SINTENAL 20 mg comprimate filmate

Prospect SINTENAL 20 mg comprimate filmate

Producator: S.C. AC HELCOR PHARMA S.R.L.

Clasa ATC: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12053/2019/01 Anexa 2

NR. 12054/2019/01

NR. 12055/2019/01 Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI

SINTENAL 10 mg comprimate filmate

SINTENAL 20 mg comprimate filmate

SINTENAL 40 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ Ş1 CANTITATIVĂ

SINTENAL 10 mg, comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 68,725 mg, Ponceau 4R 0,0006 mg, tartrazină 0,0002 mg

SINTENAL 20 mg, comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 20 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 137,45 mg, Ponceau 4R 0,0006 mg. tartrazina 0,0081 mg

SINTENAL 40 mg, comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 40 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 274,9 mg, Ponceau 4R 0,042 mg, tartrazină 0,0325 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

SINTENAL 10 mg, comprimate fllmate

Comprimate filmate, rotunde, de culoare roz-deschis, marcate cu „SV 10” pe una din feţe şi cu o linie

mediană pe cealaltă faţă.

SINTENAL 20 mg, comprimate fllmate

Comprimate filmate, rotunde, de culoare galben-deschis, marcate cu „SV 20” pe una din feţe şi cu o

linie mediană pe cealaltă faţă.

SINTENAL 40 mg, comprimate fllmate

Comprimate filmate, rotunde, de culoare roşu-cărămiziu, marcate cu „SV 40” pe una din feţe şi cu o

linie mediană pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în

doze egale.

4 DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, când

răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu: exerciţii fizice, scădere

ponderală) nu este adecvat.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant al regimului alimentar şi al altor tratamente

de scădere a lipidemiei (de exemplu, LDL afereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.

Prevenţie cardiovasculară

Scăderea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare aterosclerotice

manifeste sau diabet zaharat. cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea

factorilor de risc si al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).

4.2. Doze şi mod de administrare

Administrare orală.

Intervalul de dozaj este cuprins intre 5 – 80 mg pe zi, administrate oral în priză unică, seara. Ajustarea dozelor,

dacă este necesară, se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la o doză maximă de 80 mg pe zi,

administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg pe zi se recomandă numai la pacienţii cu

hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolestrolemiant standard şi va continua acest regim în timpul

tratamentului cu simvastatină. Doza iniţială uzuală recomandată este de 10 – 20 mg pe zi, administrată în

priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45 %) pot începe

tratamentul cu 20 – 40 mg pe zi, administrate în priză unică, seara. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va

face conform recomandărilor de mai sus.

Hipercolestsrolemie familială homozigotă

Ca urmare a rezultatelor obţinute în studii clinice controlate, dozele de simvastatină recomandate sunt de 40

mg pe zi seara sau 80 mg pe zi, divizat în 3 prize de 20 mg – dimineaţa. 20 mg – prânz şi 40 mg -seara.

Simvastatina va fi utilizată ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) la aceşti

pacienţi sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţie cardiovasculară

La pacientii cu rise crescut de boală cardiacă coronariană (cu sau fara hiperlipidemie), doza uzuală

recomandată de simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara. Tratamentul

medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Ajustarea dozelor, dacă este

necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.

Tratament asociat

Simvastatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Administrarea trebuie

să se facă fie cu cel puţin 2 ore înainte de, fie după cel puţin 4 ore de la administrarea chelatorilor acizilor

biliari.

În cazul pacienţilor care sunt trataţi cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, alţi fibraţi (cu excepţia

fenofibratului) sau doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) concomitent cu simvastatină, dozele de

simvastatină nu vor depăşi 10 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu amiodaronă sau verapamil

concomitent cu SINTENAL, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si pct.

4.5).

Dozaj în insuficienţa renală

Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg

pe zi se vor administra cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu precauţie.

Administrare la vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Administrare la copii şi adolescenţi

Simvastatina nu este recomandata pentru utilizare la copii şi adolescenţi, datorită insuficienţei datelor privind

siguranţa şi eficacitatea.

4.3. Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct.6.1;
• Afecţiuni hepatice active sau valori crescute ale transaminazelor serice, de etiologie necunoscută;
• Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6);
• Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol,

inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodona) (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionari şi precautii speciale pentru utilizare

Miopatie / rabdomioliză

Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei. poate produce, ocazional, miopatii manifestate

ca o durere, sensibilitate sau slabiciune musculară, asociate cu valori ale creatinfosfokinazei (CPK) de 10 ori

mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei,

asociată sau nu cu insuficienţă renală secundară mioglobinuriei, fiind raportate cazuri foarte rare de deces.

Riscul de apariţie al miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA

reductază.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de aparitie al miopatiei/ rabdomiolizei este dependent

de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, 41050 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină. 24747 pacienţi

(aproximativ 60 %) au urmat tratamentul pentru cel puţin 4 ani. Incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,02

% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacienţii trataţi cu doze de 40 mg pe zi şi 0,453 % la

pacientii trataţi cu doze de 80 mg pe zi. În timpul acestor studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite

medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost contraindicate.

Masurarea creatinfosfokinazei

Creatinfosfokinaza (CPK) nu va fi măsurată după exerciţii fizice extenuante sau în prezenţa altor cauze care

ar putea determina creşterea valorilor acesteia, ceea ce ar face dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile

initiale ale CPK sunt crescute semnificativ (> 5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5-7 zile pentru a

reconfirma rezultatele.

Boală pulmonară interstiţială

Pentru unele statine s-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul

de lungă durată (vezi pct. 4.8.). Simptomele de prezentare pot include dispnee, tuse neproductivă şi alterarea

stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare

interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Înainte de tratament

Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de simvastatină, vor

fi avertizaţi asupra riscului de miopatie şi vor fi sfătuiţi să raporteze prompt orice durere musculară,

sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.

Sunt necesare precauţii în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o valoare

iniţială de referinţă, trebuie măsurată valoarea CPK înainte de începerea tratamentului în urmatoarele situaţii:

• vârstnici (vârsta > 70 ani);
• insuficienţă renală;
• hipotiroidism necontrolat;
• antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare;
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea statinelor sau fibraţilor;
• abuz de alcool etilic.

În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii şi se recomandă

monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la administrarea unui fibrat

sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie început cu precauţie. Daca valorile

de CPK sunt crescute semnificativ faţă de valoarea iniţială (>5 x LSVN), tratamentul nu trebuie început.

În cursul tratamentului

Dacă în timpul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe, se va

măsura valoarea CPK. Dacă în absenţa activităţii fizice susţinute se observă că aceste valori sunt crescute

semnificativ (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit imediat. Dacă simptomele musculare sunt severe şi

produc disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CPK este < 5 x LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea

tratamentului. Dacă indiferent de motiv se suspectează declanşarea miopatiei, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă simptomele dispar şi valoarea CPK revine la normal, reintroducerea ulterioară a statinei sau introducerea

unei statine alternative poate fi luată în considerare, dar la cele mai mici doze şi sub monitorizare strictă.

Tratamentul cu simvastatină va fi oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale majore de

elecţie şi când intervin condiţii medicale sau chirurgicale majore.

Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzate de interacţiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5)

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitentă a

simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: itraconazol, ketoconazol, eritromicină,

claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă), precum şi cu gemfibrozil,

ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.2).

Riscul de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei este crescut, de asemenea, de administrarea concomitentă a

altor fibraţi, a dozelor hipolipemiante de niacină (≥ 1 g pe zi) sau de administrarea concomitentă a amiodaronei

sau verapamilului cu doze mai mari simvastatina (vezi pct. 4.2 si pct. 4.5). Există, de asemenea, un risc uşor

crescut la administrarea concomitentă de diltiazem cu simvastatină în doze de 80 mg pe zi.

În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei

cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă

(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau

telitromicină nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină se va întrerupe în timpul curei de tratament cu

acestea.

În plus, este necesară prudenţa în cazul asocierii simvastatinei cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4:

ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Trebuie evitată ingestia concomitentă de suc de grapefruit şi simvastatină.

Doza de simvastatină nu va depăşi 10 mg zilnic la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină, danazol,

gemfibrozil, doze hipolipemiante de niacină (≥ 1 g/zi). Asocierea dintre simvastatină şi gemfibrozil trebuie

evitată, fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul crescut al

administrării concomitente. Se va evalua atent beneficiul administrării concomitente a simvastatinei în doze

de 10 mg zilnic cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului), niacinei, ciclosporinei sau danazolului, comparativ

cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 şi pct.4.5).

Se impune precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două

substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.

Se va evita administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodaronă sau

verapamil, fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare decât riscul de apariţie al

miopatiei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).

Efecte hepatice

În studiile clinice, au fost raportate câteva cazuri de creşteri persistente ale valorilor concentraţiilor

plasmatice ale transaminazelor (până la > 3 x LSVN) la pacienţi adulţi, trataţi cu simvastatină. Când

tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau defnitiv la aceşti pacienţi, valorile transaminazelor au

scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.

Se recomandă efectuarea testelor funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentui şi apoi ori de câte ori

este indicat din punct de vedere clinic.

Pacienţii a căror doză se stabileşte prin creştere treptată la 80 mg pe zi ar trebui să efectueze un test

suplimentar înainte de stabilirea dozei, la 3 luni după stabilirea dozei la 80 mg, şi apoi periodic (de exemplu,

semestrial) în primul an de tratament. Se va acorda o atenţie specială pacienţilor la care se produc creşteri ale

concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi, pentru aceştia, se vor repeta măsurătorile imediat şi apoi

mult mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă şi persistentă a valorilor concentraţiilor plasmatice

ale transaminazelor, la valori de 3 ori mai mari decât LSVN, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt.

Simvastatina se va utiliza cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic.

Similar altor medicamente hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri moderate

(< 3 x LSVM) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. Aceste modificări au apărut imediat

după iniţierea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, şi nu au fost însoţite de simptome

clinice, nefiind necesară întreruperea administrarii.

Excipienţi

Comprimatele filmate de Sintenal conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la

galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie glucoză – galactoză nu trebuie să utilizeze aceste

medicamente.

Comprimatele filmate de Sintenal conţin agenţii azo-coloranţi Ponceau 4R (E 124) şi tartrazină (E 102) care

pot provoca reacţii alergice.

4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care pot produce miopatie atunci când sunt administrate în

monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi şi

niacină (acid nicotinic) (≥1 g pe zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care

determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos „Interacţiuni farmacocinetice şi

pct. 4.2 şi pct. 4.4). Dacă simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există nici o dovadă că

riscul de miopatie depăşeste suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt disponibile date

farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi.

Interacţiuni farmacocinetice

Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte medicamente sunt prezentate în tabelul următor

(informaţii suplimentare pot fi găsite la pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Interacţiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei.

Medicament Recomandări de prescriere

Inhibitori puternici ai CYP3A4:

Itraconazol Contraindicate în asociere cu simvastatină.

Ketoconazol

Eritromicină

Claritromicină

Telitromicină

Inhibitori ai proteazei HIV

Nefazodonă

Gemfibrozil Asocierea nu este recomandată.

Dacă este necesar, nu se va depăşi doza de 10 mg

simvastatină pe zi.

Ciclosporină Nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi.

Danazol

Fibrati (cu excepţia fenofibratului)

Niacină (> 1 g pe zi)

Amiodaronă Nu se va depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi.

Verapamil

Diltiazem Nu se va depăşi doza de 40 mg simvastatină pe zi.

Suc de grapefruit Se va evita sucul de grapefruit în timpul tratamentului cu

Simvastatină.

Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei

Interacţiuni dependente de CYP3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc

riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea concentraţiilor plasmatice active ale inhibitorilor

de HMG-CoA reductază în timpul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ itraconazol,

ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV şi nefazodonă.

Administrarea concomitentă de itraconazol a crescut de 10 ori expunerea la acidul simvastatinic (metabolitul

activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic.

De aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol,

inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă. Dacă tratamentul cu

itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, administrarea de

simvastatină trebuie întreruptă în timpul curei de tratament cu acestea. Simvastatina se va asocia cu precauţie

cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4 cum sunt: ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Ciclosporină

Riscul de apariţie a miopatiei / rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a ciclosporinei, în

special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2. şi pct. 4.4). De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 10

mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Deşi mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina

creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Creşterea ASC a acidului simvastatinic este probabil ca

urmare, în parte, datorată inhibării CYP3A4.

Danazol

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a danazolului cu

doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibării

glucuronoconjugării (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Amiodaronă şi verapamil

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a amiodaronei sau

a verapamilului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic în desfăşurare, miopatia a

fost raportată la 6 % dintre pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină şi amiodaronă.

O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 40 mg sau 80 mg

simvastatină şi verapamil este de aproximativ 1%. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă

cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorată, în parte,

inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent

cu amiodaronă sau verapamil, decât dacă beneficiile terapeutice depăşesc clar riscul de miopatie şi

rabdomioliză.

Diltiazem

O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 80 mg

simvastatină şi diltiazem este de aproximativ 1%. Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu 40 mg

simvastatină nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4). Într-un studiu

farmacocinetic, administrarea concomitentă de diltiazem a determinat o creştere de 2.7 ori a expunerii la acid

simvastatinic, probabil datorată, în parte, inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu trebuie să

depăşească 40 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem, cu excepţia cazurilor în care beneficiile

terapeutice depăşesc clar riscul de miopatie şi rabdomioliză.

Suc de grapefruit

Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1 litru pe

zi) de suc de grapefruit şi simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la acid simvastatinic.

Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a determinat, de

asemenea,. o creştere de 1.9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului

cu simvastatină.

Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor substanţe

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina afectează

concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4.

Anticoagulante orale

În două studii clinice, unul la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s-a dovedit că

simvastatina, în doze de 20 – 40 mg pe zi, potenţează modest efectul anticoagulantelor cumarinice; timpul de

protrombină, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a crescut de la valoarea iniţială 1,7 la

1,8 la voluntarii sănătoşi şi de la 2.6 la 3.4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate foarte rar

creşteri ale INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat

înaintea începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o

eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de

protrombină, este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi

cu anticoagulante cumarinice. În cazul modificării dozei de simvastatină sau întreruperii tratamentului, este

necesară repetarea procedurii de mai sus. La pacienţii cărora nu li se administrează anticoagulante, nu au fost

raportate sângerări sau modificări ale timpului de protrombină în timpul tratamentului cu simvastatină.

4.6. Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

La gravide, nu a fost stabilită siguranţa administrării. La gravide, nu au fost efectuate studii clinice controlate

cu simvastatină. Rareori, au fost primite rapoarte asupra malformaţiilor congenitale consecutive expunerii

intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Totuşi, o analiză a 200 de sarcini urmărite prospectiv,

gravidele fiind expuse la simvastatină sau alţi compuşi înrudiţi inhibitori de HMG-CoA reductază în timpul

primului trimestru de sarcină, a arătat o incidenţă comparabilă a malformaţiilor congenitale cu cea estimată

la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o

creştere de 2,5 ori sau mai mare a malformaţiilor congenitale în baza incidenţei calculate.

Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacientelor care au fost tratate

cu simvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la populaţia

generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate reduce concentraţia mevalonatului fetal, care este un

precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu

medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului de lungă

durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, simvastatina nu trebuie administrată la

gravide, la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu

simvastatina trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi

pct.4.3).

Alăptarea

La om, nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte. Deoarece la om multe

medicamente se excretă în lapte şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile tratate cu

simvastatină nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi pct. 4.3).

4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Simvastatina nu influenţează sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje. Totuşi, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, se va avea în vedere faptul că, în

experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate în rare cazuri, ameţeli.

4.8. Reacţii adverse

Frecvenţele următoarelor evenimente care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi / sau în utilizarea după

punerea pe piaţă au fost clasificate în funcţie de evaluarea valorilor incidenţei în studii clinice pe termen lung,

placebo-controlate, la pacienţii incluşi într-un SPC (studiu de protecţie cardiacă) şi un studiu 4S cu 20536 şi

respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave

cum ar fi mialgia, creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor şi ale CPK. Pentru studiul 4S, au fost

înregistrate toate evenimentele adverse şi acestea sunt prezentate mai jos. Dacă în aceste studii, valorile

incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi au existat evenimente

adverse raportate spontan având o relaţie de cauzalitate rezonabilă similară, aceste reacţii adverse au fost

clasificate ca fiind ”rare”.

În SPC (vezi pct. 5.1) în care au fost înrolaţi 20536 pacienţi trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi (n = l0269) sau

la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi

cu 40 mg simvastatină şi pacienţii la care s-a administrat placebo, pe parcursul a 5 ani de studiu. Procentul

celor care au încetat tratamentul datorită reacţiilor adverse a fost comparabil (4.8 % dintre pacienţii trataţi cu

40 mg simvastatină pe zi în comparaţie cu 5,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo). Incidenţa

miopatiei a fost < 0,1% din pacienţii trataţi simvastatină 40 mg pe zi. Valori crescute ale transaminazelor (>3

x LSVN, confirmate prin repetarea testelor) au apărut la 0,21 % (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu

simvastatină 40 mg pe zi în comparaţie cu 0,09 % (n = 9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Frecvenţa evenimentelor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥

1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<

1/10000), cu frecvenţă necunoscută care nu poate fi estimată din datele disponibile.

Tulburări hematologice şi limfatice Rare:

anemie.

Tulburări ale sistemului nervos

Rare: cefalee, parestezii, ameţeală, neuropatie periferică.

Tulburări gastro-intestinale

Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită.

Tulburări hepatobiliare

Rare: hepatită / icter.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare: miopatie, rabdomioliză (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Rare: astenie.

În cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a fost asociat cu unele dintre

următoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică,

dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creşterea VSH, artrite şi artralgii, urticarie,

fotosensibilizare, febră, înroşire tranzitorie a tegumentelor cu senzaţie de căldură, dispnee şi stare de rău

general.

Investigaţii diagnostice

Rare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, gama-

glutamil transpeptidază) (vezi pct.4.4), creşteri ale fosfatazei alcaline şi cresterea valorii CPK (vezi pct. 4.4).

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

• Tulburări ale somnului, incluzând insomnie şi coşmaruri;
• Amnezie;
• Disfuncţii sexuale;
• Depresie;
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi

pct. 4.4.)

4.9. Supradozaj

Până în prezent, au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3.6 g

simvastatină. La toţi pacienţii recuperarea s-a făcut fără sechele. Nu este disponibil un tratament specific în

caz de supradozaj. În caz de supradozaj sunt necesare măsuri generale de tratament, simptomatice şi de

susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai

HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01.

După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma activă de

beta-hidroxiacid, care prezintă o puternică activitate în inhibarea HMG-CoA reductazei (3-

hidroximetilglutarilcoenzima A reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA reductazei la

mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului care limitează producerea sa. S-a demonstrat că

simvastatina a determinat atât scăderea concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a celor crescute de colesterol

LDL. LDL se formează din VLDL şi este catabolizat predominant prin înalta afinitate a receptorilor LDL.

Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor de LDL poate fi datorat atât reducerii

concentraţiilor de VLDL colesterol, cât şi activării receptorilor LDL, care conduce la reducerea cantităţii

produse şi a accelerării catabolizării LDL colesterolului. Tratamentul cu simvastatină mai are ca rezultat o

reducere substanţială a apolipoproteinei-B. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei

plasmatice a HDL-colesterolului şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor.

Ca rezultat al acestor rnodificări, scade raportul colesterol total/HDL colesterol şi raportul LDL/HDL colesterol.

Risc crescut de boală coronariană cardiaca sau boală coronariană cardiacă preexistentă.

Într-un studiu de protecţie cardiovasculară (SPC) au fost urmărite efectele tratamentului cu simvastatină la

20536 pacienţi (cu vârsta între 40 şi 80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală coronariană cardiacă, alte

afecţiuni arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În acest studiu, 10269 pacienţi au fost trataţi cu 40 mg

simvastatină pe zi şi la 10267 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o durata medie de 5 ani. Valoarea

iniţială a LDL colesterolului a fost sub 116 mg/dl la 6793 pacienţi (33 %), între 116 mg/dl şi 135 mg/dl la

5063 pacienţi (25 %) şi mai mare de 135 mg/dl la 8680 pacienţi (42 %).

Tratamentul cu 40 mg simvastatină pe zi a redus semnificativ riscul de mortalitate totală pentru toate cauzele

(1328 [12,9%] dintre pacienţii trataţi cu simvastatină, comparativ cu 1507 [14,7 %] dintre pacienţii cărora li

s-a administrat placebo; p=0.0003), prin reducerea cu 18 % a numărului de decese de cauză coronariană (587

[5,7 %] comparativ cu 707 [6,9 %]; p=0,0005; reducerea riscului absolut cu 1,2 %). Nu s-au observat

diferenţe semnificative statistice în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză noncardiovasculară.

Simvastatina reduce, de asemenea, cu 27 % (p < 0,0001) riscul evenimentelor coronariene severe (criteriul de

evaluare fiind reprezentat de riscul de a avea un infarct miocardic nonfatal sau boală coronariană cardiacă).

Simvastatina a determinat scăderea necesarului de intervenţii pentru revascularizare miocardică (bypass

coronarian sau angioplastie coronariană trasluminală percutanată, precum şi al celor periferice şi al

procedurilor de revascularizare non-coronariană cu 30 % (p < 0,0001) şi respectiv 16 % (P = 0.006).

Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrovasculare cu 25 % (p < 0.0001), datorită reducerii cu 30 % a

accidentelor cerebrovasculare ischemice (p < 0.0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet

zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii

procedurilor de revascularizare periferică (intervenţie chirurgicală sau angioplastie), amputarea membrelor

inferioare sau a ulceraţiilor la nivelul picioarelor cu 21 % (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei

evenimentelor a fost similară în fiecare subgrup studiat, inclusiv în cazul pacienţilor fără boală coronariană,

dar care au avut afecţiuni arteriale periferice sau cerebrovasculare, bărbaţi şi femei, pacienţi cu vârsta mai mică

sau mai mare de 70 de ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii arteriale şi în mod

special, la cei cu valori ale LDL colesterolului sub 116 mg/dl (3.0 mmol/1), la data includerii în studiu.

În studiul Scandinavian Simvastatin Survival Study efectul simvastatinei asupra mortalităţii totale a fost

evaluat pe 4444 pacienţi cu cardiopatie ischemică şi valori initiale ale colesterolului total de 212-309 mg/dl

(5,5-8,0 mmol/1).

În acest studiu multicentric, randomizat, dublu orb, placebo-controlat, pacienţii cu sau fără istoric de infarct

miocardic (IM) au urmat un regim alimentar, au primit o îngrijire standard, au fost trataţi fie cu 20-40 mg

simvastatină zilnic (n=2221), fie au primit placebo (n=2223), cu o durată medie a tratamentului de 5,4 ani.

Simvastatina a redus riscul de mortalitate cu 30 % (reducerea riscului absolut cu 3,3 %). Riscul de deces prin

boală cardiacă ischemică a fost redus cu 42 % (reducerea riscului absolut cu 3.5 %). De asemenea,

simvastatina a redus riscul accidentelor coronariene severe cu 34 % (decese prin boală cardiacă ischemică

plus infarct miocardic, confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase nonfatale).

De asemenea, simvastatina a redus semnificativ riscul de accidente cerebrovasculare fatale şi nonfatale

(accident vascular cerebral, AIT) cu 28 %.

Nu s-au observat diferenţe statistice semnificative între grupuri în ceea ce priveşte mortalitatea de cauză

noncardiovasculară.

Hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă

În studiile comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze zilnice de 10, 20,

40 şi 80 mg la pacienţi cu hipercolesterolemie, reducerea medie a valorilor LDL colesterolului a fost de 30,

38, 41 si respectiv 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu dislipidemie mixtă s-au administrat doze

de 40 mg şi 80 mg simvastatină, reducerea medie a valorilor trigliceridelor la pacienţii cu dislipidemie mixtă

trataţi cu 40 sau 80 mg simvastatină fiind de 28, respectiv 33 % (placebo: 2 %) şi creşterea medie a valorilor

HDL colesterolului fiind de 13, respectiv 16 % (placebo: 3 %).

5.2. Proprietăţi farmacocinetice

Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul corespunzător,

care este un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei.

Hidroliza are loc în principal la nivel hepatic; viteza de hidroliză în plasma umană este foarte lentă.

Absorbţie

La om, simvastatina este bine absorbită şi suferă o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic.

Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de acţiune

al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină, biodisponibilitatea betahidroxi-

acidului în circulaţia sistemică este mai mică de 5 % din doză. Concentraţiile plasmatice maxime ale

inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1-2 ore de la administrarea dozei de simvastatină. Consumul

concomitent de alimente nu afectează absorbţia. Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în

doză unică sau după doze repetate de simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după

administrarea de doze repetate.

Distribuţie

Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metaboliţilor săi activi este > 95 %.

Eliminare

Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei prezenţi în

plasma umană sunt simvastatin betahidroxiacidul şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după administrarea

orală de simvastatină radiomarcată, 13 % din radioactivitate s-a excretat în urină şi 60 % în scaun, după 96 de

ore de la administrare. Radioactivitatea detectată în scaun a constat în metaboliţi excretaţi biliar şi substanţa

neabsorbită. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului betahidroxiacid, timpul de

înjumătăţire mediu al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, numai 0.3 % din doza administrată intravenos s-a

eliminat prin urină ca inhibitori ai HMG-CoA reductazei.

5.3. Date preclinice de siguranţă

Datele nonclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi

carcinogenitatea, cu excepţia celor aşteptate ca urmare a mecanismului de acţiune.

După administrarea dozelor maxime tolerate la şobolan şi la iepure, simvastatina nu a produs malformaţii

congenitale şi nu a avut efecte asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau a dezvoltării neonatale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1. Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Acid citric anhidru

Acid ascorbic

Butilhidroxianisol

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Macrogol 6000

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Ponceau 4 R (E 124)

Tartrazină (E 102)

6.2. Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3. Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4. Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original.

6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din PVC/A1 a câte 10 comprimate filmate.

6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. AC HELCOR PHARMA S.R.L.

Str. Dr. Victor Babeş nr. 50, Baia Mare, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12053/2019/01

12054/2019/01

12055/2019/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei – Iunie 2019.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2019