Prospect Singulair 4 mg comprimate masticabile
Producator: ORGANON BIOSCIENCES S.R.L.
Clasa ATC: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4718/2012/01-15 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Singulair 4 mg comprimate masticabile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat masticabil conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 4 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Acest medicament conține aspartam (E 951) 1,2 mg per comprimat.
Acest medicament conține alcool benzilic (E 1519) până la 0,36 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat masticabil.
Formă ovală, biconvexă, de culoare roz, marcat cu SINGULAIR pe o faţă şi cu MSD 711 pe cealaltă
faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Singulair este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu
sunt controlaţi terapeutic în mod corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi la
care administrarea „la nevoie” a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control
clinic adecvat al astmului bronşic.
De asemenea, Singulair poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la corticosteroizii
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, cu astm
bronşic persistent de intensitate uşoară, care nu au prezentat în antecedentele recente crize grave de
astm bronşic care să necesite administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat
incapacitate de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).
Singulair este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţii cu vârsta de 2 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Acest medicament trebuie administrat la copil sub supravegherea unui adult. Pentru copiii care au
probleme cu administrarea unui comprimat masticabil, este disponibilă o formă farmaceutică de
granule (vezi RCP pentru Singulair 4 mg granule). Doza zilnică recomandată pentru copiii cu vârsta
cuprinsă între 2-5 ani este de 1 comprimat masticabil de 4 mg, administrat seara. În ceea ce privește
administrarea în raport cu alimentația, Singulair trebuie administrat cu 1 oră înainte de masă sau la
2 ore după ingestia de alimente. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul acestei grupe de vârstă.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Singulair asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din prima zi de
tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Singulair, atât în perioada în care
astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de exacerbare.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică
uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza
este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Singulair ca opţiune terapeutică alternativă la terapia cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
în doze mici, în astmul bronşic persistent de intensitate uşoară
Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent de intensitate
moderată. Utilizarea montelukast ca opţiune terapeutică alternativă la tratamentul cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie în doze mici, la copiii cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară,
trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu au prezentat în antecedentele recente crize grave
de astm bronşic care au necesitat administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi care au demonstrat
incapacitate de utilizare a corticosteroizilor pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic
persistent de intensitate uşoară este definit prin simptome astmatice mai frecvente decât o dată pe
săptămână, dar mai rare decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvente decât de două ori pe
lună, dar mai rare decât o dată pe săptămână şi funcţie pulmonară normală între episoade. Dacă nu se
obţine un control adecvat al astmului bronşic în perioada de urmărire (de obicei, în decurs de o lună),
trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de
etapele de tratament în astmul bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte
controlul astmului bronşic.
Tratamentul cu Singulair ca profilaxie a astmului bronşic a cărui componentă predominantă este
bronhoconstricţia indusă de efortul fizic, la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani
La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, bronhoconstricţia indusă de efortul fizic poate fi
manifestarea predominantă a astmului bronşic persistent care necesită tratament cu corticosteroizi
administraţi pe cale inhalatorie. Pacienţii trebuie evaluaţi după 2 până la 4 săptămâni de tratament cu
montelukast. În cazul în care nu se obţine un răspuns satisfăcător, trebuie luat în considerare un
tratament suplimentar sau diferit.
Tratamentul cu Singulair în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
În cazul în care Singulair este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii administraţi pe cale
inhalatorie, tratamentul cu Singulair nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale
inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Sunt disponibile comprimate filmate de 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.
Copii şi adolescenţi
A nu se administra Singulair 4 mg comprimate masticabile la copii cu vârsta mai mică de 2 ani.
Siguranţa şi eficacitatea Singulair 4 mg comprimate masticabile la copii cu vârsta mai mică de 2 ani
nu au fost stabilite.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani.
Sunt disponibile granule de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
Mod de administrare
Administrare orală.
Comprimatele trebuie mestecate înainte de înghiţire.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de
astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize
de astm bronşic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă durată. În
cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă
durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Tratamentul cu montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în
cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administraţi sistemic. Aceste cazuri au
fost asociate uneori cu reducerea dozelor de corticosteroizi cu administrare orală sau întreruperea
acestui tip de tratament. Cu toate că nu a fost stabilită o relație cauzală cu antagonismul receptorilor
de leukotriene, medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii
cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie.
Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie
analizate.
Tratamentul cu montelukast nu schimbă faptul că pacienţii cu astm bronşic indus de acid
acetilsalicilic trebuie să evite administrarea acidului acetilsalicilic și a altor medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene.
Au fost raportate reacții adverse neuropsihice, cum sunt modificări de comportament,
depresie și ideație suicidară la toate grupele de vârstă care au utilizat montelukast (vezi
pct. 4.8). Simptomele pot fi grave și pot continua dacă tratamentul nu este întrerupt. Prin
urmare, tratamentul cu montelukast trebuie întrerupt dacă apar simptome neuropsihice în
timpul tratamentului.
Sfătuiți pacienții și/sau îngrijitorii să fie atenți la evenimente neuropsihice și instruiți-i să se
adreseze medicului care îi îngrijește dacă apar aceste modificări de comportament.
Aspartam
Singulair conține aspartam, o sursă de fenilalanină. Fiecare comprimat masticabil de 4 mg conține
1,2 mg aspartam, corespunzător la 0,674 mg fenilalanină per doză. Poate fi dăunător la pacienții cu
fenilcetonurie.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu
conţine sodiu”.
Alcool benzilic
Acest medicament conține până la 0,36 mg alcool benzilic per comprimat. Alcoolul benzilic poate
determina reacții alergice.
Volumele mari trebuie utilizate cu prudență și doar dacă este absolut necesar, în special la pacienții cu
insuficiență hepatică și insuficiență renală, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză
metabolică).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukastul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4, 2C8 şi 2C9, se recomandă
precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP3A4, 2C8 şi 2C9
cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă în cadrul căruia s-au utilizat
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal
prin intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. De aceea, nu se
anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 şi în măsură mai mică al
2C9 şi 3A4. Într-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă în cadrul căruia s-au utilizat
montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9), gemfibrozil a crescut
expunerea sistemică a montelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este
necesară după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP2C8, însă
medicul trebuie să fie avertizat asupra potenţialului de creştere a incidenței reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro, nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase cu inhibitori mai
puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) importante din punct de vedere clinic.
Administrarea concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a
determinat creșterea semnificativă a expunerii sistemice a montelukastului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării
embrionare/fetale.
Datele disponibile din studiile de cohortă prospective și retrospective publicate, care au evaluat
prezența defectelor congenitale majore în cazul utilizării montelukastului la femei gravide, nu au
stabilit existența unui risc asociat utilizării medicamentului. Studiile disponibile au limitări
metodologice, incluzând dimensiunea mică a eșantionului, colectarea datelor retrospective în unele
cazuri și grupuri de comparaţie inconsecvente.
Singulair poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Alăptarea
Studii efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman.
Singulair poate fi utilizat la femei care alăptează doar dacă se consideră că este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Singulair nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule și
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice la pacienţii cu astm bronşic persistent după cum urmează:
▪ administrare sub formă de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste
▪ administrare sub formă de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani şi
▪ administrare sub formă de comprimate masticabile 4 mg la 851 pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Montelukast a fost evaluat într-un studiu clinic la pacienţi cu astm bronşic intermitent după cum
urmează:
▪ administrare sub formă de granule 4 mg şi comprimate masticabile 4 mg la 1038 pacienţi copii
cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
Următoarele reacţii adverse în relaţie cu administarea medicamentului au fost raportate frecvent
(≥ 1/100 şi < 1/10) în studii clinice la pacienţii trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă mai mare decât
la pacienţii cărora li s-a administrat placebo:
Pacienţi copii şi
adolescenţi
Pacienţi copii
Pacienţi adulţi şi vârsta cuprinsă între vârsta cuprinsă între
adolescenţi 6 şi 14 ani 2 şi 5 ani
Clasificare pe
vârsta de 15 ani şi (un studiu clinic cu (un studiu clinic cu
aparate, sisteme şi
peste durata 8 săptămâni; durata 12 săptămâni;
organe
(două studii clinice cu n=201) n=461)
durata 12 săptămâni; (un studiu clinic cu
(două studii clinice cu
n=795) durata 48 săptămâni;
durata 56 săptămâni;
n=278)
n=615)
Tulburări ale cefalee cefalee
sistemului nervos
Tulburări
gastro-intestinale durere abdominală durere abdominală
Tulburări generale
şi la nivelul locului sete
de administrare
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
În total, 502 pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani au fost trataţi cu montelukast pentru cel
puţin 3 luni, 338 pentru 6 luni sau mai mult şi 534 pacienţi pentru 12 luni sau mai mult. Profilul de
siguranţă nu s-a modificat nici la aceşti pacienţi în cazul tratamentului prelungit.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi reacţiile adverse specifice. Categoriile de frecvenţă au fost
estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Categorie de
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţie la nivelul căilor respiratorii Foarte frecvente
superioare†
Tulburări hematologice şi tendinţă accentuată de sângerare Rare
limfatice trombocitopenie Foarte rare
Tulburări ale sistemului reacţii de hipersensibilitate incluzând Mai puţin frecvente
imunitar anafilaxia
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări ale somnului incluzând Mai puţin frecvente
coşmaruri, insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie, hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor§)
tulburări de atenţie, afectarea memoriei, Rare
tic
halucinaţii, dezorientare, comportament şi Foarte rare
ideaţie suicidară (tentativă de sinucidere),
simptome obsesiv-compulsive, disfemie
Tulburări ale sistemului ameţeli, somnolenţă, Mai puţin frecvente
nervos parestezii/hipoestezii, crize convulsive
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, epistaxis Mai puţin frecvente
toracice şi mediastinale Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi Foarte rare
pct. 4.4)
eozinofilie pulmonară Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare valori serice crescute ale transaminazelor Frecvente
(ALT, AST)
hepatită (incluzând forma colestatică, Foarte rare
forma hepatocelulară şi afectarea hepatică
de tip mixt)
Afecţiuni cutanate şi ale erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
ţesutului subcutanat echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Categorie de
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
frecvenţă*
Tulburări artralgie, mialgie incluzând crampe Mai puţin frecvente
musculo-scheletice şi ale musculare
ţesutului conjunctiv
Tulburări renale și ale enurezis la copii Mai puţin frecvente
căilor urinare
Tulburări generale şi la febr㇠Frecvente
nivelul locului de astenie/fatigabilitate, stare generală de Mai puţin frecvente
administrare rău, edeme
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe datele din studiile
clince: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000 şi
<1/1000), Foarte Rare (<1/10000).
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca
Foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca
Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
§Categorie de frecvenţă: Rare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: adr@anm.ro
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 de
săptămâni în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante
din punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studiile clinice efectuate cu montelukast
au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de
până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de
laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, copii şi
adolescenţi. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Simptomele de supradozaj
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi agitaţie
psihomotorie.
Conduita terapeutică în supradozaj
Nu sunt disponibile informații specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se
cunoaşte dacă montelukast se poate elimina prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC , LTD , LTE ) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de
4 4 4
diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte
asupra căilor respiratorii inclusiv bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate
vasculară şi atragere de eozinofile.
Efecte farmacodinamice
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT . În studiile clinice, montelukast administrat în doze mici, cum este doza de 5 mg,
inhibă bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD . Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei determinate de stimularea antigenică. Comparativ cu placebo, administrarea de
montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un
studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile
respiratorii (evaluate în spută). La pacienţi adulţi și la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 2
şi 14 ani, montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic comparativ cu placebo,
îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.
Eficacitate și siguranță clinică
În studii clinice efectuate la adulţi, administrarea unei doze de montelukast 10 mg o dată pe zi a
demonstrat, comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV matinal (modificare faţă de
valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz
(AM) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere
semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1%
comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de
pacient a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (modificare procentuală faţă de
valoarea iniţială a FEV pentru beclometazona administrată inhalator în asociere cu montelukast
comparativ cu administrarea de beclometazonă în monoterapie: 5,43% comparativ cu 1,04%;
utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată
pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator), administrarea de
montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor
12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare
procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49%
comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea,
un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exemplu 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a
FEV cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din
pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, administrarea unei doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
parametrii de control ai astmului bronşic comparativ cu placebo, indiferent dacă s-a utilizat sau nu
terapie concomitentă de control (corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie/prin nebulizare sau
cromoglicat de sodiu administrat inhalator/prin nebulizare). Şaizeci de procente dintre pacienţi nu
erau trataţi cu nicio altă terapie de control. Comparativ cu placebo, montelukast a îmbunătăţit
simptomatologia diurnă (incluzând tusea, wheezingul, tulburările de respiraţie şi limitarea activităţii)
şi simptomatologia nocturnă. De asemenea, montelukast a redus utilizarea de beta-agonişti „la
nevoie” şi administrarea de glucocorticoizi în cazul agravării astmului bronşic, comparativ cu
placebo. Pacienţii trataţi cu montelukast au beneficiat de mai multe zile fără simptome de astm
bronşic, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Efectul terapeutic a fost obţinut după
administrarea primei doze.
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 5 ani prezentând astm bronşic de intensitate uşoară şi exacerbări episodice,
administrarea unei doze de montelukast 4 mg o dată pe zi a redus semnificativ (p ≤ 0,001) rata anuală
a episoadelor de exacerbări astmatice (EE), comparativ cu placebo (1,60 EE comparativ cu, respectiv,
2,34 EE), [EE definite ca ≥ 3 zile consecutive cu simptomatologie diurnă care a necesitat
administrarea de beta-agonişti sau corticosteroizi (administraţi oral sau inhalator) sau spitalizarea
pentru astm bronşic]. Reducerea procentuală a ratei anuale a EE a fost de 31,9%, cu un IÎ 95% de
16,9, 44,1.
Într-un studiu clinic controlat cu placebo, efectuat la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi
5 ani care au avut astm bronşic intermitent dar nu au avut astm bronşic persistent, tratamentul cu
montelukast a fost administrat timp de 12 luni, fie în priză unică zilnică de 4 mg, fie în serii de cicluri
de 12 zile care au fost iniţiate când a început un episod cu simptome intermitente. Nu s-a observat o
diferenţă semnificativă între pacienţii trataţi cu montelukast 4 mg şi cei cărora li s-a administrat
placebo în ceea ce priveşte numărul episoadelor de astm bronşic culminând cu o criză de astm
bronşic, definită ca un episod astmatic care necesită asistenţă medicală, cum ar fi o vizită
neprogramată la medic, prezentare la camera de urgenţă sau spital, sau tratament cu corticosteroizi
administraţi oral, intravenos sau intramuscular.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a
FEV comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu
17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă
între 6 şi 14 ani prezentând astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care a urmărit compararea
eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator referitor la controlul astmului
bronşic, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul principal final de
evaluare, creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days).
După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a
crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de
astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8, cu un IÎ
95% de -4,7, -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică.
De asemenea, atât montelukastul cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmatic asupra
parametrilor secundari evaluaţi după perioada de tratament de 12 luni:
FEV a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul
tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV , utilizând metoda celor
mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 L cu un IÎ 95% de -0,06, 0,02. Creşterea medie % faţă de valoarea
iniţială a FEV a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu
fluticazonă. Diferenţa modificărilor % medii ale FEV faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a
fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% de -3,6, -0,7.
Procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu
montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind
procentul de zile în care s-au utilizat beta-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 2,7 cu un IÎ 95% de 0,9, 4,5.
Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a
astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul
medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost de 32,2 în grupul tratat cu montelukast
şi de 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; raportul privind diferenţa (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu
1,38 (1,04, 1,84).
Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în
timpul perioadei din studiu a fost de 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi de 10,5% în grupul tratat
cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost
semnificativă: 7,3% cu un IÎ 95% de 2,9; 11,7.
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV înregistrat
înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de
12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost demonstrată, de asemenea, într-un studiu clinic pe
termen scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere
maximă a FEV de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV
1 1
înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice, efectul a fost
demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme terapeutice cu
administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie
şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de placebo, a
determinat o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV faţă
de valoarea iniţială comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de beta-agonişti totali faţă de
valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat care conţine montelukast 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C )
max
este atinsă la 3 ore (T ) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este
max
de 64%. Biodisponibilitatea după administrarea orală şi C nu sunt influenţate de un meniu standard.
max
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studiile clinice în cadrul cărora comprimatul filmat de
10 mg a fost administrat, indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil care conţine montelukast
5 mg, C este atinsă la 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală
max
este de 73% şi este scăzută la 63% în condiţiile utilizării unui meniu standard.
După administrarea comprimatului masticabil care conţine montelukast 4 mg la pacienţi copii cu
vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, în condiţii de repaus alimentar, C este atinsă la 2 ore. Valoarea
max
medie a C este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a C este mai mică comparativ cu
max min
adulţii cărora li se administrează comprimatul care conţine montelukast 10 mg.
Distribuţie
Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice,
concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru,
atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului. În
plus, CYP3A4 şi 2C9 pot avea o contribuţie minoră, cu toate că itraconazol, un inhibitor al CYP3A4,
nu a fost demonstrat să schimbe proprietăţile farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi
cărora li s-a administrat 10 mg montelukast zilnic. În baza studiilor efectuate in vitro utilizând
microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale
citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o
administrare orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în
materiile fecale într-un interval de 5 zile şi < 0,2%, în urină. Împreună cu biodisponibilitatea orală
estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a
metaboliţilor săi pe cale biliară.
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (scor Child-Pugh > 9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări care
au fost, de fapt, tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creştere a secreţiei de salivă,
simptome gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au
determinat creşterea de > 17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile
adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (> 232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice).
În studiile clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de
reproducere la o expunere sistemică de peste 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică clinică.
Într-un studiu clinic cu privire la fertilitate efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere
uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora în cazul administrării de doze de 200 mg/kg şi zi
(> 69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri a fost observată o
incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la o expunere
sistemică > 24 ori expunerea sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au fost observate
modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în
laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică,
doza maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 la şoareci şi
30000 mg/m2 la şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la
adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii
vizibile, la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ > 200 ori expunerea sistemică).
În testele in vitro şi in vivo efectuate la speciile de rozătoare, montelukast nu a prezentat efect
mutagen sau tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină
Hiproloză (E 463)
Oxid roşu de fer (E 172)
Croscarmeloză sodică
Aromă de cireşe
Aspartam (E 951)
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Ambalat în blister din poliamidă/PVC/aluminiu:
Cutii cu blistere care conţin: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 şi 200 comprimate.
Cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate care conţin: 49, 50 şi 56 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ORGANON BIOSCIENCES S.R.L.
Strada Av. Popișteanu, Nr. 54A, Expo Business Park, Clădirea 2
Birou 306 și Birou 307, Etaj 3, Sectorul 1, București, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4718/2012/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei – Iunie 2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2023