Prospect Skudexa 75 mg/25 mg granule pentru soluţie orală în plic
Producator: Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Clasa ATC: Opioide în combinaţie cu analgezice non-opioide, codul ATC: N02AJ14
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14740/2022/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Skudexa 75 mg/25 mg granule pentru soluţie orală în plic
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare plic conţine: clorhidrat de tramadol 75 mg şi dexketoprofen 25 mg (sub formă de
dexketoprofen trometamol).
Excipient cu efect cunoscut: zahăr 2,7 g per plic.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Granule pentru soluţie orală în plic.
Granulele sunt de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic pe termen scurt al durerilor acute de intensitate moderată până la severă la
pacienţii adulţi la care se consideră că durerea necesită o combinaţie de tramadol şi dexketoprofen.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de un plic (echivalent cu clorhidrat de tramadol 75 mg şi dexketoprofen
25 mg). La nevoie, pot fi administrate doze suplimentare, la un interval minim de 8 ore între prize.
Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească trei plicuri pe zi (echivalent cu clorhidrat de tramadol
225 mg şi dexketoprofen 75 mg).
Skudexa este destinat numai administrării pe termen scurt, iar tratamentul trebuie limitat strict la
perioada simptomatică şi, în orice caz, nu mai mult de 5 zile. Trecerea la administrarea unui singur
medicament analgezic trebuie analizată în funcţie de intensitatea durerii şi de răspunsul pacientului.
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celui mai mic număr de doze, pentru cea
mai scurtă perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).
Vârstnici:
La pacienţii vârstnici, se recomandă începerea tratamentului cu un plic; la nevoie, pot fi administrate
doze suplimentare, la interval de minimum 8 ore între prize, fără a depăşi doza maximă zilnică de
2 plicuri (echivalent cu clorhidrat de tramadol 150 mg şi dexketoprofen 50 mg). Doza poate fi crescută
la maximum 3 plicuri, în general recomandată pacienţilor numai dacă există o toleranţă generală bună.
Întrucât datele disponibile privind administrarea medicamentului la pacienţii cu vârsta peste 75 ani
sunt limitate, Skudexa trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică:
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, tratamentul trebuie început cu un număr
mic de doze (2 plicuri Skudexa doza maximă zilnică), cu monitorizare atentă.
Skudexa nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
Insuficienţă renală:
Doza iniţială maximă zilnică trebuie redusă la 2 plicuri Skudexa la pacienţii cu insuficienţă renală
uşoară (clearance-ul creatininei 60 – 89 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Skudexa nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul
creatininei ≤ 59 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea Skudexa la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile
date.
De aceea, Skudexa nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală.
Întregul conținut al fiecărui plic se dizolvă într-un pahar cu apă; se agită/se amestecă bine pentru a
ajuta la dizolvare.
Soluția preparată este incoloră, opalescentă. Soluția obținută trebuie administrată imediat după
reconstituire.
Administrarea concomitent cu alimentele întârzie viteza de absorbţie a medicamentului (vezi pct. 5.2).
Pentru un efect mai rapid, Skudexa poate fi administrat cu cel puţin 30 minute înainte de masă.
4.3 Contraindicaţii
Contraindicaţiile raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în
considerare.
Dexketoprofen nu trebuie administrat în următoarele cazuri:
• hipersensibilitate la dexketoprofen, la orice AINS sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1;
• pacienţi la care substanţe cu acţiune similară (de exemplu acid acetilsalicilic sau alte AINS)
precipită episoadele de astm bronşic, bronhospasmul, rinita acută sau determină formarea de polipi
nazali, urticarie sau angioedem;
• fotoalergii sau reacţii fototoxice apărute ca urmare a tratamentului cu ketoprofen sau fibraţi;
• pacienţi cu ulcer gastro-duodenal activ / hemoragie gastro-intestinală sau cu orice antecedente de
hemoragie gastro-intestinală, , ulcerație sau perforaţie;
• pacienţi cu antecedente de hemoragie gastro-intestinală sau perforație, determinate de o terapie
anterioară cu AINS;
• pacienţi cu dispepsie cronică;
• pacienţi care au avut alte hemoragii active sau afecțiuni hemoragice;
• pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă;
• pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă;
• pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≤ 59 ml/min);
• pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh C);
• pacienţi cu diateză hemoragică sau alte tulburări de coagulare;
• pacienţi cu o deshidratare severă (cauzată de vărsături, diaree sau ingerare insuficientă de lichide);
Tramadol nu trebuie administrat în următoarele cazuri:
• hipersensibilitate la tramadol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• în cazurile de intoxicaţie acută cu alcool etilic, medicamente hipnotice, analgezice, opioide sau
medicamente psihotrope;
• la pacienţii care utilizează sau au utilizat în ultimele 14 zile inhibitori MAO (vezi pct. 4.5);
• la pacienţii cu epilepsie necontrolată terapeutic adecvat (vezi pct. 4.4);
• deprimare respiratorie severă.
Skudexa este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionările şi precauţiile speciale raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie
luate în considerare.
Dexketoprofen
Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni alergice în antecedente.
Utilizarea dexketoprofen în asociere cu alte AINS, inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază-2
trebuie evitată (vezi pct. 4.5).
Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea dozei minime eficace, pentru cea mai scurtă
perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2 şi riscurile gastro-intestinale şi
cardiovasculare de mai jos).
Siguranţa gastro-intestinală
Hemoragiile gastro-intestinale, ulcerațiile şi perforaţiile cu potențial letal au fost observate la toate
AINS, în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de avertizare sau evenimente grave
gastro-intestinale, în antecedente. Când apare hemoragia gastro-intestinală sau ulceraţia la pacienţii
care utilizează dexketoprofen, tratamentul trebuie întrerupt.
Riscul de hemoragie gastro-intestinală, ulceraţie sau perforaţie este mai ridicat şi creşte odată cu
creşterea dozei de AINS la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu
hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3), şi la vârstnici.
Similar tuturor AINS, trebuie avute în vedere antecedentele de esofagită, gastrită şi/sau ulcer gastro-
duodenal pentru a garanta vindecarea totală înainte de a începe tratamentul cu dexketoprofen. Pacienţii
cu simptome gastro-intestinale sau antecedente de afecţiuni gastro-intestinale trebuie monitorizaţi
pentru a detecta semnele oricărei afecţiuni digestive, în special hemoragii gastro-intestinale.
AINS trebuie utilizate cu atenţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colită
ulcerativă, boala Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8).
Pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienţii care necesită administrarea concomitentă de
doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente care pot determina creşterea riscului gastro-
intestinal trebuie avut în vedere tratamentul asociat cu medicamente protectoare gastrice (de exemplu
misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5).
Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special vârstnicii, trebuie să anunţe orice
simptom abdominal neobişnuit (mai ales hemoragie gastro-intestinală) care apare, în mod deosebit, în
faza iniţială a tratamentului.
Trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor tratați concomitent cu medicamente care cresc riscul
de ulceraţie sau hemoragie, cum sunt corticosteroizi cu administrare orală, anticoagulante ca
warfarina, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare ca
acidul acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).
Siguranţa renală
Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență renală. La acești pacienți, utilizarea AINS poate
duce la deteriorarea funcției renale, retenție de lichide și edeme. De asemenea, trebuie luate măsuri de
precauţie la pacienții tratați cu diuretice sau la cei care ar putea dezvolta hipovolemie, deoarece există
un risc crescut de nefrotoxicitate.
Trebuie asigurat un aport adecvat de lichide în timpul tratamentului pentru a preveni deshidratarea și
toxicitatea renală, posibil asociată acesteia.
Similar altor AINS, acest medicament poate determina creşteri ale concentraţiei plasmatice a ureei şi
creatininei. Similar altor inhibitori ai sintezei de prostaglandină, poate fi asociat cu reacţii adverse la
nivel renal care pot duce la glomerulonefrită, nefrită interstiţială, necroză papilară renală, sindrom
nefrotic şi insuficienţă renală acută.
Siguranţa hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică administrarea necesită prudență. Similar altor AINS, pot să apară
creşteri mici, tranzitorii, ale unor parametri hepatici şi, de asemenea, creşteri semnificative ale
valorilor serice ale aminotransferazei aspartat (AST) denumită şi transaminaza glutamoxalacetică
(TGO) şi alaninaminotransferazei (ALT) denumită şi trasaminaza glutampiruvică (TGP). În cazul unei
creşteri importante a valorilor acestor enzime, tratamentul trebuie întrerupt.
Siguranţa cardiovasculară şi cerebrovasculară
Monitorizarea și recomandările adecvate sunt necesare pentru pacienţii cu antecedente de
hipertensiune arterială și/sau insuficiență cardiacă uşoară până la moderată, deoarece retenţia de
lichide și edemele au fost raportate în asociere cu tratamentul cu AINS. O atenție specială trebuie să
fie exercitată la pacienții cu antecedente de afecțiuni cardiace, în special cei cu episoade anterioare de
insuficienţă cardiacă, cu risc crescut de declanşare a insuficienței cardiace.
Studiile clinice și datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special la doze
mari și în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc ușor crescut de evenimente trombotice
arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele existente sunt
insuficiente pentru excluderea unui asemenea risc pentru dexketoprofen.
Pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă congestivă, boală cardiacă
ischemică instalată, boală arterială periferică și/sau boală cerebrovasculară trebuie tratați cu
dexketoprofen doar după o evaluare atentă. O evaluare similară trebuie efectuată înainte de inițierea
tratamentului de lungă durată la pacienții cu factori de risc pentru afecțiuni cardiovasculare (de
exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).
Toate AINS neselective pot inhiba agregarea plachetară și pot prelungi timpul de sângerare prin
inhibarea sintezei de prostaglandine. De aceea, nu este recomandată utilizarea de dexketoprofen la
pacienții cărora li se administrează alte tratamente care interferează cu hemostaza, cum sunt warfarină
sau alte anticoagulante cumarinice sau heparină (vezi pct. 4.5).
Reacţii cutanate
Reacţii cutanate grave, unele chiar letale, cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson
şi necroliza epidermică toxică au fost raportate foarte rar în asociere cu administrarea de AINS (vezi
pct. 4.8). Pacienţii sunt cel mai expuşi acestor reacţii la începutul tratamentului, reacţiile apărând în
majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Administrarea de dexketoprofen trebuie întreruptă la
prima apariţie a erupţiilor cutanate, leziunilor de la nivelul mucoaselor sau a oricărui alt semn de
hipersensibilitate.
Vârstnici
La vârstnici s-a observat o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse la AINS, în special hemoragii
gastro-intestinale şi perforaţii, care pot deveni letale (vezi pct. 4.2). Aceşti pacienţi trebuie să înceapă
tratamentul cu cea mai mică doză recomandată.
Pacienţii vârstnici sunt mai predispuşi să fie afectați ca urmare a modificărilor funcţiei renale,
cardiovasculare şi hepatice (vezi pct. 4.2).
Mascarea simptomelor infecțiilor preexistente
Dexketoprofen poate masca simptomele unei infecții, ceea ce poate duce la inițierea cu întârziere a
unui tratament corespunzător și, prin urmare, la agravarea efectelor infecției. Acest lucru a fost
observat în cazul pneumoniei comunitare dobândite de etiologie bacteriană și al complicațiilor
bacteriene ale varicelei. Când acest medicament se administrează pentru febră sau pentru ameliorarea
durerii asociate unei infecții, se recomandă monitorizarea infecției. În cazul administrării în afara
cadrului spitalicesc, pacientul trebuie să solicite consult medical dacă simptomele persistă sau se
agravează.
În mod excepțional, varicela poate fi la originea unor complicații infecțioase grave cutanate și ale
țesuturilor moi. Până în prezent, nu poate fi exclus rolul contributiv al AINS în agravarea acestor
infecții. Astfel, este indicat să se evite utilizarea dexketoprofenului în caz de varicela.
Alte informaţii:
Este necesară prudență deosebită la pacienții cu:
- tulburare congenitală a metabolismului porfirinei (de exemplu porfirie intermitentă acută)
- deshidratare
- imediat după intervenții chirurgicale majore.
Reacții severe de hipersensibilitate acută (de exemplu șoc anafilactic) au fost observate foarte rar.
Tratamentul trebuie întrerupt la primele semne de reacții severe de hipersensibilitate ca urmare a
utilizării dexketoprofen. În funcție de simptome, orice proceduri medicale necesare trebuie să fie
inițiate de către profesioniştii în domeniul sănătaţii.
Pacienții cu astm bronşic combinat cu rinită cronică, sinuzită cronică și/sau polipoză nazală au un risc
crescut de alergie la acid acetilsalicilic și/sau AINS comparativ cu restul populației. Administrarea
acestui medicament poate provoca episoade de astm bronşic sau bronhospasm, în special la subiecţii
cu alergie la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3).
Dexketoprofen trebuie administrat cu precauție la pacienții cunoscuți cu tulburări hematopoietice,
lupus eritematos sistemic sau boală mixtă de țesut conjunctiv.
Acest medicament conține 2,7 g zahăr per doză, iar acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții
cu diabet zaharat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit de zaharază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Skudexa la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. De aceea, Skudexa nu
trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Tramadol
Tramadol trebuie utilizat cu deosebită prudenţă la pacienţii dependenţi de opioide, la pacienţii cu
traumatism cranian, stare de şoc, nivel de conştienţă scăzut de etiologie neprecizată, cu tulburări ale
centrului respirator sau disfuncţie respiratorie, ori presiune intracraniană crescută.
La pacienţii cu alergie la opiacee, medicamentul trebuie utilizat cu prudenţă.
Se impune prudenţă în cazul pacienţilor cu deprimare respiratorie sau în cazul administrării
concomitente a unor medicamente cu efect deprimant la nivelul SNC (vezi pct. 4.5) sau dacă doza
recomandată este semnificativ depăşită (vezi pct. 4.9), deoarece în aceste situaţii, posibilitatea apariției
deprimării respiratorii nu poate fi exclusă.
Au fost raportate convulsii la pacienţii trataţi cu tramadol în dozele recomandate. Riscul poate creşte
în cazul în care dozele de tramadol depăşesc doza maximă recomandată pe zi (400 mg).
În plus, tramadol poate creşte riscul de convulsii la pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente
care reduc pragul convulsivant (vezi pct. 4.5). Pacienţii cu epilepsie sau cei predispuşi la convulsii vor
fi trataţi cu tramadol numai dacă este imperios necesar.
Se pot dezvolta toleranţă şi dependenţă fizică şi psihică, în special după utilizarea de lungă durată. La
pacienţii cu tendinţă spre abuz sau dependenţă de medicamente, tratamentul cu tramadol trebuie
administrat numai pe perioade scurte şi sub strictă supraveghere medicală. Când pacientul nu mai
necesită terapia cu tramadol, poate fi recomandabil să se micșoreze treptat doza pentru a se preveni
simptomele de sevraj.
Riscul asociat utilizării concomitente a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepinele sau
alte medicamente înrudite:
Utilizarea concomitentă de Skudexa cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau alte
medicamente înrudite, poate duce la sedare, depresie respiratorie, comă și deces. Din cauza acestor
riscuri, prescrierea concomitentă a acestor medicamente sedative trebuie rezervată pacienților pentru
care nu sunt posibile alternative de tratament. Dacă se hotărăşte prescrierea Skudexa concomitent cu
medicamente sedative, trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, iar durata tratamentului trebuie să
fie cât mai scurtă posibil.
Pacienții trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne și simptome de depresie respiratorie și sedare. În
acest sens, se recomandă informarea pacienților și a îngrijitorilor acestora cu privire la aceste
simptome (vezi pct. 4.5).
Sindrom serotoninergic
Sindromul serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, a fost raportat la pacienții
cărora li s-a administrat tramadol în asociere cu alți agenți serotoninergici sau tramadol în monoterapie
(vezi pct. 4.5, 4.8 și 4.9).
Dacă tratamentul concomitent cu alți agenți serotoninergici se justifică din punct de vedere clinic, se
recomandă observarea cu atenție a pacientului, în special în timpul inițierii tratamentului și al
creșterilor dozei.
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului psihic, instabilitate
autonomă, anomalii neuromusculare și/sau simptome gastrointestinale.
Dacă se suspectează sindrom serotoninergic, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului, în funcție de severitatea simptomelor. Oprirea administrării medicamentelor
serotoninergice duce, de obicei, la o îmbunătățire rapidă.
Tulburări respiratorii în timpul somnului
Opioidele pot cauza tulburări respiratorii în timpul somnului, inclusiv apnee în somn centrală (ASCn)
și hipoxemie nocturnă. Utilizarea de opioide crește riscul de ASCn într-o manieră care depinde de
doză. La pacienții care prezintă ASCn se va lua în considerare reducerea dozei totale de opioide.
Insuficiență suprarenală
Analgezicele opioide pot provoca ocazional insuficiență suprarenală reversibilă, care necesită
monitorizare și terapie de substituție cu glucocorticoizi. Simptomele de insuficiență suprarenală acută
sau cronică pot include, de exemplu, durere abdominală severă, greață și vărsături, hipotensiune
arterială, fatigabilitate extremă, scădere a apetitului alimentar și scădere în greutate.
Metabolizarea prin CYP2D6
Tramadolul este metabolizat de enzima hepatică CYP2D6. Dacă pacientul prezintă un deficit enzimatic
sau lipsa completă a enzimei, este posibil să nu se obțină un efect analgezic adecvat. Estimările indică
faptul că până la 7 % din populația caucaziană poate avea acest deficit. În schimb, dacă pacientul este
un metabolizator ultra-rapid, există riscul de apariție a toxicității induse de opioide, chiar și la dozele
prescrise uzual.
Simptomele generale ale toxicității induse de opioide includ confuzie, somnolență, respirație
superficială, micșorarea pupilelor, greață, vărsături, constipație și lipsa poftei de mâncare. În cazuri
severe, acestea pot include simptome ale deprimării circulatorii și respiratorii, care pot pune viața în
pericol și, foarte rar, pot fi letale. Estimările prevalenței metabolizatorilor ultra-rapizi în diferitele
populații sunt rezumate mai jos:
Populaţia Prevalenţa %
Africană / etiopiană 29%
Afro-americană 3,4% – 6,5%
Asiatică 1,2% – 2%
Caucaziană 3,6% – 6,5%
Greacă 6,0%
Ungară 1,9%
Nord-europeană 1% – 2%
Utilizarea post-operatorie la copii
În literatura de specialitate publicată au existat raportări despre faptul că administrarea post-operatorie
a tramadolului la copii, după efectuarea unei tonsilectomii și/sau a unei adenoidectomii pentru tratarea
sindromului de apnee obstructivă în somn, a provocat evenimente adverse rare, dar care au pus viața în
pericol. Atunci când tramadolul se administrează la copii pentru ameliorarea durerii post-operatorii,
trebuie dat dovadă de o prudență deosebită, asociată cu o monitorizare strictă pentru depistarea
simptomelor de toxicitate indusă de opioide, inclusiv a deprimării respiratorii.
Copii cu funcția respiratorie compromisă
Utilizarea tramadolului nu este recomandată la copiii a căror funcție respiratorie ar putea fi
compromisă, inclusiv în cazul copiilor cu tulburări neuromusculare, cu afecțiuni cardiace sau
respiratorii severe, cu infecții pulmonare sau ale tractului respirator superior, cu politraumatisme sau
care au fost supuși unor proceduri chirurgicale ample. Acești factori pot agrava simptomele toxicității
induse de opioide.
4.5 Interacţiunea cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii clinice pentru a evalua impactul potenţial al interacţiunii medicamentoase
asupra profilului de siguranţă al Skudexa. Cu toate acestea, cele raportate pentru dexketoprofen şi
tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare.
Dexketoprofen
Următoarele interacţiuni sunt valabile pentru medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în
general:
Administrări concomitente nerecomandate:
• Alte AINS (inclusiv inhibitori de ciclooxigenază-2), inclusiv doze mari de salicilaţi (≥ 3 g pe zi):
administrarea concomitentă a mai multor AINS poate creşte riscul de ulcer şi hemoragie gastro-
intestinală, prin efect sinergic.
• Anticoagulante: AINS pot potenţa efectele anticoagulantelor, cum este warfarina, din cauza legării
dexketoprofenului în proporţie mare de proteinele plasmatice şi inhibării funcţiei plachetare şi
afectării mucoasei gastro-duodenale. Dacă nu poate fi evitată această administrare concomitentă,
este necesară o atentă monitorizare clinică şi de laborator.
• Heparină: creşterea riscului de hemoragie (prin inhibarea funcţiei plachetare şi leziuni la nivelul
mucoasei gastro-intestinale). Dacă nu poate fi evitată această administrare concomitentă, este
necesară o foarte atentă monitorizare clinică şi de laborator.
• Corticosteroizi: există un risc crescut de apariţie a ulcerului gastro-intestinal şi hemoragiei.
• Litiu (descrisă la mai multe AINS): AINS cresc concentraţia plasmatică a litiului, putându-se
ajunge la concentraţii toxice (prin scăderea eliminării renale a litiului). Prin urmare, trebuie
monitorizată litemia în timpul iniţierii, perioadei de ajustare a dozelor şi oprirea tratamentului cu
dexketoprofen.
• Metotrexat, utilizat în doze mari, de 15 mg pe săptămână sau mai mult: creşte toxicitatea
hematologică a metotrexatului, prin scăderea eliminării sale renale indusă de antiinflamatoare, în
general.
• Hidantoine (inclusiv fenitoina) şi sulfonamide: pot fi crescute efectele toxice ale acestor substanţe.
Administrări concomitente care necesită precauţii:
• Diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei (ECA), aminoglicozide antibacteriene
şi antagonişti ai receptorilor de angiotensină II: dexketoprofen poate reduce efectul diureticelor şi
al antihipertensivelor. La pacienţii cu disfuncţie renală (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau
vârstnici cu funcţie renală compromisă) administrarea concomitentă de medicamente care inhibă
ciclooxigenaza şi inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II sau
aminoglicozide antibacteriene poate duce la deteriorarea, în continuare, a funcţiei renale, care este,
de obicei, reversibilă. În cazul administrării concomitente de dexketoprofen şi un diuretic, sunt
esenţiale asigurarea unei hidratări adecvate şi monitorizarea funcţiei renale la începutul
tratamentului şi în timpul tratamentului. Administrarea de dexketoprofen concomitent cu diuretice
care economisesc potasiu poate duce la hiperkaliemie. Trebuie monitorizată concentraţia de
potasiu din sânge (vezi pct. 4.4).
• Metotrexat, la doze reduse, mai mici de 15 mg pe săptămână: creşterea toxicităţii hematologice a
metotrexatului, prin scăderea clearance-ului său renal de către AINS, în general. Se recomandă
monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei în primele săptămâni de administrare
concomitentă. Este necesară supraveghere atentă chiar şi în cazul existenţei insuficienţei renale
uşoară şi la vârstnici.
• Pentoxifilină: creşte riscul de hemoragie. Se recomandă monitorizare clinică atentă şi verificarea
mai frecventă a timpului de sângerare.
• Zidovudină: creşte riscul toxicităţii asupra liniei eritrocitare prin acţiunea asupra reticulocitelor, cu
anemie severă, care apare la o săptămână după începerea tratamentului cu AINS. Trebuie efectuate
hemoleucograma şi numărarea reticulocitelor la 1-2 săptămâni după începerea tratamentului
concomitent cu AINS.
• Derivaţi de sulfoniluree: AINS pot creşte efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree prin
deplasarea acestora de pe proteinele plasmatice.
Administrări concomitente care trebuie luate în considerare:
• Beta-blocante: tratamentul cu AINS poate scădea efectul antihipertensiv, prin inhibarea sintezei
prostaglandinelor.
• Ciclosporină şi tacrolimus: AINS pot creşte efectul nefrotoxic, prin efecte renale mediate de
prostaglandine. În timpul terapiei asociate, trebuie monitorizată funcţia renală.
• Trombolitice: risc crescut de hemoragie.
• Medicamente antiplachetare şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei ISRS: risc crescut de
hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).
• Probenecid: concentraţia plasmatică a dexketoprofen poate fi crescută; această interacţiune poate
fi determinată de inhibarea mecanismului secreţiei tubulare renale şi glucuronoconjugării,
necesitând ajustarea dozei de dexketoprofen.
• Glicozide cardiace: AINS pot creşte concentraţia glicozidelor în plasmă.
• Mifepristonă: din cauza riscului teoretic că inhibitorii sintezei de prostaglandină modifică
eficacitatea mifepristonei, AINS nu trebuie utilizate timp de 8-12 zile de la administrarea
mifepristonei.
Dovezi limitate sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării
prostaglandinei nu influenţează negativ efectele mifespristonei sau ale prostaglandinei asupra
maturizării cervicale sau a contractilităţii uterine şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii
medicamentoase a sarcinii.
• Chinolone: studiile la animale indică faptul că administrarea concomitentă de chinolone în doze
mari cu AINS poate creşte riscul apariţiei convulsiilor.
• Tenofovir: utilizarea concomitentă cu AINS poate determina creşteri ale concentraţiei plasmatice a
ureei şi creatininei; funcţia renală trebuie monitorizată pentru a menţine sub control o potenţială
influenţă sinergică asupra funcţiei renale.
• Deferasirox: administrarea concomitentă cu AINS poate creşte riscul de toxicitate gastro-
intestinală. Trebuie efectuată monitorizare clinică atentă în cazul în care deferasirox este
administrat concomitent cu aceste substanţe.
• Pemetrexed: administrarea concomitentă cu AINS poate scădea eliminarea pemetrexed. De aceea,
este necesară prudenţă în cazul administrării concomitente cu AINS în doze mari . La pacienţii cu
insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei de la 45 la 79 ml/min),
administrarea de pemetrexed concomitent cu doze de AINS trebuie evitată cu 2 zile înainte şi
2 zile după administrarea pemetrexed.
Tramadol
Administrări concomitente nerecomandate:
• Tramadol nu trebuie administrat concomitent cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO) (vezi
pct. 4.3). În cazul administrării inhibitorilor MAO în ultimele 14 zile înainte de utilizarea
petidinei, un opioid, s-au observat reacţii adverse care pot pune viaţa în pericol prin acţiunea
asupra sistemului nervos central şi asupra funcţiilor respiratorii şi cardiovasculară. Nu pot fi
excluse aceleaşi interacţiuni între inhibitorii MAO şi tramadol.
• Este necesară precauţie în timpul tratamentului concomitent cu tramadol şi derivaţi cumarinici (de
exemplu warfarina), din cauză că la unii pacienţi s-au raportat creşteri ale INR (Raportul
Normalizat Internaţional) şi apariţia de sângerări majore şi echimoze.
• Administrare concomitentă de agonişti/antagonişti micşti ai receptorilor opioizi (cum sunt
buprenorfina, nalbufina, pentazocina) şi tramadol nu este recomandată pentru că, teoretic, efectul
analgezic al agonistului pur poate fi scăzut în aceste condiţii.
Administrări concomitente care necesită precauţii:
• Tramadol poate determina convulsii şi poate creşte potenţialul de a provoca convulsii al
inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorilor selectivi ai recaptării
serotoninei-noradrenalinei (ISRSN), antidepresivelor triciclice, neurolepticelor şi altor
medicamente care scad pragul convulsivant (cum sunt bupropionă, mirtazapină,
tetrahidrocanabiol).
• Utilizarea terapeutică a tramadol concomitent cu alte medicamente serotoninergice cum sunt
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei-
noradrenalinei (ISRSN), inhibitorii de monoaminoxidază (vezi pct.4.3), antidepresivele triciclice
şi mirtazapina poate cauza sindrom serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol
(vezi pct. 4.4 și 4.8).
• Utilizarea concomitentă a opioidelor cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau alte
medicamente înrudite, crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces din cauza
efectului deprimant sinergic asupra SNC. Doza și durata administrării concomitente trebuie să fie
limitate (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente care necesită supraveghere:
• Administrarea concomitentă de tramadol cu alte deprimante ale sistemului nervos central, inclusiv
alcool etilic, poate potenţa efectele asupra sistemului nervos central (vezi pct. 4.8).
• Până în prezent, studiile de farmacocinetică au arătat că în cazul administrării concomitente sau
anterioare a cimetidinei (inhibitor enzimatic), este puţin probabil să apară interacţiuni
semnificative clinic.
• Administrarea concomitentă sau anterioară a carbamazepinei (inductor enzimatic) poate să
diminueze efectul analgezic şi să scadă durata de acţiune.
• Într-un număr limitat de studii, utilizarea pre- sau postoperatorie a antiemeticului antagonist 5-
HT3 – ondansetron creşte necesarul de tramadol în durerea postoperatorie.
• Alte substanţe active cunoscute pentru efectul inhibitor asupra CYP3A4, cum sunt ketoconazolul
şi eritromicina, pot inhiba metabolizarea tramadol (N-demetilarea), posibil şi metabolizarea
metabolitului activ O-demetilat. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu a fost studiată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu a survenit niciun caz de sarcină pe parcursul studiilor clinice cu Skudexa. În studiile clinice incluse
în această secţiune, profilul de siguranţă al Skudexa pentru utilizare în timpul sarcinii nu a fost stabilit.
Datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare.
Dexketoprofen
Inhibarea sintezei de prostaglandine poate influenţa negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală.
Datele din studii epidemiologice arată creşterea riscului de avort şi de malformaţii congenitale
cardiace şi gastrice după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii.
Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a fost crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ
1,5%. Se crede că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. La animale, administrarea inhibitorilor
sintezei de prostaglandine a arătat o creştere a pierderii sarcinii pre- şi post-nidare şi a mortalităţii
embrio-fetale. În plus, creşterea incidenţei apariţiei diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, a
fost observată la animalele tratate cu inhibitori ai sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de
organogeneză. Cu toate acestea, studiile cu dexketoprofen la animale nu au arătat o toxicitate asupra
funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
În timpul trimestrului trei de sarcină toţi inhibitorii sintezei de prostaglandină pot expune fătul la:
• toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune
pulmonară);
• insuficienţă renală, care poate duce la insuficienţă renală cu oligohidramnios.
La mamă la sfârşitul sarcinii şi nou-născut:
• posibila prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar şi la
doze foarte mici;
• inhibarea contracţiilor uterine care are ca rezultat întârzierea sau prelungirea travaliului.
Tramadol
Studiile cu tramadol la animale au evidenţiat apariţia de efecte asupra dezvoltării organelor, osificării
şi mortalităţii neo-natale la doze foarte mari. Nu s-au observat efecte teratogene. Tramadol traversează
bariera feto-placentară. La om, nu există dovezi adecvate privind siguranţa utilizării tramadol în
sarcină.
Tramadol – administrat înainte sau în timpul naşterii – nu afectează contractilitatea uterului. La nou-
născuţi poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative
clinic. Administrarea constantă pe durata sarcinii poate determina sindromul de întrerupere la nou-
născut.
De aceea, Skudexa este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu au fost efectuate studii clinice controlate privind excretarea Skudexa în laptele uman. Trebuie luate
în considerare datele raportate pentru dexketoprofen şi tramadol în monoterapie.
Dexketoprofen
Nu se cunoaşte dacă dexketoprofenul este excretat în laptele matern.
Tramadol
Mici cantităţi de tramadol şi de metaboliţi ai acestuia au fost regăsite în laptele matern.
Aproximativ 0,1 % din doza de tramadol administrată mamei se excretă în laptele matern. În perioada
post-partum imediată, pentru o doză zilnică de până la 400 mg administrată mamei pe cale orală,
cantitatea medie corespunzătoare de tramadol ingerată de sugarii alăptați la sân este de 3 % din doza
ajustată în funcție de greutatea mamei. Din acest motiv, tramadolul nu trebuie utilizat în timpul
alăptării sau, alternativ, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu tramadol. În general, nu
este necesar să se întrerupă alăptarea în urma unei singure doze de tramadol.
De aceea, Skudexa este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Similar altor AINS, utilizarea dexketoprofen poate afecta fertilitatea feminină și nu este recomandat
femeilor care intenționează să rămână gravide. La femeile care au dificultăți în concepere sau care sunt
în curs de investigare a infertilităţii, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu
dexketoprofen.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Efectele cunoscute pentru fiecare dintre componentele Skudexa se aplică medicamentului ce conţine
combinaţia fixă.
Dexketoprofen
Dexketoprofen are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje din cauza posibilităţii apariţiei stării de ameţeală sau de somnolenţă.
Tramadol
Chiar dacă este administrat conform recomandărilor, tramadol poate provoca somnolenţă şi vertij ceea
ce poate influenţa negativ reacţiile conducătorilor vehiculelor şi ale celor care folosesc utilaje. Aceasta
se întâmplă în special în cazul asocierii cu alcool etilic sau alte substanţe psihotrope.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse raportate ca fiind cel puţin posibil legate de administrarea Skudexa, în studii clinice,
precum şi reacţiile adverse raportate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru dexketoprofen
forme farmaceutice cu administrare orală şi tramadol forme farmaceutice cu administrare orală sunt
enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi ordonate după frecvenţă:
Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 și <1>
Mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1>
Rare (≥ 1/10000 și <1>
Foarte rare (<1>
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificare Reacţii adverse Frecvenţa
MedDRA, Skudexa Dexketoprofen Tramadol
APARATE,
SISTEME ŞI
ORGANE
Tulburări Trombocitoză Mai puţin
hematologice şi frecvente
limfatice Neutropenie – Foarte rare –
Trombocitopenie – Foarte rare –
Tulburări ale Hipersensibilitate (de – Foarte rare Rare
sistemului imunitar exemplu dispnee,
bronhospasm,
wheezing, angioedem)
Reacţie anafilactică, – Foarte rare Rare
inclusiv şoc anafilactic
Edem laringian Mai puţin Rare –
frecvente
Tulburări Tulburări ale apetitului Rare
metabolice şi de
nutriţie Apetit scăzut – Rare –
Hipoglicemie Cu frecvenţă
necunoscută
Hipokaliemie Mai puţin
frecvente
Tulburări psihice Anxietate Mai puţin Rare
frecvente
Tulburări cognitive Rare
Stare confuzională Rare
Dependenţă Rare
Halucinaţii Rare
Insomnie Mai puţin
frecvente
Modificarea dispoziţiei Rare
Coşmaruri Rare
Tulburări psihotice Mai puţin
frecvente
Tulburări ale somnului Rare
Tulburări ale Coordonare Rare
sistemului nervos defectuoasă
Ameţeli Frecvente Mai puţin Foarte
frecvente frecvente
Epilepsie Rare
Cefalee Mai puţin Mai puţin Frecvente
frecvente frecvente
Contracţii musculare Rare
involuntare
Parestezie Rare Rare
Tulburări senzoriale Rare
Sindrom serotoninergic Cu frecvenţă
necunoscută
Somnolenţă Mai puţin Mai puţin Frecvente
frecvente frecvente
Tulburări de vorbire Cu frecvenţă
necunoscută
Sincopă Rare Rare
Tremor Rare
Tulburări oculare Vedere înceţoşată Foarte rare Rare
Midriază Cu frecvenţă
necunoscută
Mioză Rare
Edem periorbital Mai puţin
frecvente
Tulburări acustice şi Tinitus Foarte rare
vestibulare Vertij Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări cardiace Bradicardie Rare
Palpitaţii Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Tahicardie Mai puţin Foarte rare Mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări vasculare Colaps cardiocirculator Mai puţin
frecvente
Hiperemie facială Mai puţin
frecvente
Puseu de hipertensiune Mai puţin
arterială frecvente
Hipotensiune arterială Mai puţin Foarte rare
frecvente
Hipotensiune arterială Mai puţin
ortostatică frecvente
Tulburări Bradipnee Rare
respiratorii, toracice Bronhospasm Foarte rare
şi mediastinale Dispnee Foarte rare Rare
Deprimare respiratorie Mai puţin
frecvente
Sughiţ Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări gastro- Disconfort abdominal Mai puţin
intestinale frecvente
Distensie abdominală Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Durere abdominală Frecvente
Constipaţie Mai puţin Mai puţin Frecvente
frecvente frecvente
Diaree Frecvente Mai puţin
frecvente
Xerostomie Mai puţin Frecvente
frecvente
Dispepsie Mai puţin Frecvente
frecvente
Meteorism Mai puţin
frecvente
Gastrită Mai puţin
frecvente
Iritaţia tractului gastro- Mai puţin
intestinal frecvente
Greaţă Frecvente Frecvente Foarte
frecvente
Pancreatită Foarte rare
Ulcer peptic hemoragic Rare
Ulcer peptic perforat Rare
Ulcer peptic Rare
Eructaţii Mai puţin
frecvente
Vărsături Frecvente Frecvente Frecvente
Tulburări Hepatită Rare
hepatobiliare Afectare hepatocelulară Rare
Valori serice crescute Mai puţin Rare Foarte rare
ale enzimelor hepatice, frecvente
inclusiv teste
funcţionale hepatice cu
valori anormale şi
creştere a concentrației
plasmatice a gama-
glutamil transferazei
Afecţiuni cutanate şi Acnee Rare
ale ţesutului Edem facial Mai puţin Foarte rare
subcutanat frecvente
Hiperhidroză Mai puţin Rare Frecvente
frecvente
Reacţii de Foarte rare
fotosensibilitate
Prurit Foarte rare Mai puţin
frecvente
Erupţie cutanată Mai puţin Mai puţin
tranzitorie frecvente frecvente
Sindrom Stevens Foarte rare
Johnson
Necroliză epidermică Foarte rare
toxică (sindrom Lyell)
Urticarie Mai puţin Rare Mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări musculo- Dorsalgii Rare
scheletice şi ale Slăbiciune musculară Rare
ţesutului conjunctiv
Tulburări renale şi Disurie Rare
ale căilor urinare Hematurie Mai puţin
frecvente
Tulburări de micţiune Rare
Nefrită Foarte rare
Sindrom nefrotic Foarte rare
Poliurie Rare
Insuficienţă renală Rare
acută
Retenţie urinară Rare
Tulburări ale Tulburări menstruale Rare
aparatului genital şi Afecţiuni ale prostatei Rare
sânului
Tulburări generale Astenie Mai puţin Mai puţin
şi la nivelul locului frecvente frecvente
de administrare Frisoane Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Disconfort Mai puţin
frecvente
Senzaţii neobişnuite Mai puţin
frecvente
Sindrom de întrerupere Rare/foarte
(agitaţie, anxietate, rare
iritabilitate, insomnie,
hiperkinesie, tremor şi
simptome gastro-
intestinale; rare: atac de
panică, anxietate
severă, halucinaţii,
parestezii, tinitus şi
simptome neobişnuite
ale SNC, de exemplu,
stare de confuzie, delir,
depersonalizare,
derealizare, paranoia)
Fatigabilitate Mai puţin Frecvente
frecvente
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente
Edem periferic Rare
Durere Mai puţin
frecvente
Investigaţii Presiune sanguină Mai puţin Rare Rare
diagnostice crescută frecvente
Concentrație sanguină Mai puţin
crescută a fosfatazei frecvente
alcaline
Concentrație sanguină Mai puţin
crescută a lactat frecvente
dehidrogenazei
Dexketoprofen-tramadol
Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiile clinice au fost greaţă, somnolenţă, vărsături şi
ameţeli (3,8%, 3,6%, 3,0% şi, respectiv 2,8% din pacienţi).
Dexketoprofen
Gastro-intestinal: Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt cele de natură gastro-
intestinală. Poate apărea ulcerul peptic, perforaţie sau hemoragie, uneori letale, în special la vârstnici
(vezi pct. 4.4). Au mai fost raportate în urma administrării greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă,
constipaţie, dispepsie, dureri abdominale, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, agravarea colitei
şi bolii Crohn (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare). Gastrita a fost observată
mai puţin frecvent.
La asocierea cu alte AINS au fost observate edem, hipertensiune arterială şi insuficienţă cardiacă.
Similar altor AINS pot să apară următoarele reacţii adverse: meningită aseptică care poate apărea, în
special la pacienţii cu lupus eritematos sistemic sau boală mixtă de ţesut conjunctiv; reacţii
hematologice (purpură, anemie aplastică şi hemolitică şi, rar, agranulocitoză şi hipoplazie medulară).
Pot apărea reacţii buloase, inclusiv sindromul Stevens Johnson şi necroliza epidermică toxică (foarte
rar).
Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze
mari şi în tratament de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor
trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).
Tramadol
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu tramadol sunt greaţă şi stare de
ameţeală, ambele manifestându-se la peste 10% din pacienţi.
În cazul în care dozele recomandate sunt depăşite considerabil şi sunt administrate concomitent alte
substanţe deprimante ale sistemului nervos central (vezi pct. 4.5), poate să apară deprimare
respiratorie.
Au fost raportate cazuri de agravare a astmului bronşic, deşi nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate.
Convulsiile epileptice apar în special după administrarea de doze mari de tramadol sau după
tratamentul concomitent cu medicamente care pot să scadă pragul convulsivant sau care induc
convulsii cerebrale (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Pot să apară simptome ale sindromului de întrerupere, similare celor din sindromul de întrerupere la
opioide: agitaţie, anxietate, iritabilitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi simptome gastro-intestinale.
Alte reacţii observate în cazuri foarte rare după întreruperea tratamentului cu tramadol includ: atac de
panică, anxietate severă, halucinaţii, parestezii, tinitus şi simptome neobişnuite ale SNC (de exemplu
stare de confuzie, delir, depersonalizare, derealizare, paranoia).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Niciun caz de supradozaj nu a fost raportat în studiile clinice. Datele raportate pentru dexketoprofen şi
tramadol în monoterapie trebuie luate în considerare.
Manifestări clinice
Dexketoprofen
Simptomatologia ca urmare a supradozajului nu este cunoscută. Medicamente care conţin
dexketoprofen au produs tulburări gastro-intestinale (vărsături, anorexie, dureri abdominale) sau
neurologice (somnolenţă, vertij, dezorientare, cefalee).
Tramadol
În principiu, în cazul intoxicaţiei cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în
cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Acestea includ în special mioză, vărsături, colaps
cardiocirculator, tulburări ale conştienţei până la comă, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop
respirator. A fost raportat și sindromul serotoninergic.
Abordare terapeutică
Dexketoprofen
În caz de supradozaj accidental sau utilizare în exces, trebuie instituit imediat tratament simptomatic în
funcţie de starea clinică a pacientului. Se poate administra cărbune activat dacă s-a ingerat de către un
adult sau copil o cantitate de dexketoprofen mai mare de 5 mg/kg, în mai puţin de o oră.
Dexketoprofen poate fi eliminat prin dializă.
Tramadol
Căile respiratorii trebuie menţinute permeabile (se evită aspiraţia), trebuie asigurat tratament suportiv
respirator şi circulator, în funcţie de simptome. Antidotul pentru deprimarea respiratorie este naloxona.
În studiile la animale, naloxona nu a avut efect asupra convulsiilor. În aceste cazuri, trebuie
administrat intravenos diazepam.
În cazul intoxicaţiei cu forme farmaceutice cu administrare orală, decontaminarea gastro-intestinală cu
cărbune activat este recomandată numai în decurs de 2 ore după ingestia de tramadol.
Tramadol poate fi eliminat prin dializă, dar este eliminat în cantitate minimă prin hemodializă sau
hemofiltraţie din plasmă. De aceea, tratamentul intoxicației acute cu tramadol numai prin hemodializă
sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Opioide în combinaţie cu analgezice non-opioide, codul ATC: N02AJ14
Mecanism de acţiune
Dexketoprofen este sarea de trometamină a acidului propionic S-(+)-2-(3-benzoilfenil), un
medicament analgezic, antiinflamator şi antipiretic, din clasa medicamentelor antiinflamatoare
nesteroidiene (M01AE).
Mecanismul de acţiune al AINS este legat de reducerea sintezei prostaglandinelor prin inhibarea
ciclooxigenazei. În mod specific, există o inhibare a transformării acidului arahidonic în endoperoxizii
ciclici PGG şi PGH , din care se formează prostaglandinele PGE , PGE , PGF şi PGD , precum şi
2 2 1 2 2 2
prostaciclina PGI şi tromboxanii (TxA şi TxB ). Mai mult, inhibarea sintezei prostaglandinelor poate
2 2 2
afecta şi alţi mediatori ai inflamaţiei, cum sunt chininele, producând o acţiune indirectă adiţională cu
acţiunea lor directă.
A fost demonstrat atât în studii la animale, cât şi la om, că dexketoprofen este un inhibitor al activităţii
COX-1 şi COX-2.
Clorhidratul de tramadol este un analgezic opioid cu acţiune centrală. Este un agonist pur, neselectiv,
cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu afinitate mai mare asupra receptorului μ.
Activitatea opioidă se datorează atât afinităţii reduse de legare a compusului-părinte, cât şi afinităţii
mai mari de legare a metabolitului O-demetilat M1 la receptorii opiozi µ. La modelele animale, M1
este de până la 6 ori mai potent decât tramadol în producerea analgeziei şi de 200 ori mai potent în
legarea de opiodele µ. În unele teste efectuate la animale, analgezia indusă de tramadol este numai
parţial antagonizată de antagonistul opioid, naloxona. Contribuţia relativă a tramadol şi a M1 în
inducerea analgeziei la om depinde de concentraţia plasmatică a fiecăruia dintre compuşi.
Tramadol inhibă recaptarea neuronală a noradrenalinei şi serotoninei in vitro, similar altor analgezice
opioide. Aceste mecanisme pot contribui în mod independent la profilul analgezic general al tramadol.
Tramadol are efect antitusiv. Spre deosebire de morfină, dozele analgezice de tramadol cuprinse într-
un interval larg, nu au efect deprimant respirator. De asemenea, motilitatea gastro-intestinală este mai
puţin afectată. Efectele asupra aparatului cardio-vascular tind să fie uşoare. Potenţa tramadol este de
1/10 până la 1/6 din cea a morfinei.
Efecte farmacodinamice
Studiile non-clinice au demonstrat o interacţiune sinergică între substanţele active observată atât pe
durata modelelor de inflamaţie acută, cât şi a celor de inflamaţie cronică sugerând că doze mai mici
din fiecare substanţă activă permit obţinerea unei analgezii eficiente.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice efectuate pe mai multe modele de durere nociceptivă, moderată până la severă
(incluzând durerea dentară, durerea somatică şi durerea intestinală), au demonstrat activitatea
analgezică eficientă a Skudexa.
Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu doze repetate, grupuri paralele, efectuat la 606 paciente
cu durere moderată până la severă după histerectomie abdominală, cu vârsta medie 47,6 ani (interval
25 – 73 ani), eficacitatea analgezică a combinaţiei fixe faţă de componentele individuale a fost
evaluată prin însumarea valorilor diferenţelor de intensitate a durerii în interval de 8 ore (SPID ) de la
administrarea primei doze din medicamentul studiat, intensitatea durerii fiind evaluată pe o scală
vizuală analogă de 100 mm (VAS). Valoarea mai mare a SPID indică o ameliorare a durerii
semnificativ superioară. Tratamentul cu Skudexa a produs un efect semnificativ mai puternic decât cel
al componentelor individuale administrate în aceleaşi doze (dexketoprofen 25 mg) sau în doze mai
mari (tramadol 100 mg) şi a avut următoarele rezultate: Skudexa (241,8), dexketoprofen 25 mg
(184,5), tramadol 100 mg (157,3).
După primele 8 ore de la administrarea Skudexa, pacientele au raportat o scădere semnificativă a
Intensităţii Durerii (în medie, PI – VAS = 33,6), cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) faţă
de dexketoprofen 25 mg (în medie, PI – VAS = 42,6) şi tramadol 100 mg (în medie, PI – VAS = 42,9).
Efectul analgezic superior a fost demonstrat la 56 ore după administrarea de doze repetate, conform
schemei terapeutice, la o populaţie ITT, din care pacientele care nu au utilizat tratament cu substanțele
active în monoterapie au fost excluse, cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) între Skudexa şi
dexketoprofen 25 mg (-8,4) şi tramadol 100 mg (-5,5).
Pacientele tratate cu Skudexa au avut nevoie de mai puţină medicaţie de urgenţă pentru controlul
durerii (11,8% dintre paciente, faţă de 21,3% de paciente din grupul de tratament cu dexketoprofen
25 mg (p=0,0104) şi 21,4% de paciente din grupul de tratament cu tramadol 100 mg (p=0,0097) ).
Dacă se ia în considerare impactul medicaţiei de urgenţă, efectul analgezic superior al Skudexa în
cazul administrării repetate, după 56 ore, devine şi mai evident, atingând o diferenţă în PI – VAS care
favorizează Skudexa faţă de dexketoprofen (-11,0) şi tramadol (-9,1), cu o semnificaţie statistică de
p=<0,0001.
Într-un studiu, randomizat, dublu-orb, cu doze repetate, grupuri paralele, efectuat la 641 pacienţi cu
durere moderată până la severă după artroplastie totală de şold, vârsta medie 61,9 ani (interval
29 – 80 ani) eficacitatea combinaţiei faţă de componentele individuale a fost evaluată la 8 ore de la
administrarea primei doze din medicamentul studiat (SPID ). Tratamentul cu Skudexa a determinat un
efect semnificativ mai puternic decât cel al componentelor individuale administrate în aceleaşi doze
(dexketoprofen 25 mg) sau în doze mai mari (tramadol 100 mg); Skudexa (246,9), dexketoprofen
25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6). După primele 8 ore de la administrarea Skudexa, pacienţii au
raportat o Intensitate a Durerii semnificativ mai mică (în medie, PI – VAS = 26,3), cu diferenţă
semnificativă statistic (p<0,0001) faţă de dexketoprofen 25 mg (în medie, PI - VAS = 33,6) şi tramadol
100 mg (în medie, PI – VAS = 33,7).
Efectul analgezic superior a fost demonstrat la 56 ore după administrarea de doze repetate, conform
schemei terapeutice, la o populaţie ITT, din care pacienţii care nu au utilizat tratament cu substanțele
active în monoterapie au fost excluşi, cu o diferenţă semnificativă statistic (p<0,0001) între Skudexa şi
dexketoprofen 25 mg (-8,1) şi tramadol 100 mg (-6,3).
Medicaţia de urgenţă pentru controlul durerii a fost solicitată de 15,5% din pacienţii trataţi cu
Skudexa, comparativ cu 28,0% (p=0,0017) şi 25,2% (p=0,0125) trataţi cu dexketoprofen 25 mg şi
respectiv, tramadol 100 mg. Dacă se ia în considerare utilizarea medicaţiei de urgenţă, efectul
analgezic superior al Skudexa în cazul administrării repetate, după 56 ore, devine şi mai evident,
atingând o diferenţă (p=<0,0001) statistică în PI - VAS care favorizează Skudexa faţă de
dexketoprofen (-10,4) şi tramadol (-8,3).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Skudexa la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul durerii
moderate până la severă (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de dexketoprofen şi tramadol nu are efecte asupra
parametrilor farmacocinetici ai fiecărei componente în parte.
Un studiu de bioechivalență la voluntari sănătoși a fost efectuat pentru a compara Skudexa
75 mg/25 mg granule pentru soluție orală în plic cu comprimatele filmate. Pentru dexketoprofen, cele
două forme farmaceutice au fost bioechivalente în ceea ce privește gradul de biodisponibilitate (ASC);
concentrațiile plasmatice maxime (C ) au fost cu aproximativ 15% mai mari după administrarea de
max
granule pentru soluție orală, comparativ cu comprimatul filmat. Pentru tramadol, cele două forme
farmaceutice au fost bioechivalente în ceea ce privește rata și gradul de absorbție.
Dexketoprofen
Absorbţie
Dexketoprofen este absorbit rapid după administrarea orală. Când se administrează Skudexa
75 mg/25 mg granule pentru soluție orală în plic, concentrațiile plasmatice detectabile sunt atinse mai
devreme de 5 minute (848,5 ng/ml, valoarea medie= 459,51 ng/ml) și C (3192,0 ng/ml) este atinsă
max
după 17 minute (intervalul 15 – 50 minute). ASC nu se schimbă la administrarea concomitentă cu
alimente, cu toate acestea, C a dexketoprofen scade și viteza de absorbție este întârziată (creșterea
max
t ).
max
Distribuţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie şi eliminare a dexketoprofen este de 0,35 ore,
respectiv 1,65 ore. Deoarece medicamentul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99%),
volumul de distribuţie este de 0,25 l/kg.
În studiile farmacocinetice cu doze repetate, s-a observat că ASC după ultima administrare nu diferă
de cea obţinută după o doză unică, ceea ce arată că nu apare fenomenul de acumulare a
medicamentului.
Metabolizare şi eliminare
După administrarea dexketoprofen trometamol, numai enantiomerul S-(+) este observat în urină,
demonstrând că la om nu există transformare în enantiomerul R-(-).
Calea principală de eliminare a dexketoprofen trometamol este glucuronoconjugarea, urmată de
excreţie renală.
Tramadol
Absorbţie
După administrarea orală, tramadol se absoarbe în proporţie de peste 90%.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%, indiferent de consumul concomitent de
alimente. Diferenţa dintre tramadol absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se datorează probabil
metabolizării in proporţie mică la primul pasaj hepatic.
Metabolizarea în proporţie mică la primul pasaj hepatic după administrare orală este de maximum
30%.
Tramadol se distribuie larg în ţesuturi (V = 203 ± 401). Legarea de proteinele plasmatice este de
d,β
aproximativ 20%.
Tramadol este administrat ca amestec racemic și enantiomerii, atât [+], cât și [-], sunt detectaţi în
circulație. Atunci când se administrează Skudexa 75 mg/25 mg granule pentru soluție orală în plic,
concentrațiile plasmatice maxime ale enantiomerilor [+] și [-] tramadol sunt 158,9 și, respectiv,
142,0 ng/ml și se ating în decurs de 38 minute (interval 15 minute – 2 ore).
Distribuţie
Tramadol traversează barierele hemato-encefalică şi feto-placentară. În laptele matern se excretă
cantităţi foarte mici din substanţa activă şi din derivatul său O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din
doza administrată).
Metabolizare
La om, tramadol se metabolizează în principal prin N- şi O-demetilare şi conjugarea produşilor O-
demetilaţi cu acid glucuronic. Doar O-demetiltramadol este activ farmacologic. Există diferenţe
cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină s-au
identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O-demetiltramadol este mai
potent decât substanţa activă de 2-4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, t , (6 voluntari
1/2,β
sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4-9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadol.
Inhibarea uneia sau ambelor tipuri de izoenzime P450, CYP3A4 şi CYP2D6 implicate în
metabolizarea tramadol poate influența concentraţia plasmatică a tramadol şi a metabolitului său activ.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică, t este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de
½β
administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori.
Tramadol şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate pe cale renală. Excreţia urinară cumulativă
reprezintă 90% din radioactivitatea totală a dozei administrate. În caz de insuficienţă hepatică şi renală
timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi uşor prelungit. La pacienţii cu ciroză hepatică, s-a
determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de
18,5 ± 9,4 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat 22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu
insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al creatininei < 5 ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi
de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2 ore.
Liniariate/Non-liniaritate
La doze terapeutice, tramadol are un profil farmacocinetic liniar.
Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază
considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng/ml este, de regulă, eficace.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Combinaţia fixă clorhidrat de tramadol – dexketoprofen
Date non-clinice privind combinaţia fixă nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza
studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate.
Combinaţia de dexketoprofen şi tramadol nu are efecte semnificative asupra sistemului cardiovascular
conform evaluării prin teste atât in vitro, cât şi in vivo. Comparativ cu tramadol în monoterapie, la
administrarea combinaţiei fixe, au fost observate mai puţine reacţii adverse asupra tranzitului gastro-
intestinal.
Un studiu de toxicitate cronică cu durata de 13 săptămâni la şoareci, a indicat o valoare a dozei la care
nu se observă reacţii adverse (NOAEL) de 6 mg/kg şi zi pentru dexketoprofen şi de 36 mg/kg şi zi
pentru tramadol (cele mai mari doze testate), la administrare în monoterapie sau în combinaţie fixă
(doza NOAEL a determinat o expunere bazată pe ASC de 25,10 ori şi respectiv de 1,38 ori mai mare
decât expunerea la om la dexketoprofen şi tramadol în cazul utilizării în clinică a unei doze unice de
25 mg dexketoprofen şi 75 mg tramadol).
Nu au fost observate efecte toxice noi, diferite de cele descrise pentru dexketoprofen sau tramadol.
Dexketoprofen
Datele non-clinice privind dexketoprofen nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza
studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate,
genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi imunofarmacologie. Studiile de toxicitate
cronică la şoarece şi maimuţă au indicat o valoare a dozei de 3 mg/kg şi zi la care nu se observă reacţii
adverse (NOAEL). Principalele reacţii adverse observate la doze mari au fost eroziunile şi ulcerele
gastro-intestinale, care apar cu o frecvenţă dependentă de doză.
Tramadol
În cazul administrării orale şi parenterale repetate de tramadol timp de 6 – 26 săptămâni la şobolan şi
câine şi administrării orale timp de 12 luni la câine, investigaţiile hematologice, clinico-chimice şi
histologice nu au evidenţiat modificări determinate de substanţă. Manifestările sistemului nervos
central apar numai după administrarea de doze mari, mult superioare intervalului terapeutic: nelinişte,
sialoree, convulsii şi scăderea curbei ponderale. Şobolanul şi câinele tolerează doze orale de 20 mg/kg,
respectiv 10 mg/kg; câinele tolerează doze rectale de 20 mg/kg fără nicio reacţie.
La şobolan, doze de tramadol peste 50 mg/kg şi zi au determinat efecte toxice la mame şi creşterea
mortalităţii neo-natale. La pui, întârzierea creşterii a apărut sub forma tulburărilor de osificare şi
întârzierea deschiderii fantelor vaginală şi palpebrală.
Fertilitatea masculină nu a fost afectată. După doze mari (de peste 50 mg/kg şi zi), femelele au
prezentat o scădere a frecvenţei sarcinilor.
La iepure, au apărut efecte toxice la femele la doze peste 125 mg/kg şi zi şi malformaţii ale scheletului
la pui.
În unele baterii de teste in vitro, s-au evidenţiat efecte mutagene. Studiile in vivo nu au evidenţiat
asemenea efecte.
În conformitate cu datele acumulate până în prezent, tramadol poate fi clasificat ca non-mutagen.
La şobolan şi şoarece au fost efectuate studii privind potenţialul carcinogen al clorhidratului de
tramadol. Studiile la şobolan nu au demonstrat creşterea incidenţei tumorale determinată de substanţă.
Într-un studiu efectuat la şoarece s-a evidenţiat o incidenţă crescută a adenoamelor hepatice la masculi
(dependentă de doză, nesemnificativă de la doze peste 15 mg/kg) şi o creştere a incidenţei tumorilor
pulmonare la femele, la toate grupele de doze (semnificativă, dar independentă de doză).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr
Aromă de lămâie
Acesulfam de potasiu (E 950)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu plicuri din folie multistrat termo-sigilată din Hârtie/Aluminiu/Polietilenă (sub formă de
copolimer cu vinilacetat), conţinând granule pentru soluţie orală.
Cutii cu 2, 3, 10, 15, 20, 50, 100 şi 500 plicuri.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue De La Gare, 1611 Luxembourg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14740/2022/01-08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: Iulie 2018
Data ultimei reînnoiri: Octombrie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2022