Sortis Plus 10 mg/10 mg comprimate filmate

Prospect Sortis Plus 10 mg/10 mg comprimate filmate

Producator: 

Clasa ATC: Agenți de modificare a lipidelor, combinații de diverși agenți de modificare a

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15292/2024/01-02-03-04 Anexa 2

15293/2024/01-02-03-04

15294/2024/01-02-03-04

15295/2024/01-02-03-04

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR MEDICAMENTULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sortis Plus 10 mg/10 mg comprimate filmate

Sortis Plus 10 mg/20 mg comprimate filmate

Sortis Plus 10 mg/40 mg comprimate filmate

Sortis Plus 10 mg/80 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține ezetimib 10 mg și atorvastatină 10, 20, 40 sau 80 mg (sub formă de

atorvastatină calcică trihidrat).

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat de 10 mg/10 mg conține lactoză 153,83 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat de 10 mg/20 mg conține lactoză 180,79 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat de 10 mg/40 mg conține lactoză 234,71 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat de 10 mg/80 mg conține lactoză 342,55 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimat de 10 mg/10 mg: Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, de forma

unei capsule, cu dimensiuni de aproximativ 13 mm x 5 mm, marcate cu „1T” pe o față și netede pe cealaltă

față.

Comprimat de 10 mg/20 mg: Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, de forma

unei capsule, cu dimensiuni de aproximativ 15 mm x 6 mm, marcate cu „2T” pe o față și netede pe cealaltă

față.

Comprimat de 10 mg/40 mg: Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, de forma

unei capsule, cu dimensiuni de aproximativ 16 mm x 6 mm, marcate cu „4T” pe o față și netede pe cealaltă

față.

Comprimat de 10 mg/80 mg: Comprimate filmate biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, de forma

unei capsule, cu dimensiuni de aproximativ 19 mm x 8 mm, marcate cu „8T” pe o față și netede pe cealaltă

față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Sortis Plus este indicat pentru reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienții cu

boală coronariană (BC) și antecedente de sindrom coronarian acut (SCA) sau la pacienți tratați sau nu

anterior cu o statină.

Hipercolesterolemie

Sortis Plus este indicat ca tratament suplimentar față de regimul alimentar la adulți cu hipercolesterolemie

primară (heterozigotă familială și non-familială) sau hiperlipidemie mixtă, în cazul în care utilizarea unui

medicament sub formă de combinație în doză fixă este adecvată.

• pacienți a căror afecțiune nu este controlată corespunzător cu o statină administrată în

monoterapie

• pacienți care se află deja în tratament cu o statină și ezetimib

Hipercolesterolemie familială homozigotă (HFHo)

Sortis Plus este indicat ca tratament suplimentar față de regimul alimentar la adulții cu HFHo. Pacienții pot

beneficia, de asemenea, de tratamente adjuvante (de exemplu, afereza lipoproteinelor cu densitate joasă

[LDL]).

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Hipercolesterolemie și/sau boală coronariană (cu antecedente de SCA)

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar adecvat hipolipemiant și trebuie să continue acest regim

alimentar în timpul tratamentului cu ezetimib/atorvastatină.

Intervalul de doze de ezetimib/atorvastatină este de 10/10 mg/zi până la 10/80 mg/zi. Doza uzuală este de

10/10 mg, o dată pe zi. La începerea tratamentului sau la ajustarea dozei trebuie luate în considerare

valoarea colesterolului lipoproteinic cu densitate mică (LDL-C) al pacientului, statusul de risc pentru boală

coronariană și de răspunsul la tratamentul curent de scădere a colesterolului.

Doza de ezetimib/atorvastatină trebuie individualizată pe baza eficacității cunoscute a dozelor de diferite

concentrații de ezetimib/atorvastatină (vezi pct. 5.1, tabelul 4) și de răspunsul la tratamentul curent de

scădere a colesterolului. Ajustarea dozei trebuie făcută la intervale de4 săptămâni sau mai mult.

Hipercolesterolemie familială homozigotă (HF)

Doza de ezetimib/atorvastatină la pacienții cu HF homozigotă este de 10/10 până la 10/80 mg pe zi. La acești

pacienți ezetimib/atorvastatină poate fi utilizat ca tratament adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de

exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Combinația ezetimib/atorvastatină trebuie administrată fie cu ≥ 2 ore înainte, fie cu ≥ 4 ore după

administrarea unui medicament chelator de acizi biliari.

La pacienții cărora li se administrează elbasvir/grazoprevir, medicamente antivirale pentru hepatita C sau

letermovir pentru profilaxia infecției cu citomegalovirus concomitent cu ezetimib/atorvastatină, doza de

ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească 10/20 mg pezi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea ezetimib/atorvastatină la pacienții tratați cu letermovir administrat concomitent

cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Ezetimib/atorvastatină trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și

5.2). Ezetimib/atorvastatină este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea ezetimib/atorvastatină la copii nu au fost încă stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt

disponibile date.

Mod de administrare

Ezetimib/atorvastatină se administrează pe cale orală. Ezetimib/atorvastatină se poate administra în doză

unică în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Tratamentul cu ezetimib/atorvastatină este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării și la femeile cu

potențial fertil care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

Ezetimib/atorvastatină este contraindicat la pacienții cu afecțiune hepatică activă sau cu creșteri persistente

inexplicabile ale transaminazelor serice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).

Ezetimib/atorvastatină este contraindicat la pacienții tratați cu glecaprevir/pibrentasvir, medicamente

antivirale utilizate pentru tratamentul hepatitei C.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

În câteva cazuri, s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis preexistentă sau

miastenia oculară (vezi pct. 4.8). Administrarea Sortis Plus trebuie întreruptă în cazul agravării simptomelor.

Au fost raportate recidive când a fost (re)administrată aceeași statină sau o altă statină.

Miopatie/rabdomioliză

În cadrul experienței ulterioare introducerii pe piață a ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie și

rabdomioliză. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză, au luat o statină concomitent cu

ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar în monoterapia cu ezetimib și foarte rar

după adăugarea ezetimibului la alte medicamente cunoscute a fi asociate cu un risc ridicat de rabdomioliză.

Sortis Plus comprimate filmate conține substanța activă atorvastatină.

Atorvastatina, asemănător altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, în cazuri rare poate să afecteze

musculatura scheletică și poate provoca mialgie, miozită și miopatie, care pot progresa către rabdomioliză, o

afecțiune ce poate pune viața în pericol, caracterizată prin valori semnificativ crescute ale creatin-

fosfokinazei (CPK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie și mioglobinurie, putând duce la insuficiență renală.

Înainte de tratament

Ezetimib/atorvastatină trebuie prescris cu precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru rabdomioliză.

Valoarea CPK trebuie măsurată înainte de inițierea tratamentului în următoarele situații:

• insuficiență renală,

• hipotiroidism,

• antecedente personale sau familiale de afecțiuni musculare ereditare,

• antecedente de toxicitate musculară ca urmare a administrării unei statine sau a unui fibrat,

• antecedente de boală hepatică și/sau în cazul în care se consumă cantități substanțiale de alcool;

• la vârstnici (vârsta > 70 de ani), trebuie luată în considerare necesitatea unei astfel de măsurări, în funcție

de prezența altor factori predispozanți pentru rabdomioliză,

• situații în care pot apărea creșteri ale valorilor plasmatice, cum ar fi interacțiunile medicamentoase

(vezi pct. 4.5) și categoriile speciale de pacienți, inclusiv subpopulațiile genetice (vezi pct. 5.2).

În astfel de situații, riscul tratamentului trebuie analizat în relație cu posibilele beneficii și se recomandă

monitorizarea clinică.

Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ (> 5 ori LSVN) la momentul inițial, tratamentul nu trebuie

inițiat.

Dozarea creatinfosfokinazei

Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinată după efectuarea unui efort fizic intens sau în prezența unei

cauze alternative plauzibile de creștere a valorii CPK, deoarece în aceste cazuri interpretarea valorilor va fi

dificilă. Dacă valorile CPK sunt crescute semnificativ la momentul inițial (> 5 ori LSVN), acestea trebuie

remăsurate ulterior, în decurs de 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.

În timpul tratamentului

• Pacienții trebuie sfătuiţi să raporteze imediat durerea musculară, crampele musculară sau slăbiciunea

musculară, mai ales dacă acestea sunt însoțite de o stare generală de rău sau de febră sau dacă semnele și

simptomele musculare persistă după întreruperea tratamentului cu ezetimib/atorvastatină.

• Dacă astfel de simptome apar în timp ce un pacient se află sub tratament cu ezetimib/atorvastatină, atunci

trebuie măsurate valorile CPK ale acestuia. Dacă se constată că aceste valori sunt crescute semnificativ

(> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie oprit.

• Dacă simptomele musculare sunt severe și provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CPK sunt

crescute la ≤ 5 ori LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

• Dacă simptomele se remit și valorile CPK revin la normal, atunci se poate lua în considerare reluarea

tratamentului cu ezetimib/atorvastatină sau introducerea unui alt medicament care conține statine trebuie

efectuată cu doza cea mai mică și sub monitorizare atentă.

• Tratamentul cu ezetimib/atorvastatină trebuie întrerupt dacă apare o creștere semnificativă clinic a

valorilor CPK (> 10 ori LSVN) sau dacă este diagnosticată sau suspectată rabdomioliza.

• Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după

tratamentul cu unele statine. MNMI se caracterizează clinic prin slăbiciune musculară proximală

persistentă și valori crescute ale creatinkinazei serice, care persistă în ciuda întreruperii tratamentului cu

statine.

Din cauza componentei atorvastatină din ezetimib/atorvastatină, riscul de rabdomioliză este crescut atunci

când ezetimib/atorvastatină se administrează concomitent cu anumite medicamente, care pot crește

concentrația plasmatică a atorvastatinei, cum ar fi inhibitorii potenți ai CYP3A4 sau ai proteinelor de

transport (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol,

voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir și inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir,

atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc.). De asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut și

în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil și alți derivați ai acidului fibric, medicamente antivirale pentru

tratamentul hepatitei C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir),

eritromicină sau niacină. Dacă este posibil, trebuie luate în considerare tratamente alternative (care nu

interacționează) în locul acestor medicamente (vezi pct. 4.8).

În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu

ezetimib/atorvastatină, beneficiul și riscul tratamentului concomitent trebuie evaluate cu atenție. Atunci când

pacienților li se administrează medicamente care cresc concentrația plasmatică a atorvastatinei, se recomandă

o doză maximă mai mică de ezetimib/atorvastatină. În plus, în cazul inhibitorilor potenți ai CYP3A4, trebuie

luată în considerare o doză inițială mai mică de ezetimib/atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică

adecvată a acestor pacienți (vezi pct. 4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice cu administrare sistemică de acid

fusidic sau în decurs de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea

acidului fusidic administrat sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe

toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (unele letale) la pacienții

cărora li s-au administrat concomitent acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfătuit să

solicite imediat asistență medicală dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate la

nivelul mușchilor.

Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile de la ultima doză de acid fusidic.

În circumstanțe excepționale, în care este necesar tratamentul de lungă durată cu acid fusidic, de exemplu,

pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de ezetimib/atorvastatină și acid

fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub strictă supraveghere medicală.

Daptomicină

Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză în cazul inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de

exemplu, atorvastatină și ezetimib/atorvastatină) administrați concomitent cu daptomicină. Se recomandă

prudență atunci când se prescriu inhibitori de HMG-CoA reductază cu daptomicină, deoarece oricare dintre

agenți poate provoca miopatie și/sau rabdomioliză, atunci când este administrat în monoterapie. Trebuie

luată în considerare suspendarea temporară a tratamentului cu ezetimib/atorvastatină la pacienții aflați în

tratament cu daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul.

Consultați informațiile de prescriere ale daptomicinei pentru a obține informații suplimentare despre această

potențială interacțiune cu inhibitorii ai HMG-CoA reductazei (de exemplu, atorvastatină și

ezetimib/atorvastatină) și pentru îndrumări suplimentare legate de monitorizare (vezi pct. 4.5).

Enzime hepatice

În studiile controlate de administrare concomitentă la pacienții cărora li s-au administrat ezetimib și

atorvastatină, s-au observat creșteri consecutive ale transaminazelor [≥ 3 ori limita superioară a valorilor

normale (LSVN)] (vezi pct. 4.8).

Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea. La

pacienții care dezvoltă orice semne sau simptome care sugerează afecțiuni hepatice trebuie să se efectueze

teste ale funcției hepatice. Pacienții care prezintă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați

până când anomalia (iile) se rezolvă. În cazul în care o creștere a transaminazelor de peste 3 ori LSVN

persistă, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu ezetimib/atorvastatină.

Ezetimib/atorvastatină trebuie utilizat cu prudență la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool

și/sau au antecedente de afecțiune hepatică.

Insuficiență hepatică

Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib, nu se recomandă tratamentul cu

ezetimib/atorvastatină la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Fibrați

Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat împreună cu fibrați nu au fost stabilite; prin urmare,

administrarea concomitentă de ezetimib/atorvastatină și fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Ciclosporină

Se recomandă precauție la inițierea tratamentului cu ezetimib/atorvastatină pe fondul unui tratament cu

ciclosporină. Concentrațiile ciclosporinei trebuie monitorizate la pacienții cărora li se administrează

ezetimib/atorvastatină și ciclosporină (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante

Dacă ezetimib/atorvastatină se adaugă la terapia cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă,

raportul internațional normalizat (RIN) trebuie monitorizat în mod corespunzător (vezi pct. 4.5).

Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a colesterolemiei (SPARCL)

Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienții fără boală coronariană (BC)

care au avut recent un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitoriu (AIT), a existat o incidență

mai mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacienții cărora li s-a inițiat tratamentul cu

atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Riscul crescut a fost observat în special la pacienții cu

antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar cerebral la înrolarea în studiu. Pentru

pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar, raportul dintre

riscurile și beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg este incert, iar riscul potențial de accident vascular

cerebral hemoragic trebuie evaluat cu atenție înainte de inițierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Boală pulmonară interstițială

Au fost raportate cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială la unele statine, în special în cazul

tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Caracteristicile prezentate pot include dispnee, tuse

neproductivă și deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate și febră). Dacă se

suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstițială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabet zaharat

Unele dovezi sugerează că statinele, ca și clasă de medicamente, cresc glicemia și, la anumiți pacienți, cu risc

crescut de a dezvolta diabet în viitor, pot induce o valoare a hiperglicemiei pentru care se indică tratament

antidiabetic conform ghidurilor. Acest risc este, însă, contrabalansat de reducerea riscului vascular de către

statine și, prin urmare, nu ar trebui să constituie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine.

Pacienții expuși riscului (glicemie în condiții de repaus alimentar de 5,6 până la 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2,

trigliceridemie crescută, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați atât clinic, cât și biochimic, conform

ghidurilor naționale.

Excipienți

Sortis Plus conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de

lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sortis Plus S conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic nu conține sodiu.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Mecanisme multiple pot contribui la interacțiuni potențiale cu inhibitorii de HMG CoA reductazei.

Medicamentele sau produsele pe bază de plante medicinale care inhibă anumite enzime (de exemplu,

CYP3A4) și/sau căile transportoare (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice de

atorvastatină și pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză.

Consultați informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent pentru a

obține informații suplimentare despre potențialele interacțiuni ale acestora cu atorvastatina și/sau

potențialul de modificări ale enzimelor sau ale transportorilor și posibilele ajustări ale dozei și

schemelor de administrare a acestora.

Interacțiuni farmacodinamice

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al transportorilor

hepatici, transportorul polipeptidei transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și 1B3 (OATP1B3).

Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un

substrat al proteinei 1 rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul de

sân (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau proteine de transport poate

duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de atorvastatină și la un risc crescut de miopatie. Riscul poate fi,

de asemenea, crescut la administrarea concomitentă de ezetimib/atorvastatină cu alte medicamente care au

potențialul de a induce miopatie, cum ar fi derivate de acid fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni farmacocinetice

Ezetimib/atorvastatină în combinație

Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimib a fost administrat

concomitent cu atorvastatină.

Efectele altor medicamente asupra ezetimib/atorvastatină

Ezetimib

Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata de absorbție a ezetimibului, dar nu a avut

niciun efect asupra biodisponibilității ezetimibului. Această rată scăzută de absorbție nu este considerată

semnificativă clinic.

Colestiramină: Administrarea concomitentă de colestiramină a scăzut aria de sub curbă (ASC) medie a

ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Scăderea progresivă a

valorii colesterolului cu lipoproteine cu densitate scăzută (LDL-C) determinată de adăugarea de

ezetimib/atorvastatină la colestiramină poate fi diminuată prin această interacțiune (vezi pct. 4.2).

Ciclosporină: Într-un studiu efectuat la opt pacienți post-transplant renal cu clearance al creatininei

> 50 ml/min, tratați cu o doză fixă de ciclosporină, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus

la o creștere de 3,4 ori (interval de 2,3 până la 7,9 ori) a mediei ASC pentru ezetimib total, comparativ cu o

populație de control sănătoasă, la care s-a administrat ezetimib în monoterapie, dintr-un alt studiu (n = 17).

Într-un alt studiu, la un pacient cu transplant renal, cu insuficiență renală severă, tratat cu ciclosporină și

multe alte medicamente s-a demonstrat o creștere de 12 ori a expunerii la ezetimib total, comparativ cu

populația de control la care s-a administrat concomitent ezetimib în monoterapie. Într-un studiu încrucișat,

efectuat pe două perioade de timp, la 12 subiecți sănătoși, administrarea zilnică de 20 mg de ezetimib timp de

8 zile cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină în Ziua 7 a dus la o creștere medie de 15% a ASC pentru

ciclosporină (interval minus 10% până la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doză unică de 100 mg

de ciclosporină. Nu a fost efectuat un studiu controlat privind efectul ezetimibului administrat concomitent

asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal. Se recomandă precauție la inițierea

tratamentului cu ezetimib/atorvastatină pe fondul unui tratament cu ciclosporină. Concentrațiile plasmatice

ale ciclosporinei trebuie monitorizate la pacienții cărora li se administrează concomitent

ezetimib/atorvastatină și ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Fibrați: Administrarea concomitentă de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut concentrațiile de ezetimib total

cu aproximativ 1,5 și, respectiv, de 1,7 ori. Deși aceste creșteri nu sunt considerate semnificative clinic,

administrarea concomitentă de ezetimib/atorvastatină cu fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Atorvastatină

Inhibitori ai CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii potenți ai CYP3A4 conduc la o creștere marcată a

concentrației plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Dacă este

posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenți ai CYP3A4 (de exemplu,

ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol,

posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul VHC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir)

și inhibitori de protează HIV, inclusiv lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.). În cazurile în care

administrarea concomitentă a acestor medicamente cu ezetimib/atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luată

în considerare administrarea de doze inițiale și maxime mai mici de ezetimib/atorvastatină și se recomandă

monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi tabelul 1).

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește

concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la

utilizarea eritromicinei concomitent cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să evalueze

efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Se știe că atât amiodarona, cât și verapamilul

inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu ezetimib/atorvastatină poate duce la creșterea

expunerii la atorvastatină. Prin urmare, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de

ezetimib/atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului atunci când se utilizează

concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițierea

sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inhibitori ai proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP): Administrarea concomitentă de medicamente

care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor

plasmatice de atorvastatină și la un risc crescut de miopatie; prin urmare, trebuie avută în vedere o ajustare a

dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu

atorvastatină crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi Tabelul 1); prin urmare, doza

de ezetimib/atorvastatină nu trebuie să depășească 10/20 mg pe zi la pacienții cărora li se administrează

concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai

citocromului P450 3A4 (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale

concentrațiilor plasmatice de atorvastatină. Având în vedere mecanismul dublu de interacțiune al

rifampicinei (inducerea citocromului P450 3A4 și inhibarea transportorului de captare hepatocitar

OATP1B1), se recomandă administrarea concomitentă simultană de ezetimib/atorvastatină și rifampicină,

deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o scădere

semnificativă a concentrațiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor de

atorvastatină în hepatocite este, totuși, necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată,

pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru evaluarea eficacității.

Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport pot crește expunerea sistemică la

atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea

atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, gp-P și BCRP, ceea ce duce la o expunere sistemică crescută la

atorvastatină (vezi tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor de captare hepatică asupra concentrațiilor de

atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se

recomandă reducerea dozei de ezetimib/atorvastatină și monitorizarea clinică pentru evaluarea eficacității

(vezi tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienții care iau letermovir administrat concomitent cu

ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivați de acid fibric: Utilizarea fibraților în monoterapie este ocazional asociată cu reacții

adverse musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării

concomitente a derivaților de acid fibric și a atorvastatinei.

Ezetimib: Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu reacții adverse musculare, inclusiv

rabdomioliză. Prin urmare, riscul acestor reacții adverse poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de

ezetimib și atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.

Colestipol: Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au fost mai scăzute (cu

aproximativ 25%) atunci când colestipol a fost administrat concomitent cu atorvastatina. Cu toate acestea,

efectele lipidice au fost mai mari atunci când atorvastatina și colestipolul au fost administrate concomitent,

decât atunci când oricare dintre medicamente a fost administrat în monoterapie.

Acid fusidic: Riscul apariției miopatiei, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea

concomitentă de acid fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (fie farmacodinamică, fie

farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele

decese) la pacienții cărora li s-au administrat concomtent aceste medicamente.

Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic cu utilizare sistemică, tratamentul cu atorvastatină trebuie

întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. A se vedea, de asemenea, pct. 4.4.

Colchicină: Deși nu s-au efectuat studii privind interacțiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost raportate

cazuri de miopatie când atorvastatina a fost administrată concomitent cu colchicina; se recomandă precauție

atunci când se prescrie atorvastatină concomitent cu colchicină.

Daptomicină: Riscul apariției miopatiei și/sau rabdomiolizei poate fi crescut prin administrarea concomitentă

de inhibitori de HMG-CoA reductază și daptomicină. Trebuie luată în considerare suspendarea temporară a

tratamentului cu ezetimib/atorvastatină la pacienții aflați în tratament cu daptomicină, cu excepția cazului în

care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul (vezi pct. 4.4).

Boceprevir: Expunerea la atorvastatină a fost crescută atunci când a fost administrată concomitent cu

boceprevir. Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu ezetimib/atorvastatină, trebuie luată în

considerare inițierea cu cea mai mică doză posibilă de ezetimib/atorvastatină, creșterea progresivă a dozei

până la obținerea efectului clinic dorit, în timp ce se monitorizează siguranța, fără a se depăși doza zilnică de

10/20 mg. Pentru pacienții care utilizează în prezent ezetimib/atorvastatină, doza de ezetimib/atorvastatină nu

trebuie să depășească o doză zilnică de 10/20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

Efectul combinației ezetimib/atorvastatină asupra farmacocineticii altor medicamente

Ezetimib

În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care

metabolizează medicamente. Nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice semnificative din punct de

vedere clinic între ezetimib și medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8,

2C9 și 3A4 sau N-acetiltransferaza.

Anticoagulante: Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect

semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și a timpului de protrombină într-un studiu efectuat la 12

adulți sănătoși de sex masculin. Cu toate acestea, după punerea pe piață au existat rapoarte de creștere a

raportului internațional normalizat (IRN) la pacienții cărora li s-a adăugat ezetimib la terapia cu warfarină

sau fluindionă. Dacă se adaugă ezetimib/atorvastatină la terapia cu warfarină, un alt anticoagulant cumarinic

sau fluindionă, IRN trebuie monitorizat corespunzător (vezi pct. 4.4).

Atorvastatină

Digoxină: Atunci când au fost administrate concomitent doze repetate de digoxină și 10 mg de atorvastatină,

concentrațiile plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut ușor. Pacienții tratați cu digoxină

trebuie monitorizați corespunzător.

Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat

creșteri ale concentrațiilor plasmatice de noretisteronă și etinilestradiol.

Warfarină: Într-un studiu clinic la pacienții care urmează tratament cronic cu warfarină, administrarea

concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere uşoară cu aproximativ

1,7 secunde a timpului de protrombină în primele 4 zile de administrare, care a revenit la normal în decurs de

15 zile de la tratamentul cu atorvastatină. Deși au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni

semnificative din punct de vedere clinic cu anticoagulantele, timpul de protrombină trebuie determinat

înainte de începerea tratamentului cu ezetimib/atorvastatină la pacienții cărora li se administrează

anticoagulante cumarinice și suficient de frecvent în timpul fazelor inițiale ale tratamentului pentru a se

asigura că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s-a obținut un timp

de protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi monitorizați la intervalele recomandate de obicei pentru

pacienții tratați cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de ezetimib/atorvastatină este modificată sau

administrarea este întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost

asociat cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu utilizează

anticoagulante.

Tabelul 1

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicament administrat Atorvastatină Ezetimib/atorvastatină

concomitent și schema terapeutică

Doză (mg) Modificare a Recomandare clinică#

ASC&

Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 40 mg în Ziua 1, ↑ de 9,4 ori În cazurile în care este

200 mg BID, 8 zile (Zilele 14 până la 10 mg în Ziua 20 necesară administrarea

21) concomitentă cu

ezetimib/atorvastatină, nu

trebuie depășită doza

Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză 10 mg OD ↑ de 8,7 ori

zilnică de 10/10 mg

stabilă timp de 28 de

ezetimib/atorvastatină. Se

zile

recomandă monitorizarea

clinică a acestor pacienți

Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 20 mg OD ↑ de 5,9 ori În cazurile în care este

100 mg BID, 14 zile timp de 4 de necesară administrarea

zile concomitentă cu

ezetimib/atorvastatină, se

recomandă administrarea

de doze de întreținere de

ezetimib/atorvastatină mai

Claritromicină 500 mg BID, 9 zile 80 mg OD ↑ de 4,4 ori

mici. La doze de

timp de 8 de

ezetimib/atorvastatină care

zile

depășesc 10/20 mg, se

recomandă monitorizarea

clinică a acestor pacienți.

Saquinavir 400 mg BID/ritonavir 40 mg OD ↑ de 3,9 ori În cazurile în care este

300 mg BID din Zilele 5-7 (crescut la timp de 4 de necesară administrarea

400 mg BID în Ziua 8), Zilele 5-18, zile concomitentă cu

30 min. după administrarea dozei de ezetimib/atorvastatină, se

atorvastatină recomandă administrarea

Darunavir 300 mg 10 mg OD ↑ de 3,3 ori de doze de întreținere de

BID/ritonavir 100 mg BID, timp de 4 de ezetimib/atorvastatină mai

9 zile zile mici. La doze de

Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg DU ↑ de 3,3 ori ezetimib/atorvastatină care

depășesc 10/40 mg, se

Fosamprenavir 700 mg 10 mg OD ↑ de 2,5 ori recomandă monitorizarea

BID/ritonavir 100 mg BID, timp de 4 de clinică a acestor pacienți.

14 zile zile

Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 zile 10 mg OD ↑ de 2,3 ori

timp de 4 de

zile

Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 zile 10 mg OD ↑ de 1,7 ori^ Fără o recomandare specifică.

timp de 28 de

zile

Suc de grepfrut, 240 ml OD* 40 mg DU ↑ 37% Nu se recomandă

administrarea concomitentă

de cantități mari de suc de

grepfrut și

ezetimib/atorvastatină.

Medicament administrat Atorvastatină Ezetimib/atorvastatină

concomitent și schema terapeutică

Doză (mg) Modificare a Recomandare clinică#

ASC&

Diltiazem 240 mg OD, 28 de zile 40 mg DU ↑ 51% După inițierea sau după

ajustarea dozei de diltiazem,

se recomandă monitorizarea

clinică adecvată a acestor

pacienți.

Eritromicină 500 mg BID, 7 zile 10 mg DU ↑ 33%^ Se recomandă doza maximă

cea mai redusă și

monitorizarea clinică a acestor

pacienți.

Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg DU ↑ 18% Fără o recomandare specifică.

Cimetidină 300 mg QID, 2 săptămâni 10 mg OD ↓ mai puțin de Fără o recomandare specifică.

timp de 1%^

4 săptămâni

Suspensie antiacidă de hidroxizi de 10 mg OD ↓ 35%^ Fără o recomandare specifică.

magneziu și aluminiu, 30 ml QID, timp de

2 săptămâni 4 săptămâni

Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg timp de ↓ 41% Fără o recomandare specifică.

3 zile

Rifampicină 600 mg OD, 7 zile 40 mg DU ↑ 30% Dacă administrarea

(administrată concomitent) concomitentă nu poate fi

evitată, se recomandă

Rifampicină 600 mg OD, 5 zile (doze 40 mg DU ↓ 80% administrarea concomitentă de

separate) ezetimib/atorvastatină cu

rifampicină cu monitorizare

clinică.

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg DU ↑ 35% Nu se recomandă.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg DU ↑ 3% Nu se recomandă.

Boceprevir 800 mg TID, 7 zile 40 mg DU ↑ de 2,3 ori Se recomandă doza inițială mai

mică și monitorizarea clinică a

acestor pacienți. Doza de

ezetimib/atorvastatină nu

trebuie să depășească o doză

zilnică de 10/20 mg în timpul

administrării concomitente cu

boceprevir.

Elbasvir 50 mg OD/grazoprevir 10 mg, DU ↑ de 1,94 ori Doza de

200 mg OD, 13 zile ezetimib/atorvastatină nu

trebuie să depășească o doză

zilnică de 10/20 mg în timpul

administrării concomitente cu

medicamente care conțin

elbasvir sau grazoprevir.

Medicament administrat Atorvastatină Ezetimib/atorvastatină

concomitent și schema terapeutică

Doză (mg) Modificare a Recomandare clinică#

ASC&

Glecaprevir 400 mg OD/pibrentasvir 10 mg OD timp de ↑ de 8,3 ori Administrarea concomitentă

120 mg OD, 7 zile 7 de zile cu medicamente care conțin

glecaprevir sau pibrentasvir

este contraindicată (vezi

pct. 4.3).

Letermovir 480 mg OD, 10 zile 20 mg DU ↑ de 3,29 ori Doza de

ezetimib/atorvastatină nu

trebuie să depășească o doză

zilnică de 10/20 mg în timpul

administrării concomitente cu

medicamente care conțin

letermovir.

& Datele oferite ca modificare de x ori reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă și

administrarea în monoterapie a atorvastatinei (adică, de 1 ori = nicio modificare). Datele oferite ca

modificare procentuală reprezintă diferența procentuală față de atorvastatina administrată în

monoterapie (adică 0% = nicio modificare)

# Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică.

* Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice ale

medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Consumul unui pahar de 240 ml de suc de grepfrut a dus, de

asemenea, la o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul activ ortohidroxi. Cantități mari de suc de

grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC a atorvastatinei de 2,5 ori și ASC a substanței

active (atorvastatină și metaboliți).

^ Activitate totală echivalentă a atorvastatinei

Creșterea este indicată ca „↑”, scăderea ca „↓”

OD = o dată pe zi; DU = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe

zi

Tabelul 2

Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatină și schema Medicament administrat concomitent Ezetimib/atorvastatină

de administrare

Medicament/doză (mg) Modificare a Recomandare clinică

ASC &

80 mg OD timp de 10 de Digoxină 0,25 mg OD, 20 de zile ↑ 15% Pacienții care iau digoxină

zile trebuie monitorizați

corespunzător.

40 mg OD timp de 22 de Contraceptiv oral OD, 2 luni Fără o recomandare specifică.

zile – noretisteron 1 mg ↑ 28%

• etinilestradiol 35 micrograme ↑ 19%

80 mg OD timp de 15 de *Fenazonă, 600 mg DU ↑ 3% Nicio recomandare specifică

zile

10 mg, OD timp de 4 zile Fosamprenavir 1 400 mg BID, ↓ 27% Nicio recomandare specifică

14 zile

& Datele oferite ca modificare procentuală reprezintă diferența procentuală față de atorvastatina administrată

în monoterapie (adică 0% = nicio modificare)

* Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină și fenazonă a arătat un efect mic sau deloc

detectabil în clearance-ul fenazonei.

Creșterea este indicată ca „↑”, scăderea ca „↓”

OD = o dată pe zi; DU = doză unică; BID = de două ori pe zi

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei cu potențial fertil

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi

pct. 4.3).

Sarcina

Ateroscleroza este un proces cronic și, de obicei, întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul

sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia

primară.

Ezetimib/atorvastatină

Ezetimib/atorvastatină este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice cu

privire la utilizarea combinației ezetimib/atorvastatină în timpul sarcinii. Combinația ezetimib/atorvastatină

nu trebuie utilizată la femeile gravide, care intenţionează să rămână gravide sau care cred că ar putea fi

gravide. Tratamentul cu ezetimib/atorvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când s-a stabilit

că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolani gestante a indicat că a

existat o creștere legată de substanța testată în ceea ce privește variația scheletică „reducere a osificării

segmentelor sternului” în grupul tratat cu doză mare de ezetimib/atorvastatină. Acest lucru poate fi legat de

scăderea greutății corporale fetale observată. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută

a deformărilor scheletice (segmente fuzionate ale sternului, vertebre caudale fuzionate și variație asimetrică a

segmentelor sternului).

Atorvastatină

Nu a fost stabilită siguranța la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină

la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de malformații congenitale ca urmare a expunerii intrauterine

la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra funcției de

reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul matern cu atorvastatină poate reduce concentrațiile fetale de

mevalonat, care este un precursor al biosintezei colesterolului.

Ezetimib

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ezetimibului în timpul sarcinii. Studiile la animale

privind utilizarea ezetimibului în monoterapie nu au arătat nicio dovadă de efecte dăunătoare directe sau

indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embriofetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Ezetimib/atorvastatină este contraindicat în timpul alăptării. Din cauza potențialului de reacții adverse grave,

femeile care utilizează ezetimib/atorvastatină nu trebuie să își alăpteze copiii. Studiile la șobolani au arătat că

ezetimibul se secretă în laptele matern. La șobolani, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale

metaboliților săi activi sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaște dacă componentele active ale

combinației ezetimib/atorvastatină sunt secretate în laptele matern uman. (Vezi pct. 4.3.)

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii asupra fertilității cu ezetimib/atorvastatină.

Atorvastatină

În studiile la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității masculine sau feminine.

Ezetimib

Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilității masculilor sau femelelor de șobolan.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Ezetimib/atorvastatină nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje,

trebuie luat în considerare faptul că au fost raportate cazuri de amețeli.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină a fost evaluată în ceea ce privește siguranța la peste

2400 de pacienți în 7 studii clinice.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse observate în studiile clinice privind ezetimib/atorvastatină sau (administrarea concomitentă

de ezetimib și atorvastatină echivalent cu ezetimib/atorvastatină) sau ezetimib sau atorvastatină ori raportate

după introducerea pe piață a ezetimib/atorvastatină sau ezetimib sau atorvastatină sunt enumerate în

tabelul 3. Aceste reacții sunt clasificate pe aparate aparate, sisteme și organe, precum şi în funcţie de

frecvenţă. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin

frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență

necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3 Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă

Frecvența

Infecții și infestări

Mai puțin frecvente gripă

Cu frecvență necunoscută rinofaringită

Tulburări hematologice și limfatice

Cu frecvență necunoscută trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvență necunoscută hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, angioedem,

erupții cutanate și urticarie

Tulburări metabolice și de nutriție

Cu frecvență necunoscută Scădere a apetitului alimentar; anorexie; hiperglicemie;

hipoglicemie

Tulburări psihice

Mai puțin frecvente depresie; insomnie; tulburări de somn

Cu frecvență necunoscută coșmaruri

Tulburări ale sistemului nervos

Mai puțin frecvente amețeală; disgeuzie; cefalee; parestezii

Cu frecvență necunoscută hipoestezie; amnezie; neuropatie periferică; miastenia

gravis

Tulburări oculare

Cu frecvență necunoscută vedere încețoșată; tulburări de vedere, miastenie

oculară

Tulburări acustice și vestibulare

Cu frecvență necunoscută tinitus; pierdere a auzului

Tulburări cardiace

Mai puțin frecvente bradicardie sinusală

Tulburări vasculare

Mai puțin frecvente bufeuri

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă

Frecvența

Cu frecvență necunoscută hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Mai puțin frecvente dispnee

Cu frecvență necunoscută tuse; durere faringolaringiană; epistaxis

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente diaree

Mai puțin frecvente disconfort abdominal; distensie abdominală; dureri

abdominale; dureri la nivelul abdomenului inferior;

dureri la nivelul abdomenului superior; constipație;

dispepsie; flatulență; peristaltism accentuat; gastrită;

greață; disconfort la nivelul stomacului

Cu frecvență necunoscută pancreatită; boală de reflux gastro-esofagian; eructație;

vărsături; xerostomie

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvență necunoscută hepatită; colelitiază; colecistită; colestază; insuficiență

hepatică letală și non – letală

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Mai puțin frecvente acnee; urticarie

Cu frecvență necunoscută alopecie; erupții cutanate; prurit; eritem polimorf;

angioedem; dermatită buloasă, incluzând eritem

polimorf, sindrom Stevens-Johnson și necroliză

epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Frecvente mialgie

Mai puțin frecvente artralgie; dureri de spate; oboseală musculară; spasme

musculare; slăbiciune musculară; durere la nivelul

extremităților

Cu frecvență necunoscută miopatie/rabdomioliză; ruptură musculară;

tendinopatie, uneori complicată de ruptură; dureri la

nivelul gâtului; tumefiere a articulațiilor; miozită;

sindrom asemănător lupusului; miopatie necrozantă

mediată imun (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Cu frecvență necunoscută ginecomastie

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Mai puțin frecvente astenie; oboseală; stare generală de rău; edem

Cu frecvență necunoscută dureri toracice; durere; edem periferic; pirexie

Investigații diagnostice

Mai puțin frecvente creșteri ale valorilor ALT și/sau AST; fosfatază

alcalină crescută; creatin-fosfokinază sanguină

(CPK) crescută; gamma-glutamiltransferază

crescută; valori crescute ale enzimelor hepatice; test

anormal al funcției hepatice; creștere în greutate

Cu frecvență necunoscută pozitiv pentru globule albe în urină

Valori de laborator

În studiile clinice controlate, incidența creșterilor semnificative clinic ale valorilor transaminazelor serice

(ALT și/sau AST ≥ 3 x LSN, consecutiv) a fost de 0,6% pentru pacienții tratați cu ezetimib/atorvastatină.

Aceste creșteri au fost, în general, asimptomatice, nu au fost asociate cu colestaza și au revenit la valoarea de

la momentul inițial spontan sau după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Următoarele evenimente adverse au fost raportate cu unele statine:

• disfuncție sexuală

• cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, în special în cazul tratamentului pe termen lung

(vezi pct. 4.4)

• diabet zaharat: frecvența va depinde de prezența sau absența factorilor de risc (glicemie în repaus

alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, trigliceridemie crescută, antecedente de hipertensiune

arterială)

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul

sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Ezetimib/atorvastatină

În cazul unui supradozaj, trebuie luate măsuri simptomatice și de susținere. Trebuie efectuate teste ale

funcției hepatice și trebuie monitorizate valorile serice ale CPK.

Ezetimib

În studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiecți sănătoși timp de până la 14 zile sau

40 mg/zi la 18 pacienți cu hiperlipidemie primară timp de până la 56 de zile, a fost, în general, bine tolerată.

Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reacţii adverse. Reacţiile

adverse raportate nu au fost grave. La animale, nu a fost observată nicio toxicitate după administrarea orală

de doze unice de 5000 mg/kg de ezetimib la șobolani și șoareci și de 3000 mg/kg la câini.

Atorvastatină

Din cauza legării extinse a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se așteaptă creșterea semnificativă a

clearance-ului atorvastatinei prin hemodializă..

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți de modificare a lipidelor, combinații de diverși agenți de modificare a

lipidelor, cod ATC: C10BA05

Ezetimib/atorvastatină este un medicament hipolipemiant care inhibă selectiv absorbția intestinală a

colesterolului și a sterolilor vegetali înrudiți și inhibă sinteza endogenă a colesterolului.

Mecanism de acțiune

Ezetimib/atorvastatină

Colesterolul plasmatic este derivat din absorbția intestinală și sinteza endogenă. Ezetimib și atorvastatină

sunt doi compuși hipolipemianți cu mecanisme de acțiune complementare. Combinația

ezetimib/atorvastatină reduce colesterolul total (C-total), LDL-C, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridele

(TG) și colesterolul fără lipoproteine cu densitate crescută (non-HDL-C) și crește colesterolul cu lipoproteine

cu densitate ridicată (HDL-C) prin inhibarea dublă a absorbției și sintezei colesterolului.

Ezetimib

Ezetimib inhibă absorbția intestinală a colesterolului. Ezetimib este activ după administrare orală și are un

mecanism de acțiune care diferă de alte clase de compuși care reduc colesterolul (de exemplu, statine,

chelatori de acizi biliari [rășini], derivați ai acidului fibric și stanoli din plante). Ținta moleculară a

ezetimibului este transportorul sterolic, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de

captarea intestinală a colesterolului și fitosterolilor.

Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului,

ducând la o scădere a aportului de colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza colesterolului în

ficat și, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o scădere suplimentară a colesterolului. Într-un studiu

clinic de 2 săptămâni la 18 pacienți cu hipercolesterolemie, ezetimib a inhibat absorbția intestinală a

colesterolului cu 54%, comparativ cu placebo.

Au fost efectuate o serie de studii preclinice pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea

absorbției colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbția colesterolului marcat cu [14C], fără a avea un efect

asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau

vitaminelor liposolubile A și D.

Atorvastatină

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima responsabilă de

limitarea vitezei de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, un precursor al

sterolilor, incluzând și colesterolul. Trigliceridele și colesterolul de la nivelul ficatului sunt încorporate în

lipoproteine cu densitate foarte scăzută (VLDL) și eliberate în plasmă pentru a fi distribuite către țesuturile

periferice. Lipoproteina cu densitate scăzută (LDL) se formează din VLDL și este catabolizată în principal

prin intermediul receptorului cu afinitate mare pentru LDL (receptorul LDL).

Atorvastatina scade concentrația de colesterol plasmatică și lipoproteine serice prin inhibarea HMG-CoA

reductazei și, ulterior, a biosintezei colesterolului la nivelul ficatului și crește numărul de receptori LDL

hepatici de la suprafața celulelor pentru creșterea captării și catabolismului LDL.

Atorvastatina reduce producerea de LDL și numărul de particule LDL. Atorvastatina produce o creștere

importantă și susținută a activității receptorului LDL, asociată cu o schimbare benefică a calității particulelor

LDL circulante. Atorvastatina este eficientă în reducerea LDL-C la pacienții cu hipercolesterolemie familială

homozigotă, o populație care de obicei nu a răspuns la medicamentele hipolipemiante.

Într-un studiu clinic doză-răspuns, s-a demonstrat că atorvastatina reduce concentrațiile de C total (30%-

46%), LDL-C (41%-61%), apolipoproteină B (34%-50%) și trigliceride (14%-33%), producând în același

timp creșteri variabile ale HDL-C și apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienții cu

hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie și hiperlipidemie

mixtă, inclusiv la pacienții cu diabet zaharat non-insulino-dependent.

Eficacitate și siguranță clinică

În studiile clinice controlate, ezetimib/atorvastatina a redus semnificativ C-total, LDL-C, Apo B și TG și a

crescut HDL-C la pacienții cu hipercolesterolemie.

Hipercolesterolemie primară

Într-un studiu controlat cu placebo, 628 de pacienți cu hiperlipidemie au fost randomizați pentru a li se

administra placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatină (10 mg, 20 mg, 40 mg sau 80 mg) sau ezetimib și

atorvastatină administrate concomitent, echivalent cu ezetimib/atorvastatină (10/10, 10/20, 10/40 și 10/80)

timp de până la 12 săptămâni.

Pacienții cărora li s-au administrat toate dozele de ezetimib/atorvastatină au fost comparați cu cei cărora li s-

au administrat toate dozele de atorvastatină. Ezetimib/atorvastatină a scăzut valorile C-total, LDL-C, Apo B,

TG și non-HDL-C și a crescut HDL-C semnificativ mai mult decât atorvastatina în monoterapie. (Vezi

tabelul 4.)

Tabelul 4

Răspunsul la ezetimib/atorvastatină la pacienții cu hiperlipidemie primară

(Variaţie mediea % de la valoarea inițialăb la valorea obținută după 12 săptămâni de tratament)

Tratament

N C-total LDL‑C Apo B TGa HDL‑C Non-HDL-C

(doză zilnică)

Date cumulate (toate dozele de

255 -41 -56 -45 -33 +7 -52

ezetimib/atorvastatină)c

Date cumulate (toate dozele de 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41

atorvastatină)c

Ezetimib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18

Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4

Ezetimib/atorvastatină în funcție de doză

10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49

10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50

10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52

10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58

Atorvastatină în funcție de doză

10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34

20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39

40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41

80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51

a Pentru trigliceride, mediana modificării procentuale față de valoarea inițială

b Valoarea inițială – fără vreun medicament hipolipemiant

c Ezetimib/atorvastatina cumulat (10/10-10/80 mg) a redus semnificativ valorile C-total, LDL-C, Apo B,

TG, non-HDL-C și a crescut semnificativ HDL-C în comparație cu toate dozele de atorvastatină

combinate (10-80 mg).

Într-un studiu controlat privind titrarea dozelor de atorvastatină față de adăugarea ezetimibului la

atorvastatină la pacienții cu hipercolesterolemie (TEMPO), 184 de pacienți, cu un nivel LDL-C ≥ 2,6 mmol/l

și ≤ 4,1 mmol/l și cu risc crescut moderat de BC, au primit atorvastatină 20 mg timp de cel puțin 4 săptămâni

înainte de randomizare. Pacienții care nu aveau un nivel LDL-C < 2,6 mmol/l au fost randomizați pentru a li

se administra fie ezetimib și atorvastatină administrate concomitent (echivalent cu ezetimib/atorvastatină

10/20), fie atorvastatină 40 mg timp de 6 săptămâni.

Combinația ezetimib/atorvastatină 10/20 a fost semnificativ mai eficientă decât dublarea dozei de

atorvastatină la 40 mg în scăderea suplimentară a C-total (-20% față de -7%), LDL-C (-31% față de -11%),

Apo B (-21% față de -8%) și non-HDL-C (-27% față de -10%). Rezultatele pentru HDL-C și TG între cele

două grupuri de tratament nu au fost semnificativ diferite. De asemenea, semnificativ mai mulți pacienți la

care s-a administrat ezetimib/atorvastatină 10/20 au atins LDL-C <2,6 mmol/l, comparativ cu cei cărora li s-a

administrat atorvastatină 40 mg, 84% față de 49%.

Într-un studiu controlat, privind titrarea dozelor de ezetimib plus atorvastatină față de atorvastatină pentru

atingerea țintelor de LDL-C mai scăzute la pacienții cu hipercolesterolemie (EZ-PATH), la 556 de pacienți

cu risc cardiovascular ridicat, cu un nivel LDL-C ≥ 1,8 mmol/l și ≤ 4,1 mmol/l s-a administrat atorvastatină

40 mg timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de randomizare. Pacienții care nu aveau o valoare a LDL-

C < 1,8 mmol/l au fost randomizați pentru a li se administra fie ezetimib și atorvastatină în combinație

(echivalent cu ezetimib/atorvastatină 10/40), fie atorvastatină 80 mg timp de 6 săptămâni.

Combinația ezetimib/atorvastatină 10/40 a fost semnificativ mai eficientă decât dublarea dozei de

atorvastatină la 80 mg în scăderea suplimentară a C-total (-17% față de -7%), LDL-C (-27% față de -11%),

Apo B (-18% față de -8%), TG (‑12% față de ‑6%) și non-HDL-C (-23% față de -9%). Rezultatele pentru

HDL-C între cele două grupuri de tratament nu au fost semnificativ diferite. De asemenea, semnificativ mai

mulți pacienți la care s-a administrat ezetimib/atorvastatină 10/40 au atins LDL-C <1,8 mmol/l, comparativ

cu cei cărora li s-a administrat atorvastatină 80 mg, 74% față de 32%.

Într-un studiu controlat cu placebo, de 8 săptămâni, 308 pacienți cu hipercolesterolemie cărora li s-a

administrat atorvastatină și care nu au atins obiectivul LDL-C al Programului Național de Educație pentru

Colesterol (NCEP) (obiectivul LDL-C bazat pe LDL-C și starea riscului de BC la momentul inițial) au fost

randomizați pentru a li se administra fie ezetimib 10 mg, fie placebo, în plus față de terapia continuă cu

atorvastatină.

Printre pacienții care nu au atins obiectivul LDL-C la momentul inițial (aproximativ 83%), semnificativ mai

mulți pacienți cărora li s-a administrat ezetimib concomitent cu atorvastatină și-au atins obiectivul LDL-C, în

comparație cu pacienții cărora li s-a administrat placebo concomitent cu atorvastatină, 67% față de 19%.

Ezetimib adăugat la tratamentul cu atorvastatină a scăzut LDL-C semnificativ mai mult decât placebo

adăugat la tratamentul cu atorvastatină, 25% față de 4%. Ezetimib adăugat la tratamentul cu atorvastatină a

scăzut semnificativ, de asemenea, C-total, Apo B și TG în comparație cu placebo adăugat la tratamentul cu

atorvastatină.

Într-un studiu controlat, de 12 săptămâni, în 2 faze, 1539 de pacienți cu risc cardiovascular crescut, cu o nivel

valoare a LDL-C cuprinsă între 2,6 și 4,1 mmol/l, cărora li s-a administrat atorvastatină 10 mg pe zi, au fost

randomizați să li se administreze: atorvastatină 20 mg, rosuvastatină 10 mg sau ezetimib/atorvastatină 10/10.

După 6 săptămâni de tratament (Faza I), pacienții care au luat atorvastatină 20 mg și care nu au reușit să

atingă o valoare a LDL-C < 2,6 mmol/l au fost trecuți fie la administrarea de atorvastatină 40 mg, fie la

administrarea de ezetimib/atorvastatină 10/20 timp de 6 săptămâni (Faza II), iar pacienții cu caracteristici

similare care au luat rosuvastatină 10 mg în timpul Fazei I au fost trecuți fie la administrarea de rosuvastatină

20 mg, fie la administrarea de ezetimib/atorvastatină 10/20. Reducerile LDL-C și comparațiile dintre grupul

tratat cu ezetimib/atorvastatină și alte grupuri de tratament studiate sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5

Răspunsul la ezetimib/atorvastatină* la pacienții cu risc crescut, cu o valoare a LDL-C

cuprinsă între 2,6 și 4,1 mmol/l, cu tratament cu atorvastatină 10 mg pe zi la momentul inițial

Tratament N Modificare procentuală față de momentul inițial†

C-total LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C

Faza I

Schimbați de la atorvastatină 10 mg

Ezetimib/atorvastatină 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3

Atorvastatină 20 mg 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§

Rosuvastatină 10 mg 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§

Faza II

Schimbați de la atorvastatină 20 mg

Ezetimib/atorvastatină 10/20 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1

Atorvastatină 40 mg 124 -3,8Þ -6,9Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8Þ

Schimbați de la rosuvastatină 10 mg

Ezetimib/atorvastatină 10/20 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2

Rosuvastatină 20 mg 205 -4,5Þ -7,5Þ -4,1Þ -3.2 +0,8 -6,4Þ

* Ezetimib și atorvastatină administrate concomitent echivalent cu ezetimib/atorvastatină 10/10 sau

ezetimib/atorvastatină 10/20

† Estimările M (pe baza metodei lui Huber; IÎ 95% și valoarea p au fost obținute din ajustarea unui model

de regresie robust cu termeni pentru tratament și valoarea inițială)

‡ Modificările procentuale medii geometrice față de valoarea inițială ale TG au fost calculate pe baza

transformării inverse prin ridicarea la putere a mediilor celor mai mici pătrate (LS) bazate pe model și

exprimate ca (medie geometrică – 1) înmulțită cu 100

§ p < 0,001 față de ezetimib/atorvastatină 10/10

¶ p < 0,01 față de ezetimib/atorvastatină 10/10

# p < 0,05 față de ezetimib/atorvastatină 10/10

Þ p < 0,001 față de ezetimib/atorvastatină 10/20

ß p < 0,05 față de ezetimib/atorvastatină 10/20

Tabelul 5 nu conține date care să compare efectele ezetimibului/atorvastatinei 10/10 sau 10/20 cu doze mai

mari decât atorvastatină 40 mg sau rosuvastatină 20 mg.

Într-un studiu controlat cu placebo, studiul de reducere a ischemiei miocardice cu scăderea agresivă a

colesterolului (MIRACL), pacienții cu sindrom coronarian acut (IM fără undă Q sau angină pectorală

instabilă) au fost randomizați pentru a li se administra atorvastatină 80 mg/zi (n = 1538) sau placebo

(n = 1548). Tratamentul a fost inițiat în faza acută după internarea în spital și a durat 16 săptămâni.

Atorvastatină 80 mg/zi a determinat o reducere cu 16% (p = 0,048) a riscului pentru criteriul final de

evaluare principal combinat: deces din orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală

cu dovezi de ischemie miocardică care necesită spitalizare. Acest lucru s-a datorat în principal unei reduceri

cu 26% a reinternării pentru angina pectorală cu dovezi de ischemie miocardică (p = 0,018).

Ezetimib/atorvastatină conține atorvastatină. Într-un studiu controlat cu placebo, studiul anglo-scandinav

privind efectele cardiace – ramura hipolipemiantă (ASCOT-LLA), efectul atorvastatinei 10 mg asupra BC

letale și non-letale a fost evaluat la 10 305 pacienți hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 și 80 de ani, cu

valori ale CT ≤ 6,5 mmol/l și cel puțin trei factori de risc cardiovascular. Pacienții au fost monitorizați pentru

o perioadă mediană de 3,3 ani. Atorvastatină 10 mg a redus semnificativ (p < 0,001) riscul relativ pentru: BC

letală plus IM non-letal cu 36% (reducerea riscului absolut = 1,1%); evenimente cardiovasculare totale și

proceduri de revascularizare cu 20% (reducerea riscului absolut = 1,9%); iar evenimentele coronariene totale

cu 29% (reducerea riscului absolut = 1,4%).

Într-un studiu controlat cu placebo, studiul privind diabetul efectuat cu atorvastatină în regim de colaborare

(CARDS), efectul atorvastatinei 10 mg asupra criteriilor finale de evaluare constând în boli cardiovasculare

(BCV) a fost evaluat la 2838 de pacienți, cu vârsta cuprinsă între 40 și 75 de ani, cu diabet zaharat de tip 2,

unul sau mai mulți factori de risc cardiovascular, LDL ≤ 4,1 mmol/l și TG ≤ 6,8 mmol/l. Pacienții au fost

monitorizați pentru o perioadă mediană de 3,9 ani. Atorvastatină 10 mg a redus semnificativ (p < 0,05): rata

evenimentelor cardiovasculare majore cu 37% (reducerea riscului absolut = 3,2%); riscul de accident

vascular cerebral cu 48% (reducerea riscului absolut = 1,3%) și riscul de IM cu 42% (reducerea riscului

absolut = 1,9%).

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Într-un studiu cu control activ, multicentric, randomizat, dublu-orb privind ezetimib/simvastatină, 18144 de

pacienți au fost înrolați în decurs de 10 zile de la spitalizare pentru sindrom coronarian acut (SCA; fie infarct

miocardic acut [IM], fie angină pectorală instabilă [AI]). Toți pacienții au fost randomizați într-un raport de

1:1 pentru a li se administra fie ezetimib/simvastatină 10/40 mg (n = 9067), fie simvastatină 40 mg

(n = 9077) și monitorizați pentru o perioadă mediană de 6 ani.

Pacienții au avut o vârstă medie de 63,6 ani; 76% au fost bărbați, 84% au fost caucazieni și 27% au fost

diabetici. Valoarea medie a LDL-C la momentul evenimentului de calificare pentru studiu a fost de 80 mg/dl

(2,1 mmol/l) pentru cei cu tratament hipolipemiant (n = 6390) și de 101 mg/dl (2,6 mmol/L) pentru cei fără

tratament anterioar hipolipemiant (n = 11594). Înainte de spitalizarea pentru evenimentul de calificare SCA,

34% dintre pacienți urmau tratament cu statine. La un an, valoarea medie a LDL-C pentru pacienții care au

continuat tratamentul a fost de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) pentru grupul tratat cu ezetimib/simvastatină și de

69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) pentru grupul tratat cu simvastatină în monoterapie.

Criteriul final principal de evaluare a fost unul compozit, constând din deces cardiovascular, evenimente

coronariene majore (ECM; definite ca infarct miocardic non-letal, angină pectorală instabilă documentată

care a necesitat spitalizare sau orice procedură de revascularizare coronariană care a avut loc la cel puțin

30 de zile după repartizarea tratamentului randomizat) și accident vascular cerebral non-letal. Studiul a

demonstrat că tratamentul cu ezetimib/simvastatină a furnizat un beneficiu crescător în reducerea criteriului

principal final de evaluare definit ca o combinație de deces din cauză cardiovasculară, ECM și accident

vascular cerebral neletal, comparativ cu simvastatina în monoterapie (reducerea riscului relativ cu 6,4%,

p = 0,016). Criteriul principal final de evaluare a fost atins la 2572 din 9067 de pacienți (rata Kaplan-Meier

[KM] pe 7 ani de 32,72%) în grupul tratat cu ezetimib/simvastatină și la 2742 din 9077 de pacienți (rata KM

pe 7 ani de 34,67%) în grupul tratat cu simvastatină în monoterapie. (A se vedea figura 1 și tabelul 6.) Acest

beneficiu crescător este de așteptat să fie similar cu cel din administrarea concomitentă de ezetimib și

atorvastatină. Mortalitatea totală a rămas neschimbată în acest grup cu risc crescut.

A existat un beneficiu general pentru toate accidentele vasculare cerebrale; cu toate acestea, a existat o mică

creștere nesemnificativă a numărului de accidente vasculare cerebrale hemoragice în grupul tratat cu

ezetimib-simvastatină, comparativ cu grupul tratat cu simvastatină în monoterapie. Riscul de accident

vascular cerebral hemoragic pentru ezetimib administrat concomitent cu statine cu potență mai mare în

studiile privind rezultatele pe termen lung nu a fost evaluat.

Efectul tratamentului cu ezetimib/simvastatină a fost, în general, în concordanță cu rezultatele generale ale

multor subgrupuri, inclusiv sex, vârstă, rasă, antecedente medicale de diabet zaharat, valori inițiale ale

lipidelor, tratamentul anterior cu statine, accident vascular cerebral anterior și hipertensiune arterială.

Figura 1: Efectul combinației ezetimib/simvastatină asupra criteriului principal final de evaluare

combinat constând din deces cardiovascular, eveniment coronarian major sau accident vascular

cerebral neletal

Risc relativ 0,936 (IÎ 95%, 0,887-0,988), p = 0,016

%

v

ti

a

lu

m

u

C

Ezetimib/Simvastatină

Simvastatină

Timp de la randomizare (Ani)

Subiecți expuși riscului

Ezetimib/Simvastatină

Simvastatină

Tabelul 6

Evenimente cardiovasculare majore la toți pacienții randomizați, în studiul IMPROVE-IT în funcție

de grupa de tratament

Ezetimib/Simvastatină Simvastatină

Risc relativ Valoarea

Rezultat 10/40 mg* 40 mg†

(IÎ 95%) p

(N = 9067) (N =9077)

K-

n K-M%‡ n

M%‡

Criteriul principal final de evaluare a eficacității

(deces din cauză CV,

evenimente coronariene 0,936 (0,887,

2 572 32,72% 2 742 34,67% 0,016

majore și accident vascular 0,988)

cerebral non-letal)

Componentele criteriului principal final combinat și criterii finale de evaluare a eficacității

selectate

(primele apariții ale evenimentului specificat în orice moment)

1,000 (0,887,

Deces cardiovascular 537 6,89% 538 6,84% 0,997

1,127)

Eveniment coronarian major

Ezetimib/Simvastatină Simvastatină

Risc relativ Valoarea

Rezultat 10/40 mg* 40 mg†

(IÎ 95%) p

(N = 9067) (N =9077)

14,41 0,871 (0,798,

IM non-letal 945 12,77% 1 083 0,002

% 0,950)

Angină pectorală instabilă 1,059 (0,846,

156 2,06% 148 1,92% 0,618

care necesită spitalizare 1326)

Revascularizare coronariană 23,36 0,947 (0,886,

1 690 21,84% 1 793 0,107

după 30 de zile % 1,012)

Accident vascular cerebral 0,802 (0,678,

245 3,49% 305 4,24% 0,010

non-letal 0,949)

* 6% s-au administrat treptat doze crescătoare până la doza de 10/80 mg ezetimib/simvastatină.

† la 27% s-au administrat treptat doze crescătoare până la doza de 80 mg simvastatină.

‡ Rata Kaplan-Meier estimată la 7 ani.

Hipercolesterolemie familială homozigotă (HFHo)

A fost efectuat un studiu dublu-orb, randomizat, de 12 săptămâni la pacienții cu diagnostic clinic și/sau

genotipic de HFHo. Au fost analizate date de la un subgrup de pacienți (n = 36) cărora li s-a administrat

atorvastatină 40 mg la momentul inițial. Creșterea dozei de atorvastatină de la 40 la 80 mg (n = 12) a produs

o reducere a LDL-C cu 2% față de momentul inițial al tratamentului cu atorvastatină 40 mg.

Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină echivalent cu ezetimib/atorvastatină (10/40 și 10/80

combinate, n = 24), a produs o reducere a LDL-C cu 19% față de momentul inițial al tratamentului cu

atorvastatină 40 mg. La pacienții cărora li s-a administrat concomitent ezetimib și atorvastatină echivalent cu

ezetimib/atorvastatină (10/80, n = 12), s-a produs o reducere a LDL-C cu 25% față de momentul inițial al

tratamentului cu atorvastatină 40 mg.

După finalizarea studiului de 12 săptămâni, pacienții eligibili (n = 35), cărora li s-a administrat atorvastatină

40 mg la momentul inițial, au fost repartizați pentru administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină

echivalent cu ezetimib/atorvastatină 10/40 timp de până la 24 de luni suplimentare. După cel puțin

4 săptămâni de tratament, doza de atorvastatină a putut fi dublată până la o doză maximă de 80 mg. La

sfârșitul celor 24 de luni, combinația ezetimib/atorvastatină (combinații 10/40 și 10/80) a produs o reducere a

LDL-C care a fost în concordanță cu cea observată în studiul de 12 săptămâni.

Agenția Europeană a Medicamentelor (EMA) a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu ezetimib/atorvastatină la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul

hipercolesterolemiei și hiperlipidemiei mixte (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și

adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Ezetimib/atorvastatină în combinație

Combinația ezetimib/atorvastatină s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea concomitentă a dozelor

corespunzătoare de comprimate de ezetimib și atorvastatină.

Absorbție

Ezetimib/atorvastatină în combinație

Efectele unei mese bogate în grăsimi asupra farmacocineticii ezetimibului și atorvastatinei atunci când sunt

administrate sub formă de comprimate de ezetimib/atorvastatină sunt comparabile cu cele raportate pentru

comprimatele individuale.

Ezetimib

După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid și conjugat extensiv într-un glucuronoconjugat

fenolic activ farmacologic (ezetimib- glucuronoconjugat). Concentrațiile plasmatice maxime medii (C )

max

apar în decurs de 1 până la 2 ore pentru ezetimib- glucuronoconjugat și în 4 până la 12 ore pentru ezetimib.

Biodisponibilitatea absolută a ezetimibului nu poate fi determinată, deoarece compusul este practic insolubil

în medii apoase adecvate pentru injectare.

Administrarea concomitentă de alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsimi) nu a avut niciun efect

asupra biodisponibilității orale a ezetimibului, atunci când a fost administrat sub formă de comprimate de

10 mg.

Atorvastatină

Atorvastatina este absorbită rapid după administrarea orală; concentrațiile plasmatice maxime (C ) apar în

max

decurs de 1 până la 2 ore. Gradul de absorbție crește proporțional cu doza de atorvastatină. După

administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină sunt biodisponibile în proporție de 95% până la

99%, comparativ cu soluția orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar

disponibilitatea sistemică a activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%.

Disponibilitatea sistemică scăzută este atribuită clearance-ului presistemic în mucoasa gastrointestinală și/sau

metabolizării de prim pasaj hepatic.

Distribuție

Ezetimib

Ezetimib și ezetimib- glucuronoconjugat se leagă în proporție de 99,7% și, respectiv, de 88 până la 92% de

proteinele plasmatice umane.

Atorvastatină

Volumul mediu de distribuție al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în proporție

≥ 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Ezetimib

Ezetimib este metabolizat în principal în intestinul subțire și ficat prin conjugare cu glucuronide (o reacție de

fază II) cu excreție biliară ulterioară. Metabolismul oxidativ minim (o reacție de fază I) a fost observat la

toate speciile evaluate. Ezetimib și ezetimib- glucuronoconjugat sunt compușii principali derivați din

medicament detectați în plasmă, constituind aproximativ 10 până la 20% și, respectiv, 80 până la 90% din

totalul medicamentului din plasmă. Atât ezetimib, cât și ezetimib- glucuronoconjugat sunt eliminați lent din

plasmă, cu dovezi de reciclare enterohepatică semnificativă. Timpul de înjumătățire plasmatică pentru

ezetimib și ezetimib- glucuronoconjugat este de aproximativ 22 de ore.

Atorvastatină

Atorvastatina este metabolizată de către citocromul P450 3A4 în derivați orto- și parahidroxilați și diverși

produși de beta-oxidare. În afară de alte căi, acești produși sunt metabolizați în continuare prin

glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către metaboliții orto- și parahidroxilați

este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie circulantă pentru HMG-

CoA reductază este atribuită metaboliților activi.

Eliminare

Ezetimib

După administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg) la subiecți umani, ezetimib total a reprezentat aproximativ

93% din radioactivitatea totală din plasmă. Aproximativ 78% și 11% din radioactivitatea administrată s-a

regăsit în materii fecale și, respectiv, urină, pe o perioadă de colectare de 10 zile. După 48 de ore, nu au

existat niveluri detectabile de radioactivitate în plasmă.

Atorvastatină

Atorvastatina se elimină în principal pe cale biliară după metabolizarea hepatică și/sau extrahepatică. Cu

toate acestea, medicamentul nu pare să sufere o recirculare enterohepatică semnificativă. Timpul mediu de

înjumătățire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de

înjumătățire al activității inhibitorii pentru HMG-CoA reductază este de aproximativ 20 până la 30 de ore

datorită contribuției metaboliților activi.

Atorvastatina este un substrat al transportorilor hepatici, transportorul polipeptidei organice transportoare de

anioni 1B1 (OATP1B1) și 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.

Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al transportorilor de eflux – glicoproteina P (gp-P)

și al proteinei cu rezistență la cancerul de sân (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul

biliar al atorvastatinei.

Copii și adolescenți

Ezetimib

Farmacocinetica ezetimibului este similară la copiii cu vârsta ≥ 6 ani și la adulți. Nu sunt disponibile date

farmacocinetice la copii și adolescenți cu vârsta < 6 ani. Experiența clinică la copii și adolescenți include

pacienți cu HhoF, HheF sau sitosterolemie.

Atorvastatină

Într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și

17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în stadiul Tanner 1 (n = 15) și stadiul Tanner 2 (n = 24)

și cu valori inițiale ale LDL-C ≥ 4 mmol/l, au fost tratați cu doze de atorvastatină 5 sau 10 mg sub formă de

comprimate masticabile ori cu doze de atorvastatină de 10 sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o

dată pe zi. Greutatea corporală a fost singurul factor covariabil semnificativ în modelul farmacocinetic

populațional al atorvastatinei. Clearance-ul oral aparent al atorvastatinei la copii și adolescenți a fost similar

cu cel observat la adulți atunci când s-a ajustat în mod alometric, în funcție de greutatea corporală. Au fost

observate scăderi semnificative ale valorilor LDL-C și CT pe intervalul de expunere la atorvastatină și o-

hidroxiatorvastatină.

Vârstnici

Ezetimib

Concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la vârstnici (≥ 65 de ani) decât

la tineri (18 până la 45 de ani). Scăderea LDL-C și profilul de siguranță sunt comparabile între subiecții

vârstnici și cei mai tineri tratați cu ezetimib.

Atorvastatină

Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și metaboliții săi activi sunt mai mari la subiecții vârstnici sănătoși

decât la adulții tineri, în timp ce efectul asupra lipidelor a fost comparabil cu cel observat la pacienții mai

tineri.

Insuficiență hepatică

Ezetimib

După o doză unică de ezetimib 10 mg, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la

pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecții sănătoși. Într-un

studiu de 14 zile, cu doze repetate (10 mg pe zi), la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-

Pugh 7 până la 9), ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori în Ziua 1 și în Ziua 14,

comparativ cu subiecții sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.

Nu se recomandă utilizarea ezetimibului la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scor

Child-Pugh > 9), din cauza efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib la acești pacienți (vezi

pct. 4.2 și 4.4).

Atorvastatină

Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și metaboliții săi activi sunt semnificativ crescute (de aproximativ

16 ori pentru C și de aproximativ 11 ori pentru ASC) la pacienții cu afecțiune hepatică cronică cauzată de

max

alcoolism (Child-Pugh B).

Insuficiență renală

Ezetimib

După o doză unică de 10 mg de ezetimib administrată pacienților cu insuficiență renală severă (n = 8; Cl Cr

mediu ≤ 30 ml/min/1,73 m2), ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,5 ori, comparativ

cu subiecții sănătoși (n = 9).

Un alt pacient din acest studiu (post transplant renal și tratat cu mai multe medicamente, inclusiv

ciclosporină) a avut o expunere de 12 ori mai mare la ezetimib total.

Atorvastatină

Boala renală nu are nicio influență asupra concentrațiilor plasmatice sau asupra efectelor lipidice ale

atorvastatinei și ale metaboliților săi activi.

Sex

Ezetimib

Concentrațiile plasmatice ale ezetimibului total sunt ușor mai mari (aproximativ 20%) la femei decât la

bărbați. Reducerea LDL-C și profilul de siguranță sunt comparabile între subiecții bărbați și femei tratați cu

ezetimib.

Atorvastatină

Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și metaboliții săi activi la femei diferă de cele la bărbați (femei: cu

aproximativ 20% mai mare pentru C și cu aproximativ 10% mai mici pentru ASC). Aceste diferențe nu au

max

avut nicio semnificație clinică, neducând la diferențe semnificative clinic în ceea ce privește efectele asupra

lipidelor între bărbați și femei.

Polimorfism SLCO1B1

Atorvastatină

Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv atorvastatina, implică

transportorul OATP1B1. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1, există un risc de expunere crescută la

atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei care

codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) de 2,4 ori mai mare la

atorvastatină față de indivizii fără această variantă de genotip (c.521TT). La acești pacienți este, de

asemenea, posibilă o insuficiență genetică a captării hepatice pentru atorvastatină. Consecințele posibile

asupra eficacității sunt necunoscute.

5.3 Date preclinice de siguranță

Ezetimib/atorvastatină

În studiile de trei luni de administrare concomitentă a ezetimibului și atorvastatinei la șobolani și câini,

efectele toxice observate au fost în esență cele asociate în mod obișnuit cu statinele. Constatările

histopatologice asemănătoare statinei au fost limitate la ficat. Unele dintre efectele toxice au fost mai

pronunțate decât cele observate în timpul tratamentului cu statine în monoterapie. Acest lucru este atribuit

interacțiunilor farmacocinetice și/sau farmacodinamice după administrarea concomitentă.

Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat că a existat

o creștere legată de substanța testată în ceea ce privește variația scheletică „reducere a osificării segmentelor

sternului” în grupul tratat cu doză mare de ezetimib/atorvastatină (1000/108,6 mg/kg). Acest lucru poate fi

legat de scăderea greutății corporale fetale observată. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență

scăzută a deformărilor scheletice (segmente fuzionate ale sternului, vertebre caudale fuzionate și variație

asimetrică a segmentelor sternului).

Într-o serie de teste in vivo și in vitro, ezetimib, administrat în monoterapie sau concomitent cu atorvastatina,

nu a prezentat potențial genotoxic.

Ezetimib

Studiile la animale privind toxicitatea cronică a ezetimibului nu au identificat niciun organ țintă pentru efecte

toxice. La câinii tratați timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/zi), concentrația de colesterol din

bila din canalul cistic a crescut de 2,5 până la 3,5 ori.

Cu toate acestea, într-un studiu cu durata de un an efectuat la câini cărora li s-au administrat doze de până la

300 mg/kg/zi, nu s-a observat o incidență crescută a colelitiazelor sau a altor efecte hepatobiliare.

Semnificația acestor date pentru oameni nu este cunoscută. Nu poate fi exclus un risc litogen asociat cu

utilizarea terapeutică a ezetimibului.

Testele de carcinogenitate pe termen lung pentru ezetimib au fost negative.

Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilității la masculi sau femele de șobolani, nici nu s-a dovedit a fi

teratogen la șobolani sau iepuri și nici nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat

bariera placentară la femele gestante de șobolan și iepure cărora li s-au administrat doze repetate de 1000

mg/kg și zi.

Atorvastatină

Atorvastatina a fost negativă pentru potențialul mutagen și clastogen într-un set de 4 teste in vitro și 1 test in

vivo. Atorvastatina nu s-a dovedit a fi cancerigenă la șobolani, dar administrarea de doze mari la șoareci

(rezultând ASC de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la cea mai mare doză recomandată) a

0-24h

determinat apariția de adenoame hepatocelulare la masculi și carcinoame hepatocelulare la femele. Există

dovezi din studiile experimentale efectuate la animale că inhibitorii de HMG-CoA reductază pot afecta

dezvoltarea embrionilor sau a fătului. La șobolani, iepuri și câini, atorvastatina nu a avut efect asupra

fertilității și nu a fost teratogenă, totuși, la doze toxice pentru mamă, s-a observat toxicitatea fetală la

șobolani și iepuri. Dezvoltarea puilor de șobolan a fost întârziată, iar supraviețuirea postnatală a fost redusă

în cazul expunerii mamelor la doze mari de atorvastatină. La șobolani, există dovezi de transfer placentar. La

șobolani, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei sunt similare cu cele din lapte. Nu se știe dacă

atorvastatina sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Stratul de ezetimib

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Povidonă

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Celuloză, microcristalină

Stearat de magneziu

Stratul de atorvastatină

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Carbonat de calciu

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropilceluloză

Polisorbat 80

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan

Macrogol

Talc

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 de luni

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutii cu 10, 30, 90 și 100 de comprimate filmate în blistere din aluminiu/aluminiu.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN,

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

15292/2024/01-04

15293/2024/01-04

15294/2024/01-04

15295/2024/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2024