prezenţa a două medicamente de
control.
Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, CSI a fost definit ca o doză de> 800-1600 μg
budesonidă pe zi sau echivalent; o doză medie de CSI ca 400 – 800 μg budesonidă pe zi sau
echivalent. În plus, pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și 14 ani ar putea primi o doză CSI >
400 μg budesonidă pe zi sau echivalent și cel puțin un medicament de control sau ≥ 200 μg budesonidă
pe zi sau echivalent și cel puțin două medicamente de control.
În acest studiu, Spiriva Respimat a prezentat îmbunătățiri ale funcției pulmonare comparative cu
placebo, în cazul utilizării ca adjuvant la tratamentul de fond, totuși, diferențele dintre valorile maxime
și prin VEMS nu au fost semnificative din punct de vedere statistic.
• În săptămâna 12, îmbunătăţirile medii ale valorilor maxime şi prin VEMS au fost de 0,090 litri
(95% IÎ: -0,019 până la 0,198 litri, p = 0,1039) și 0,054 litri (IÎ 95%: -0,061 până la 0,168 litri, p
= 0,3605).
• În săptămâna 12, Spiriva Respimat a îmbunătățit semnificativ dimineața și seara PEF/debitul
expirator (dimineața 17,4 l/min; 95% CI: 5,1 până la 29,6 l/min; seara 17,6 l/min; 95% IÎ: 5,9
până la 29,6 l/min).
Copii (6 – 11 ani)
În studiul privind astmul VivaTinA de 12 săptămâni, au fost incluși în total 400 de pacienți (din care
130 au primit Spiriva Respimat) care au prezentat o simptomatologie la administrarea unui
cortocosteroid cu administrare pe cale inhalatorie (CSI) cu doză ridicată, în prezenţa unui medicament
de control sau a unui CSI cu doză medie în prezenţa a două medicamente de control. Un CSI cu doză
mare a fost definit printr-o doză de> 400 μg budesonidă pe zi sau echivalent, o doză medie de 200-
400 μg budesonidă pe zi sau echivalent.
În acest studiu, Spiriva Respimat a prezentat îmbunătățiri semnificative ale funcției pulmonare față de
placebo, atunci când a fost utilizată ca supliment pentru tratamentul de bază.
• În săptămâna 12, îmbunătăţirile medii ale valorilor maxime şi prin VEMS au fost de 0,139 litri
(95% IÎ: -0,075 până la 0,203 litri, p = 0,0001) și 0,087 litri (IÎ 95%: -0,019 până la 0,154 litri, p
= 0,0117).
Astm moderat
Adolescenți (12 – 17 ani)
În studiul privind astmul RubaTinA cu durata de un an, la un total de 397 pacienți (134 cărora li s-a
administrat Spiriva Respimat) care au fost simptomatici la administrarea unei doze medii de CSI (200
– 800 μg budesonidă pe zi sau echivalent pentru pacienții cu vârste între 12 și 14 ani sau între 400 și
800 μg budesonidă pe zi sau echivalent pentru pacienții cu vârste cuprinse între 15 și 17 ani), Spiriva
Respimat a prezentat îmbunătățiri semnificative ale funcției pulmonare față de placebo, atunci când a
fost utilizată ca adjuvant în tratamentul de fond.
Copii (6 – 11 ani)
În studiul privind astmul CanoTinA cu durata de un an, la un total de 401 pacienți (135 cărora li s-a
administrat Spiriva Respimat) care au prezentat simptomatologie la administrarea unei doze medii de
CSI (200-400 μg budesonidă pe zi sau echivalent), Spiriva Respimat a prezentat îmbunătățiri
semnificative ale funcției pulmonare placebo, când este utilizat ca supliment pentru tratamentul de
fond.
Copii (1 – 5 ani)
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II / III (NinoTinA-astm), cu
durata de 12 săptămîni, a fost efectuat la un număr de 101 copii (31 au primit Spiriva Respimat) cu
astm la tratamente de fond care includ un CSI. Pentru administrarea medicației de studiu la 98 de
pacienți a fost utilizată o cameră de reținere ventilată Aerochamber Plus Flow-Vu® cu mască de față.
Obiectivul principal al studiului a fost siguranța; evaluările de eficacitate au fost exploratorii.
Numărul și procentul pacienților care au raportat reacții adverse (RA), indiferent de corelare, sunt
prezentaţi în tabelul 3. Numărul de evenimente adverse adverse pentru astm a fost mai mic pentru
Spiriva Respimat comparativ cu placebo. Studiile de eficacitate experimentală nu au evidențiat
diferențe pentru Spiriva Respimat comparativ cu placebo.
Tabelul 3: Frecvența pacienților cu RA raportate la ≥ 5 pacienți în studiul NinoTinA-astm (copii cu
vârste cuprinse între 1 și 5 ani)
Placebo N (%) Spiriva Respimat N (%)
Număr de pacienţi 34 (100,0) 31 (100,0)
Pacienţi cu RA de orice fel 25 (73,5) 18 (58,1)
Rinofaringită 5 (14,7) 2 (6,5)
Infecţii ale căilor respiratorii 1 (2,9) 5 (16,1)
superioare
Astm* 10 (29,4) 2 (6,5)
Pirexie/febră 6 (17,6) 3 (9,7)
* Termenii MedDRA de nivel scăzut sub termenul preferat „Astm” au fost fie „Astmul agravat” sau „Exacerbarea astmului”
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Spiriva Respimat la subgrupa de copii cu vâsta sub 1 an (vezi pct. 4.2 pentru
informaţii referitoare la modul de administrare la copii şi adolescenţi).
Eficacitate şi siguranţă clinică în fibroză chistică (FC)
Programul de dezvoltare clinică în FC a inclus trei studii multicentrice efectuate la 959 pacienţi cu
vârsta de 5 luni şi peste. Pacienţii cu vârsta sub 5 ani au utilizat un spacer (AeroChamber Plus®)
prevăzut cu mască pentru faţă şi au fost incluşi numai pentru evaluarea siguranţei. Cele două studii
pivot (un studiu de fază II în vederea identificării dozelor şi un studiu de fază III pentru confirmare),
cu durata de 12 săptămâni, randomizate, dublu-orb au comparat efectele funcţiei respiratorii (procent
anticipate VEMS al ASC şi prin VEMS ) la Spiriva Respimat (tiotropiu 5 µg: 469 pacienţi)
1 0-4h 1
comparativ cu placebo (315 pacienţi); al doilea studiu pivot de fază III în vederea identificării dozelor
a inclus o fază de extensie deschisă pe termen lung de până la 12 luni. În aceste studii, toate
medicamentele pentru tratamentul căilor respiratorii, cu excepţia anticolinergicelor, au fost admise ca
tratament concomitent, de exemplu beta-agonişti cu acţiune de lungă durată, mucolitice şi antibiotice.
Efectele asupra funcţiei respiratorii sunt prezentate în tabelul 4. Nu au fost observate ameliorări
semnificative privind simptomele şi starea de sănătate (exacerbări prin chestionarul simptomelor
respiratorii şi sistemice / Respiratory and Systemic Symptoms Questionnaire şi al calităţii vieţii prin
chestionarul referitor la fibroza chistică / Cystic Fibrosis Questionnaire).
Tabelul 4: Diferenţa medie ajustată faţă de placebo la modificările absolute de la valoarea iniţială după
12 săptămâni.
Fază II Fază III
Toţi pacienţii Toţi pacienţii ≤ 11 ani ≥12 ani
(N = 176, (N = 293, (N = 95, (N = 198,
Spiriva Spiriva Spiriva Spiriva
N = 168) N = 147) N = 47) N = 100)
placebo placebo placebo placebo
medie valoare medie valoar medie medie
(95% IÎ) p (95% IÎ) e p (95% IÎ) (95% IÎ)
VEMS ASC
1 0-4h 1,64
(% anticipat) a 3,39 -0,63 2,58
<0,001 (-0,27, 0,092
modificări (1,67, 5,12) (-4,58, 3,32) (0,50, 4,65)
3,55)
absolute
VEMS ASC
1 0-4h 0,07
(litri) 0,09 0,01(-0,07, 0,10
<0,001 (0,02, 0,010
modificări (0,05, 0,14) 0,08) (0,03, 0,17)
0,12)
absolute
Prin VEMS
1 1,40
(% anticipat) a 2,22 -1,24 2,56
0,018 -0,50, 0,150
modificări (0,38, 4,06) (-5,20, – 271) (0,49, 4,62)
3,30
absolute
Prin VEMS
1 0,07
(litres) 0,06 -0,01 0,10
0,028 (0,02, 0,012
modificări (0,01, 0.11) (-0,08, 0,06) (0,03, 0,17)
0,12)
absolute
a Co-obiective primare
Toate reacţiile adverse medicamentoase (ADRs) observate în studiile clinice pentru FC sunt cunoscute
ca reacţii adverse ale tiotropiului (vezi pct. 4.8). Reacţii adverse considerate asociate observate cel mai
frecvent pe durata perioadeu dublu-orb de 12 săptămâni au fost tuse (4,1%) şi xerostomie (2,8%).
Numărul şi procentul de pacienţi care au raportat reacţii adverse (RA/AEs) de interes special în fibroză
chistică sunt prezentate în Tabelul 5. Semnele şi simptomele considerate a fi manifestări ale fibrozei
chistice au crescut numeric, deşi nu sunt semnificative statistic, în special la copii cu vârsta ≤11 ani.
Tabelul 5: Procentul de pacienţi cu RA de interes special în fibroză chistică, pe grupe de vârstă
peste mai mult de 12 săptămâni de tratament indiferent de înrudire/legătură (cumulate din Faza II şi
faza III)
≤11 ani ≥12 ani
N =96 N =158 N =215 N =307
placebo Spriva placebo Spriva
Durere abdominală 7,3 7,0 5,1 6,2
Constipaţie 1,0 1,9 2,3 2,6
Sindrom de obstrucţie distală 0,0 0,0 1,4 1,3
intestinală
Infecţii ale căilor respiratorii 34,4 36,7 28,4 28,3
Creşterea cantităţii de spută 1,0 5,1 5,6 6,2
Exacerbăris 10,4 14,6 18,6 17,9
„Sindromul distal al obstrucţiei intestinale” şi „creşterea cantităţii de spută” sunt termeni preferaţi MedDRA. „Infecţii ale
tractului respirator” este un termen MedDRA care face parte dintr-un grup de termeni de un nivel mai mare. Termenii „durere
abdominală”, „constipaţie” şi „exacerbări” fac parte din colecţia de termeni preferaţi MedDRA.
Treizeci şi patru (10,9%) de pacienţi randomizaţi pentru grupul placebo şi 56 (12,0%) de pacienţi
randomizaţi pentru grupul tratat cu Spiriva Respimat au manifestat evenimente adverse grave.
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Spiriva Respimat la subgrupa de copii şi adolescenţi cu vârsta sub 1 an.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a) Informaţii generale
Bromura de tiotropiu este un compus cuaternar de amoniu non-chiral, puţin hidrosolubil. Bromura de
tiotropiu este disponibilă sub formă de soluţie de inhalat administrată cu ajutorul inhalatorului
Respimat. Aproximativ 40% din doza inhalată se depune în plamâni, organul ţintă, cantitatea rămasă
depunându-se la nivelul tractului gastrointestinal. Unele dintre datele de farmacocinetică descrise mai
jos au fost obţinute utilizând doze mai mari decât cele recomandate în clinică.
b) Caracteristici generale ale substanţei active după administrarea medicamentului
Absorbţie: După inhalarea soluţiei de către voluntari tineri sănătoşi, datele privind excreţia urinară au
indicat faptul că aproximativ 33% din doza inhalată ajunge în circulaţia sistemică. Soluţiile de
bromură de tiotropiu cu administrare orală au o biodisponibilitate absolută de 2-3%. Este de aşteaptat
ca alimentele să nu influenţeze absorbţia acestui compus cuaternar de amoniu.
Concentraţiile plasmatice maxime de bromură de tiotropiu au fost observate la 5-7 minute după
inhalare.
La starea de echilibru, la pacienţii cu BPOC concentraţiile plasmatice maxime ale bromurii de
tiotropiu de 10,5 pg/ml au fost atinse şi au scăzut rapid, după un model multicompartimental. La starea
de echilibru, concentraţiile plasmatice minime au fost de 1,60 pg/ml.
O concentraţie plasmatică maximă de bromură de tiotropiu la starea de echilibru de 5,15 pg/ml a fost
atinsă la 5 minute după administrarea aceleiaşi doze la pacienţi cu astm bronşic.
Expunerea sistemică după inhalarea de tiotropiu prin inhalatorul Respimat a fost similară cu tiotropiul
inhalat prin inhalatorul dispozitivul HandiHaler.
Distribuţie: Medicamentul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 72% şi prezintă un volum
aparent de distribuţie de 32 l/kg. Nu se cunosc concentraţiile realizate local în plămân, dar, având în
vedere calea de administrare, se aşteaptă concentraţii mult mai mari la nivel pulmonar. Studiile
efectuate la şobolani au arătat că bromura de tiotropiu nu traversează bariera hematoencefalică într-o
proporţie semnificativă.
Biotransformare: Bromura de tiotropiu se metabolizează în proporţie mică. Acest lucru este dovedit de
excreţia prin urină în proporţie de 74% sub formă de substanţă nemetabolizată, după administrarea
intravenoasă a unei doze la voluntari sănătoşi tineri. Esterul bromurii de tiotropiu este clivat
neenzimatic, rezultând un alcool (alcoolul N-metilscopină) şi un acid (acidul ditienilglicolic), compuşi
inactivi pe receptorii muscarinici. Studiile in vitro pe microzomi hepatici umani şi pe hepatocite
umane sugerează că o parte din medicament (< 20% din doza administrată intravenos) este
metabolizată prin oxidare dependentă de citocromul P450 (CYP) şi conjugare ulterioară cu glutation
într-o varietate de metaboliţi de Fază II.
Studiile efectuate in vitro pe microzomi hepatici umani demonstrează: calea de metabolizare
enzimatică poate fi inhibată de inhibitorii CYP 2D6 (şi 3A4), chinidină, ketoconazol şi gestoden.
Astfel, CYP 2D6 şi 3A4 sunt implicate în calea metabolică care este responsabilă pentru eliminarea
unei părţi mai mici din doză. Chiar în concentraţii mai mari decât cele terapeutice, bromura de
tiotropiu nu inhibă CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A din microzomii hepatici umani.
Eliminare: Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică pentru bromura de tiotropiu variază între 27 –
45 ore după inhalare la tineri sănătoşi şi pacienţi cu BPOC. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică
a fost de 34 de ore la pacienţii cu astm bronşic. După administrarea intravenoasă a unei doze la
voluntari tineri sănătoşi, clearance-ul total a fost de 880 ml/min. Bromura de tiotropiu administrată
intravenos se elimină în special prin urină sub formă nemetabolizată (74%).
După inhalarea soluţiei, de către pacienţi cu BPOC la starea de echilibru, eliminarea urinară reprezintă
18,6% (0,93 µg) din doză, restul reprezentând medicament neabsorbit din intestin şi se elimină prin
materiile fecale.
După inhalarea soluţiei, de către tineri sănătoşi, eliminarea urinară reprezintă 20,1-29,4% din doză,
restul reprezentând medicament neabsorbit din intestin şi se elimină prin materiile fecale.
La pacienţii cu astm bronşic, 11,9% (0,595 μg) din doză este excretată nemodificată în urină pe durata
a 24 de ore după administrare la starea de echilibru. Clearance-ul renal al bromurii de tiotropiu
depăşeşte clearance-ul creatininei, indicând secreţia substanţei active în urină.
După inhalare cronică/pe termen lung o dată pe zi de către pacienti cu BPOC, proprietăţile
farmacocinetice la starea de echilibru a fost atinsă până în ziua a 7-a, cu nici o acumulare ulterioară.
Liniaritate/non-liniaritate
Tiotropiu a dovedit o farmacocinetică liniară la doze terapeutice indiferent de forma farmaceutică
utilizată.
c) Caracteristici la pacienţi
Pacienţi vârstnici: Aşa cum este de aşteptat în cazul tuturor medicamentelor cu eliminare predominant
renală, vârsta înaintată a fost asociată cu un clearance renal scăzut al tiotropiului (de la 347 ml/min la
pacienţii cu BPOC cu vârsta < 65 ani, la 275 ml/min la pacienţii cu BPOC cu vârsta > 65 ani). Aceasta
nu a condus la o creştere corespunzătoare a valorilor ASC sau C . La pacienţii cu astm bronşic,
0-4h max,ss
nu s-au identificat diferenţe asociate vârstei în ceea ce priveşte expunerea la bromura de tiotropiu.
Pacienţi cu insuficienţă renală: După administrarea inhalatorie de tiotropiu o dată pe zi la pacienţi cu
BPOC la starea de echilibru, insuficienţa renală uşoară (Cl 50-80 ml/min) a determinat creşterea
cr
uşoară a concentraţiilor plasmatice a ASC (creştere cuprinsă între 1,8-30%) şi a valorilor similare
0-4h
C comparativ cu concentraţiile plasmatice la pacienţii cu funcţie renală normală (CL
max, ss CR
>80 ml/min.
La pacienţii cu BPOC cu insuficienţă renală moderată până la severă (Cl < 50 ml/min), administrarea
cr
intravenoasă a unei doze unice de tiotropiu a determinat dublarea în expunerea totală a concentraţiilor
plasmatice (82% creştere a ASC ) şi 52% creştere a C , comparativ cu concentraţiile plasmatice la
0-4h max
pacienţii cu funcţie renală normală, confirmată de concentraţiile plasmatice după inhalarea de pulbere
uscată.
La pacienţii cu astm bronşic cu insuficienţă renală uşoară (CL 50-80 ml/min) inhalarea bromurii de
cr
tiotropiu nu a determinat creşteri relevante ale expunerii comparativ cu pacienţii cu funcţie renală
normală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să aibă influenţă
relevantă asupra farmacocineticii tiotropiului. Bromura de tiotropiu se elimină predominant pe cale
renală (74% la voluntarii sănătoşi tineri) şi prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, rezultând
substanţe inactive din punct de vedere farmacologic.
Pacienţi japonezi cu BPOC: pe baza studiilor comparative încrucişate, media concentrațiilor
plasmatice maxime de tiotropiu la 10 minute după administrarea la starea de echilibru a fost cu 20%
până la 70% mai mare la pacienţii japonezi comparativ cu pacienții cu BPOC aparţinând rasei albe
după inhalarea de tiotropiu, dar nu a existat niciun indiciu de mortalitate mai mare sau de risc cardiac
la pacienții japonezi comparativ cu pacienții aparţinând rasei albe. Nu sunt disponibile date
farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase.
Copii şi adolescenţi:
Astm bronşic
Expunerea maximă și totală (ASC și excreție urinară) la tiotropiu este comparabilă între pacienții cu
astm bronșic cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, cu vârste între 12 și 17 ani și cu vârsta ≥18 ani. Pe
baza excreției urinare, expunerea totală la tiotropiu la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani a fost
cu 52 până la 60% mai scăzută decât în cazul altor grupuri de vârstă mai înaintată. Datele totale
privind expunerea, ajustate în funcție de suprafața corporală, au fost comparabile la toate grupele de
vârstă. Spiriva Respimat a fost administrat cu o cameră de reținere prevăzută cu valvă şi cu mască de
față la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani.
BPOC
În programul BPOC nu au fost incluşi copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).
Fibroză chistică
După inhalarea de 5 µg tiotropium, concentraţiile plasmatice ale tiotropiului la pacienţi cu FC cu
vârsta ≥5 ani a fost 10.1 pg/ml la 5 minute după administrarea dozei la starea de echilibru şi s-a
micşorat rapid după aceea. Procentul din doza utilizată la pacienţi cu FC, cu vârstă <5 ani,
administrată cu spacer şi mască pentru faţă, a fost de aproximativ 3 până la 4 ori mai mic decât cel
observat la pacienţi cu FC şi vârste < 5 ani.
d) Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie
Nu există o relaţie directă între proprietăţile farmacocinetice şi cele farmacodinamice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Multe dintre efectele observate în studiile specifice farmacologice privind evaluarea siguranţei,
toxicităţii după administrarea de doze repetate şi toxicităţii asupra funcţiei de reproducere pot fi
determinate de proprietăţilor anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. În mod specific, la animale s-au
observat reducere a consumului de hrană, inhibare a creşterii în greutate, xerostomie şi uscăciune la
nivelul nasului, reducere a secreţiei lacrimale şi salivare, midriază şi frecvenţă cardiacă scăzută. Alte
efecte relevante observate în cadrul studiilor privind evaluarea toxicităţii după administrarea de doze
repetate au fost: iritaţie uşoară la nivelul căilor respiratorii la şobolani şi şoareci, manifestată prin rinită
şi modificări epiteliale la nivelul cavităţii nazale şi laringelui, şi prostatită, precum şi depozite proteice
şi litiazice la nivelul vezicii urinare la şobolani.
La şobolani tineri expuşi din ziua a 7-a postnatală şi până la maturitate sexuală au fost observate
aceleaşi modificări farmacologice directe şi indirecte în studii de toxicitate repetate, precum rinita. Nu
au fost observate semne de toxicitate sistemică şi nici efecte semnificative toxicologic asupra
parametrilor cheie de dezvoltare a traheei sau a organelor ţintă.
Efectele nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale pot
fi demonstrate numai în cazul administrării de doze toxice materne. Bromura de tiotropiu nu a
prezentat efecte teratogene la şobolani şi iepuri. Într-un studiu general efectuat la şobolani privind
funcţia de reproducere şi fertilitatea, nu a fost observat niciun indiciu cu privire la apariţia oricărui
efect advers asupra fertilităţii sau a performanţei funcţiei de reproducere, nici la părinţii trataţi, nici la
descendenţii acestora, indiferent de doza administrată.
După o expunere locală sau sistemică de 5 ori mai mare decât expunerea terapeutică, s-au observat
modificări respiratorii (iritaţie) şi urogenitale (prostatită) şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere.
Studiile privind evaluarea genotoxicităţii sau potenţialului carcinogen nu au evidenţiat niciun risc
special pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de benzalconiu
Edetat disodic
Apă purificată
Acid clorhidric 3,6% (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Durata de valabilitate a cartuşului în timpul utilizării: 3 luni
Durata de valabilitate a inhalatorului în timpul utilizării: 1 an
Utilizare recomandată: 6 cartuşe pentru un inhalator
Notă: Funcţionalitatea inhalatorului RESPIMAT reutilizabil a fost demonstrată prin teste efectuate
pentru 540 doze eliberate (corespunzătoare pentru 9 cartuşe).
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Tipul şi materialul containerului care vine în contact cu medicamentul:
Soluţia este introdusă într-un cartuş din polietilenă/polipropilenă cu un capac din prolipropilenă ce are
integrat un inel din silicon pentru sigilare. În cartuş este inclus un cilindru din aluminiu.
Fiecare cartuș conține 4 ml soluție de inhalat.
Mărimi de ambalaj şi dispozitive disponibile:
Ambalaj unic: 1 dispozitiv inhalator Respimat reutilizabil şi 1 cartuş care furnizează 60 pufuri
(30 doze terapeutice)
Ambalaj triplu: 1 dispozitiv inhalator Respimat reutilizabil şi 3 cartuşe, fiecare cartuş furnizează
60 pufuri (30 doze terapeutice)
Ambalaj unic pentru reîncărcare: 1 cartuş care furnizează 60 pufuri (30 doze terapeutice)
Ambalaj triplu pentru reîncărcare: 3 cartuşe, fiecare cartuş furnizează 60 pufuri (30 doze terapeutice)
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilor
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10138/2017/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2025