Prospect Singulair 10 mg comprimate filmate
Producator: ORGANON BIOSCIENCES S.R.L.
Clasa ATC: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR 10455/2017/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Singulair 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine montelukast sodic, echivalent cu montelukast 10 mg.
Excipient(ți) cu efect cunoscut:
Acest medicament conţine lactoză monohidrat 89,3 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate, de formă pătrată, cu colţurile rotunjite, de culoare bej, de mărime
7,9 mm x 7,9 mm, marcate cu „SINGULAIR” pe una din fețe şi cu „MSD 117” pe cealaltă față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Singulair este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţii cu astm bronşic
persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi terapeutic în mod
corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi la care administrarea „la nevoie” a
beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. La
acei pacienţi astmatici la care Singulair este indicat în astmul bronşic, Singulair poate determina şi o
ameliorare a simptomelor rinitelor alergice sezoniere.
Singulair este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă
este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza zilnică recomandată pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau
cu rinită alergică sezonieră cu astm bronşic concomitent, este de un comprimat de 10 mg, administrat
seara.
Recomandări generale
Efectul terapeutic al Singulair asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din prima zi de
tratament. Singulair poate fi administrat cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue
tratamentul cu Singulair, atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de
exacerbare. Singulair nu trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă
activă, montelukast.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici, la cei cu insuficienţă renală sau la cei cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.
Tratamentul cu Singulair în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic
Singulair poate fi asociat unei scheme de tratament deja existentă.
Corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie
Tratamentul cu Singulair poate fi utilizat ca terapie asociată la pacienţii care nu sunt controlaţi în mod
corespunzător cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie şi administrarea „la nevoie” a
beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată. Tratamentul cu Singulair nu trebuie să înlocuiască brusc
tratamentul cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
A nu se administra Singulair 10 mg comprimate filmate la copii cu vârsta mai mică de 15 ani.
Siguranţa şi eficacitatea Singulair 10 mg comprimate filmate la copii cu vârsta mai mică de 15 ani nu
au fost stabilite.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6
şi 14 ani.
Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani.
Sunt disponibile granule de 4 mg pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 5 ani.
Mod de administrare
Administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast pe cale orală în tratamentul crizelor de
astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize
de astm bronşic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu acţiune de scurtă durată. În
cazul în care sunt necesare mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă
durată decât de obicei, pacienţii trebuie să solicite sfatul medicului cât mai repede posibil.
Tratamentul cu montelukast nu trebuie să înlocuiască brusc tratamentul cu corticosteroizi administraţi
pe cale inhalatorie sau orală.
Nu există date care să demonstreze că dozele de corticosteroizi administraţi pe cale orală pot fi reduse
în cazul administrării concomitente de montelukast.
Pacienţii aflaţi în tratament cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în
cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul
Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroizi administrați sistemic. Aceste cazuri au
fost asociate uneori cu reducerea dozelor de corticosteroizi cu administrare orală sau întreruperea
acestui tip de tratament. Cu toate că nu a fost stabilită o relație cauzală cu antagonismul receptorilor de
leukotriene, medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii care prezintă eozinofilie, vasculită cu erupţii
cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie.
Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie
analizate.
Tratamentul cu montelukast nu schimbă faptul că pacienţii cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic
trebuie să evite administrarea acidului acetilsalicilic și a altor medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene.
Au fost raportate evenimente neuropsihice la adulți, adolescenți și copii care utilizează Singulair (vezi
pct. 4.8). Pacienții și medicii trebuie să fie atenți la evenimentele neuropsihice. Pacienții și/sau
persoanele care îi îngrijesc trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care apar aceste
modificări. Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenție riscurile și beneficiile continuării
tratamentului cu Singulair dacă apar astfel de evenimente.
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu
conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru
profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase,
doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra
farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale
(etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.
Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu
aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece
montelukastul este metabolizat prin intermediul CYP3A4, 2C8 şi 2C9, se recomandă precauţie, în
special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt
fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea,
datele dintr-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă în cadrul căruia s-au utilizat
montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal
prin intermediul CYP2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP2C8. De aceea, nu se
anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul
acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).
Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP2C8 şi în măsură mai mică al 2C9
şi 3A4. Într-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă în cadrul căruia s-au utilizat
montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP2C8 cât şi al 2C9), gemfibrozil a crescut
expunerea sistemică a montelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutină a dozei de montelukast nu este
necesară după administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alţi inhibitori puternici ai CYP2C8, însă
medicul trebuie să fie avertizat asupra potenţialului de creştere a incidenței reacţiilor adverse.
Pe baza datelor obţinute in vitro, nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase cu inhibitori mai
puţin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) importante din punct de vedere clinic.
Administrarea concomitentă a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a
determinat creșterea semnificativă a expunerii sistemice a montelukastului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile efectuate la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltării
embrionare/fetale.
Datele disponibile din studiile de cohortă prospective și retrospective publicate, care au evaluat
prezența defectelor congenitale majore în cazul utilizării montelukastului la femei gravide, nu au
stabilit existența unui risc asociat utilizării medicamentului. Studiile disponibile au limitări
metodologice, incluzând dimensiunea mică a eșantionului, colectarea datelor retrospective în unele
cazuri și grupuri de comparaţie inconsecvente.
Singulair poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut necesar.
Alăptarea
Studii efectuate la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se
cunoaşte dacă montelukast/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.
Singulair poate fi utilizat la femei care alăptează doar dacă se consideră că este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Singulair nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi
de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:
administrare sub formă de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu astm bronşic, cu vârsta de 15 ani şi peste.
administrare sub formă de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi şi
adolescenţi cu astm bronşic şi cu rinită alergică sezonieră, cu vârsta de 15 ani şi peste.
administrare sub formă de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi
adolescenţi cu astm bronşic, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Următoarele reacţii adverse în relaţie cu administrarea medicamentului au fost raportate frecvent
(≥1/100 şi <1/10) în studii clinice la pacienţii cu astm bronşic trataţi cu montelukast şi cu o incidenţă
mai mare decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo:
Pacienţi copii şi
adolescenţi
Pacienţi adulţi şi adolescenţi vârsta cuprinsă între 6 şi
Clasificare pe aparate, sisteme vârsta de 15 ani şi peste 14 ani
şi organe (două studii clinice cu durata (un studiu clinic cu durata
12 săptămâni; 8 săptămâni; n=201)
n=795)
(două studii clinice cu durata
56 săptămâni; n=615)
Tulburări ale sistemului cefalee cefalee
nervos
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală
Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi la
care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate în tabelul de mai jos, în funcţie de
clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi reacţiile adverse specifice. Categoriile de frecvenţă au fost
estimate pe baza studiilor clinice relevante.
Categorie de
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse
frecvenţă*
Infecţii şi infestări infecţie la nivelul căilor respiratorii Foarte frecvente
superioare†
Tulburări hematologice şi tendinţă accentuată de sângerare Rare
limfatice trombocitopenie Foarte rare
Tulburări ale sistemului reacţii de hipersensibilitate incluzând Mai puţin frecvente
imunitar anafilaxia
infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare
Tulburări psihice tulburări ale somnului incluzând Mai puţin frecvente
coşmaruri, insomnie, somnambulism,
anxietate, agitaţie incluzând
comportament agresiv sau ostilitate,
depresie, hiperactivitate psihomotorie
(incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor§)
tulburări de atenţie, afectarea memoriei, Rare
tic
halucinaţii, dezorientare, comportament şi Foarte rare
ideaţie suicidară (tentativă de sinucidere),
simptome obsesiv-compulsive, disfemie
Tulburări ale sistemului ameţeli, somnolenţă, Mai puţin frecvente
nervos parestezii/hipoestezii, crize convulsive
Tulburări cardiace palpitaţii Rare
Tulburări respiratorii, epistaxis Mai puţin frecvente
toracice şi mediastinale Sindromul Churg-Strauss (SCS) (vezi Foarte rare
pct. 4.4)
eozinofilie pulmonară Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente
xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare valori serice crescute ale transaminazelor Frecvente
(ALT, AST)
hepatită (incluzând forma colestatică, Foarte rare
forma hepatocelulară şi afectarea hepatică
de tip mixt)
Afecţiuni cutanate şi ale erupţie cutanată tranzitorie‡ Frecvente
ţesutului subcutanat echimoze, urticarie, prurit Mai puţin frecvente
angioedem Rare
eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare
Tulburări artralgie, mialgie incluzând crampe Mai puţin frecvente
musculo-scheletice şi ale musculare
ţesutului conjunctiv
Tulburări renale și ale enurezis la copii Mai puţin frecvente
căilor urinare
Tulburări generale şi la febr㇠Frecvente
nivelul locului de astenie/fatigabilitate, stare generală de Mai puţin frecvente
administrare rău, edeme
*Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare reacţie adversă prin incidenţa raportată bazată pe datele din studiile
clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare (≥1/10000
şi <1/1000), Foarte Rare (<1/10000).
†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au fost raportate,
de asemenea, ca Foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat montelukast, au fost raportate, de
asemenea, ca Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.
§Categorie de frecvenţă: Rare
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de 22 de
săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de
aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din
punct de vedere clinic.
În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studiile clinice efectuate cu montelukast
au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi şi copii cu o doză de până
la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator
au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi. În
majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.
Simptomele de supradozaj
Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al
montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi agitaţie
psihomotorie.
Conduita terapeutică în supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se
cunoaşte dacă montelukast se poate elimina prin dializă peritoneală sau hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03
Mecanism de acţiune
Cisteinil-leucotrienele (LTC , LTD , LTE ) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de
4 4 4
diverse celule, inclusiv mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de
receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT). Receptorii CysLT tip 1 (CysLT ) sunt prezenţi în căile
respiratorii la om (cum ar fi la nivelul celulelor musculare netede şi al macrofagelor din căile
respiratorii) şi la nivelul altor celule proinflamatorii (cum ar fi eosinofile şi anumite tipuri de celule
stem mieloide). CysLT-urile au fost corelate cu fiziopatologia din astmul bronşic şi din rinitele
alergice. Efectele mediate de leucotriene în astmul bronşic includ bronhoconstricţie, creştere a
secreţiei de mucus şi a permeabilităţii vasculare şi atragere de eozinofile. În rinita alergică, CysLT-ele
sunt eliberate din mucoasa nazală după expunerea la alergen, atât în timpul reacţiilor de fază
prodromală cât şi în timpul fazei tardive şi sunt asociate simptomelor rinitei alergice. S-a demonstrat
că stimularea intranazală cu CysLT duce la creşterea rezistenţei la flux la nivelul căilor respiratorii
nazale şi simptome de obstrucţie nazală.
Efecte farmacodinamice
Montelukast este o substanţă activă pe cale orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de
receptorul CysLT . În studiile clinice, montelukast administrat în doze mici, cum este doza de 5 mg,
inhibă bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD . Bronhodilataţia a fost observată la 2 ore de la
administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de
montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a
bronhoconstricţiei determinate de stimularea antigenică. Comparativ cu placebo, administrarea de
montelukast la pacienţi adulţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un
studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile
respiratorii (evaluate în spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al
astmului bronşic.
Eficacitate şi siguranţă clinică
În studii clinice efectuate la adulţi, administrarea unei doze de montelukast 10 mg o dată pe zi a
demonstrat, comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV matinal (modificare faţă de
valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz
(AM) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere
semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1%
comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de
pacient a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.
Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu
efectul clinic al corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (modificare procentuală faţă de
valoarea iniţială a FEV pentru beclometazona administrată inhalator în asociere cu montelukast
comparativ cu administrarea de beclometazonă în monoterapie: 5,43% comparativ cu 1,04%;
utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată
pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator), administrarea de
montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor
12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare
procentuală faţă de valoarea iniţială a FEV pentru montelukast comparativ cu beclometazonă: 7,49%
comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea,
un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu
beclometazonă (de exemplu 50% din pacienţii trataţi cu beclometazonă au prezentat o îmbunătăţire a
FEV cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din
pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).
A fost efectuat un studiu clinic pentru evaluarea montelukastului în tratamentul simptomatic al rinitei
alergice sezoniere la pacienţi adulţi şi adolescenţi în vârstă de 15 ani sau mai mult, cu rinită alergică
sezonieră asociată astmului bronşic. În acest studiu, montelukast comprimate 10 mg administrat o dată
pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativ statistic a scorului Simptomelor Zilnice de Rinită, în
comparaţie cu placebo. Scorul Simptomelor Zilnice de Rinită este o medie a scorului Simptomelor
Nazale Diurne (medie a scorurilor pentru congestie nazală, rinoree, strănut, prurit nazal) şi a scorului
Simptomelor Nazale Nocturne (medie a scorurilor pentru congestie nazală la trezire, dificultate la
adormire şi a trezirilor nocturne). Evaluările globale pentru rinita alergică efectuate de către pacienţi şi
medici au fost îmbunătăţite semnificativ în comparaţie cu placebo. Evaluarea eficacităţii asupra
astmului nu a fost un obiectiv primar în acest studiu.
Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 6 şi 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o dată pe zi a îmbunătăţit
semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a
FEV comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR AM comparativ cu
17,8 l/min) şi a redus utilizarea de beta-agonişti „la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea
iniţială, comparativ cu +8,2%).
Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă
a bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV de 22,33% pentru montelukast
comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV înregistrat
înainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de
12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost demonstrată, de asemenea, într-un studiu clinic pe
termen scurt, efectuat la pacienţii copii şi adolescenţi (scădere maximă a FEV de 18,27% comparativ
cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV înregistrat iniţial 17,76 min comparativ
cu 27,98 min). În ambele studii clinice, efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei
doze, în cadrul unei scheme terapeutice cu administrare o dată pe zi.
La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie
şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de placebo, a
determinat o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV faţă
de valoarea iniţială comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării de beta-agonişti totali faţă de
valoarea iniţială comparativ cu 2,09%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar,
pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (C ) este atinsă la 3 ore (T )
max max
după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 64%.
Biodisponibilitatea după administrarea orală şi C nu sunt influenţate de un meniu standard.
max
Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studiile clinice în cadrul cărora comprimatul filmat de
10 mg a fost administrat, indiferent de orarul meselor.
La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, C este atinsă la
max
2 ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrarea orală este de 73% şi este
scăzută la 63% în condiţiile utilizării unui meniu standard.
Distribuţie
Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de
distribuţie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu
montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore
după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.
Metabolizare
Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile efectuate cu doze terapeutice, concentraţiile
plasmatice ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât
şi la copii şi adolescenţi.
Citocromul P4502C8 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea montelukastului. În
plus, CYP3A4 şi 2C9 pot avea o contribuţie minoră, cu toate că itraconazol, un inhibitor al CYP3A4,
nu a fost demonstrat să schimbe proprietăţile farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi
cărora li s-a administrat 10 mg montelukast zilnic. În baza studiilor efectuate in vitro utilizând
microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale
citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice.
Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.
Eliminare
Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sănătos. După o
administrare orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în
materiile fecale într-un interval de 5 zile şi <0,2%, în urină. Împreună cu biodisponibilitatea orală
estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a
metaboliţilor săi pe cale biliară.
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi
metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (scor Child-Pugh >9).
La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 şi 60 ori doza recomandată la adult), a fost
observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la
administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale
valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, modificări care au
fost, de fapt, tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creştere a secreţiei de salivă, simptome
gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat
creşterea de >17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au
apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studiile
clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la o
expunere sistemică de peste 24 de ori mai mare decât expunerea sistemică clinică. Într-un studiu clinic
cu privire la fertilitate efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii
corporale a puilor acestora în cazul administrării de doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea
sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a
osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea
sistemică clinică observată la doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S-a demonstrat
că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.
Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică,
doza maximă testată fiind de până la 5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/m2 la şoareci şi
30000 mg/m2 la şobolani). Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la
adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).
La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile,
la doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).
În testele in vitro şi in vivo efectuate la speciile de rozătoare, montelukast nu a prezentat efect mutagen
sau tumorigen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Hiproloză (E 463)
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză
Hiproloză (E 463)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid galben de fer (E 172)
Ceară Carnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister din OPA-Al-PVC/Al a 14 comprimate filmate.
Cutie cu 2 blistere din OPA-Al-PVC/Al a 14 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ORGANON BIOSCIENCES S.R.L.
Strada Av. Popișteanu, Nr. 54A, Expo Business Park, Clădirea 2
Birou 306 și Birou 307, Etaj 3, Sectorul 1, București, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
10455/2017/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2017.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2021
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.