Sindaxel 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Prospect Sindaxel 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Producator: ACTAVIS S.R.L.

Clasa ATC: antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte preparate naturale, taxani,

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9154/2016/01-02-03-04-05 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sindaxel 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Sindaxel 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Excipienți cu efect cunoscut: etanol anhidru 385 mg/ml, macrogolglicerol ricinoleat 527 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, uşor vâscoasă, incoloră până la slab gălbuie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Cancer ovarian

Tratament de primă linie în asociere cu cisplatin sau carboplatin, la paciente având cancer ovarian în

stadiu avansat, cu tumoră reziduală (peste 1 cm) după laparotomia iniţială.

Tratament de a doua linie a cancerului ovarian metastatic, după eşecul terapiei standard cu săruri de

platină.

Cancer al glandei mamare

Sindaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom al glandei mamare cu invazie

ganglionară, după terapia cu antracicline şi ciclofosfamidă (AC). Tratamentul adjuvant cu Sindaxel

trebuie privit ca o alternativă la terapia cu AC extinsă.

Sindaxel este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului glandei mamare local avansat sau

cu metastaze, fie în asociere cu antraciclină la pacienţii pentru care terapia cu antracicline este

adecvată, fie în asociere cu trastuzumab la pacienţii care prezintă o exprimare în exces a receptorului 2

al factorului de creştere uman epidermal (HER-2) de grad 3+, determinată prin imunohistochimie, şi

pentru care tratamentul cu antraciclină nu este adecvat (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Sindaxel în monochimioterapie este indicat în tratamentul cancerului glandei mamare metastatic, la

pacienţi la care terapia cu antracicline nu a obţinut răspuns terapeutic sau nu este adecvată.

Cancer bronho-pulmonar non-microcelular avansat (NSCLC)

Sindaxel, în asociere cu cisplatina, este indicat în tratamentul cancerului bronho-pulmonar non-

microcelular la pacienţi la care nu sunt indicate intervenţia chirurgicală curativă şi/sau radioterapia

curativă.

Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA

Sindaxel este indicat în tratamentul sarcomului Kaposi la pacienţi cu SIDA (SK-SIDA), în stadiu

avansat, după lipsa răspunsului la tratamentul anterior, cu antracicline lipozomale.

Această indicaţie este susţinută de un număr limitat de date referitoare la eficacitate; un rezumat al

studiilor relevante este prezentat la pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de tratamentul cu paclitaxel tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze pre-medicaţie cu

corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti de H2, după cum urmează:

Medicament Doză Administrare înainte de Sindaxel

Dexametazonă 20 mg oral* sau i.v. Aproximativ 6 şi 12 ore pentru

administrare orală sau pentru

administrare i.v.: între 30 şi 60 de

minute.

difenhidramină** 50 mg i.v. între 30 şi 60 de minute.

cimetidină sau 300 mg i.v. între 30 şi 60 de minute.

ranitidină 50 mg i.v.

*8-20 mg pentru pacienţii cu SK

** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramină

Chimioterapia de linia întâi în carcinomul ovarian

Deşi se evaluează şi alte scheme de administrare, se recomandă o asociere de paclitaxel şi cisplatină.

În funcţie de durata perfuziei, sunt recomandate două doze diferite de paclitaxel:

 paclitaxel 175 mg/m2 administrat intravenos în decurs de 3 ore, urmat de cisplatină în doză de

75 mg/m2, repetat la fiecare trei săptămâni sau

 paclitaxel 135 mg/m2 într-o perfuzie cu durata de 24 ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, la

repetat la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.1)

Chimioterapia de linia a doua în carcinomul ovarian

Doza recomandată de paclitaxel este 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore,

repetată la fiecare 3 săptămâni.

Chimioterapia adjuvantă în carcinomul glandei mamare

Doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore,

repetată la interval de 3 săptămâni, pentru 4 cicluri de tratament, aplicată după terapia de tip AC.

Chimioterapia de linia întâi a carcinomului glandei mamare

Când este utilizat în asociere cu doxorubicina (50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la un interval

de 24 de ore după doxorubicină. Doza recomandată de paclitaxel este de 220 mg/m2 administrată într-o

perfuzie cu durata de 3 ore, repetat la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Când este utilizat în asociere cu trastuzumab, doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2

administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore, repetat la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.1). Perfuzia

de paclitaxel poate fi iniţiată în ziua următoare după administrarea primei doze de trastuzumab sau

imediat după doza de trastuzumab, dacă doza anterioară de trastuzumab a fost bine tolerată de pacient

(pentru detalii privind administrarea trastuzumabului, vezi rezumatul caracteristicilor produsului

pentru trastuzumab).

Chimioterapie de linia a doua a carcinomului glandei mamare

Doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore,

repetată la fiecare 3 săptămâni.

Chimioterapia în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular în stadii avansate

Doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore,

urmată de cisplatină 80 mg/m2, repetat la fiecare 3 săptămâni.

Chimioterapia sarcomului Kaposi la pacienţii cu SIDA

Doza recomandată de paclitaxel este de 100 mg/m2 administrată intravenos, într-o perfuzie cu durata

de 3 ore, repetat la 2 săptămâni.

Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate în funcţie de toleranţa individuală a pacientului.

Paclitaxel nu trebuie readministrat decât dacă numărul neutrofilelor este ≥1500/mm3 (≥ 1000/mm3

pentru pacienţii cu SK) şi numărul trombocitelor este ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu

SK). Pacienţilor care prezintă neutropenie severă (neutrofilele < 500/mm3 pentru ≥ 7 zile) sau

neuropatie periferică severă, trebuie să li se administreze o doză de paclitaxel redusă cu 20% în

ciclurile de tratament ulterioare (şi redusă cu 25% pentru pacienţii cu SK) (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu există date adecvate pe baza cărora să se recomande modificări ale dozelor la pacienţii cu

insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică

severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.

Copii şi adolescenţi

Sindaxel nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 18 ani, din cauza lipsei datelor legate de

siguranţă şi eficacitate.

Mod de administrare

Înainte de administrarea Sindaxel, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze pre-medicaţie cu

corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti de de receptori H2. Se recomandă următoarea schemă de

pre-medicaţie: dexametazonă (8 – 20 mg) administrată oral (la 12 şi la 6 ore) sau intravenos (30 – 60

minute) înainte de Sindaxel, clorfeniramină 10 mg intravenos sau un antihistaminic echivalent, cu 30 –

60 minute înainte de Sindaxel şi cimetidină (300 mg) sau ranitidină (50 mg) intravenos, cu 30 – 60

minute înainte de Sindaxel. Este necesar ca medicaţia corespunzătoare de susţinere a funcţiilor vitale

să fie imediat disponibilă, pentru cazul în care apar reacţii severe de hipersensibilizare

Prepararea soluţiei perfuzabile

Concentratul de Sindaxel pentru soluţia perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrarea prin

perfuzie intravenoasă. Sindaxel trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9

%), soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/mg (5 %) sau glucoză 50 mg/ml (5 %) în soluţie perfuzabilă

Ringer, până la o concentraţie finală de 0,3 până la 1,2 mg/ml.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie să fie inspectate vizual, înainte de administrare,

pentru detectarea oricărui conţinut de particule sau modificări de culoare.

După preparare, soluţia poate deveni tulbure, aceasta atribuindu-se formulării vehiculului şi nu poate fi

îndepărtată prin filtrare. Pentru a reduce riscul de precipitare, soluţia diluată de Sindaxel trebuie

utilizată cât mai repede posibil după diluare şi trebuie evitată agitarea excesivă, vibrarea sau scuturarea

flaconului.

Tehnica de perfuzare

Soluţia perfuzabilă de Sindaxel trebuie administrată ca perfuzie intravenoasă.

Soluţiile de Sindaxel trebuie preparate şi păstrate în flacoane din sticlă, polipropilenă sau poliolefine.

Trebuie utilizate seturi de perfuzie care nu conţin PVC, cum sunt cele căptuşite cu polietilenă.

Administrarea Sindaxel trebuie să se facă prin intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie, cu

membrană microporoasă de cel mult 0,22 μm. Utilizarea dispozitivelor de filtrare de tipul celor care

prezintă tuburi scurte de intrare şi ieşire căptuşite cu PVC nu a condus la o eliberare semnificativă de

DEHP.

Seturile de perfuzie trebuie spălate cu atenţie înainte de utilizare.

În timpul perfuzării, aspectul soluţiei trebuie verificat periodic şi perfuzia trebuie oprită în cazul

apariţiei unui precipitat.

Utilizare la copii şi adolescenţi

Paclitaxel nu este recomandat pentru utilizare la copiii şi adolescenţii sub 18 ani din cauza lipsei

datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la paclitaxel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la

macrogolglicerol ricinoleat (ulei de ricin polietoxilat)(vezi pct. 4.4).

În cursul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).

Pacienţii cu neutropenie: numărul neutrofilelor ≤ 1500/mm3 sau ≤ 1000/mm3 la pacienţii cu SK.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

În SK, paclitaxel este contraindicat, de asemenea, la pacienţii cu infecţii concomitente, grave şi

necontrolate.

Pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Paclitaxel trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea

chimioterapicelor antineoplazice.

Deoarece pot să apară reacţii grave de hipersensibilitate, trebuie să fie disponibil echipament de

susţinere a funcțiilor vitale adecvat.

Având în vedere posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea îndeaproape a locului de

administrare pentru a identifica eventuale infiltrații în timpul administrării.

Este necesară administrarea de glucocorticoizi, antihistaminice antagonişti H , ca premedicaţie (vezi

pct. 4.2).

Când paclitaxel se utilizează în asociere cu cisplatina, acesta trebuie administrat înaintea cisplatinei

(vezi pct. 4.5).

Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială

necesitând tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată au apărut la < 1% dintre pacienţii

trataţi cu paclitaxel, după o premedicaţie adecvată. Cel mai probabil aceste reacţii sunt mediate de

histamină. În cazul unor reacţii de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă

imediat, trebuie iniţiată terapie simptomatică şi pacientului nu trebuie să i se mai administreze

paclitaxel.

Mielosupresia (neutropenia primară) reprezintă toxicitatea limitantă a dozei. Trebuie instituită

monitorizarea frecventă a numărului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat până

când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare ≥1500/mm3 (≥1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) şi

al trombocitelor nu revine la o valoare ≥100 x 109/l (≥75 x 109/l pentru pacienţii SK). În cadrul

studiului clinic pentru SK, la majoritatea pacienţilor s-a administrat factor de stimulare al coloniilor de

granulocite (G-CSF).

În cazul administrării paclitaxel în monoterapie, au fost raportate rar anomalii severe de conducere la

nivelul cordului. Dacă pacienţii prezintă anomalii severe de conducere la nivelul cordului în timpul

administrării paclitaxelului, trebuie administrată o terapie adecvată şi funcţia cardiacă trebuie

monitorizată continuu în timpul tratamentului ulterior cu Sindaxel. În timpul administrării paclitaxel

au fost observate: hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie. Pacienţii sunt de obicei

asimptomatici şi în general nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a semnelor

vitale, în special în decursul primei ore de perfuzie cu Sindaxel. Evenimente cardiovasculare severe au

fost observate mai frecvent la pacienţii cu NSCLC comparativ cu cei cu carcinom ovarian sau al

glandei mamare. Un singur caz de insuficienţă cardiacă determinată de paclitaxel a fost observat în

cadrul studiului clinic SIDA-SK.

Când paclitaxel este utilizat în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al

cancerului metastatic al glandei mamare, trebuie monitorizată atent funcţia cardiacă.

La iniţierea tratamentului cu paclitaxel în astfel de asocieri, trebuie să li se efectueze pacienţilor o

evaluare iniţială a funcţiei cardiace, incluzând anamneză, examinare clinică, ECG, ecocardiogramă

şi/sau scanarea MUGA. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare pe durata tratamentului

(de exemplu o dată la trei luni). Monitorizare ar putea ajuta la identificarea pacienţilor la care apar

disfuncţii cardiace şi medicii trebuie să monitrorizeze doza cumulativă (mg/m2) a antraciclinelor

administrate când se decide frecvenţa evaluării funcţiei ventriculare. Când testele indică deteriorarea

funcţiei cardiace, chiar şi asimptomatică, medicii trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile clinice ale

continuării terapiei faţă de potenţiala afectare cardiacă, incluzând posibila afectare ireversibilă. Dacă

se decide continuarea tratamentului, monitorizarea funcţiei cardiace trebuie realizată mai frecvent (de

exemplu o dată la 1-2 cicluri). Pentru mai multe detalii vezi rezumatul caracteristicilor produsului

pentru trastuzumab sau doxorubicină.

Deşi apariţia neuropatiei periferice este frecventă, aceasta este rereori simptomatică. În cazurile

severe se recomandă o reducere a dozei de Sindaxel cu 20% (25% pentru pacienţii cu SK). La

pacienţii cu NSCLC şi la cei trataţi cu paclitaxel ca terapie de primă linie pentru cancer ovarian,

administrarea de paclitaxel sub formă de perfuzie cu durata de trei ore în asociere cu cisplatină, a

condus la creşterea incidenţei neurotoxicităţii severe comparativ cu administrarea paclitaxel ca

monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei urmată de cisplatină.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un risc crescut de apariţie a mielotoxicităţii de grad 3 şi 4. Nu

există dovezi de creştere a toxicităţii la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, cărora paclitaxel le

este administrat în perfuzie cu durata de 3 ore. Dacă paclitaxel este administrat în perfuzii cu durate

mai lungi, riscul de mielosupresie creşte la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă.

Pacienţii trebuie monitorizaţi atent, pentru a nu se instala mielosupresia severă (vezi pct. 4.2).

Nu există suficiente date la ora actuală pentru a susţine modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă

hepatică moderată şi uşoară (vezi pct. 5.2).

Paclitaxel nu trebuie recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă.

Administrarea intra-arterială a paclitaxel trebuie evitată, deoarece studiile la animale au arătat reacţii

tisulare locale severe la administrarea intra-arterială.

Colita pseudomembranoasă a fost raportată foarte rar, inclusiv la pacienţi care nu au fost trataţi

concomitent cu antibiotice. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al

cazurilor severe sau persistente de diaree, apărute în timpul sau la scurt timp după administrarea

paclitaxel.

Asocierea paclitaxel – radioterapie pulmonară, indiferent de ordinea lor cronologică, pot creşte riscul

de apariţie a pneumonitei interstiţiale.

Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic şi mutagen în cadrul mai multor sisteme

experimentale. Prin urmare, femeile şi bărbaţii aflaţi în perioada fertilă şi/sau partenerii acestora, ar

trebui să utilizeze măsuri contraceptive adecvate cel puţin 6 luni după tratamentul cu paclitaxel.

La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie

redusă cu 25%.

Excipienţi

Din cauza conţinutului în alcool etilic (385 mg/ml), trebuie luate în considerare posibilele efecte la

nivelul sistemului nervos central, precum şi alte reacţii adverse. Poate fi dăunător persoanelor cu

etilism. Trebuie avut în vedere la grupurile cu risc crescut cum sunt pacienţi cu boli hepatice sau

epilepsie

Sindaxel conţine, de asemenea, şi macrogolglicerol ricinoleat, care poate provoca reacţii alergice

grave.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În tratamentul de primă linie al cancerului ovarian, se recomandă ca Sindaxel să fie administrat

înaintea cisplatinei. În acest caz, profilul de siguranţă al asocierii a fost similar cu cel al paclitaxel

administrat în monoterapie. Când Sindaxel a fost administrat după cisplatină, mielosupresia a fost mai

severă şi clearance-ul paclitaxelului a scăzut cu 20%. Pacienţii trataţi cu paclitaxel şi cisplatină au un

risc crescut de a dezvolta insuficienţă renală, comparativ cu cei trataţi cu cisplatină în monoterapie în

cazul cancerelor genitale.

Deoarece eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă de paclitaxel la

administrarea concomitentă, se recomandă administrarea paclitaxel la 24 ore interval după

doxorubicină, în cadrul tratamentului cancerului metastatic al glandei mamar (vezi pct. 5.2).

Metabolizarea paclitaxelului este influențată, parțial, de izoenzimele CYP2C8 și CYP3A4 ale

citocromului P450. Prin urmare, în absența unui studiu privind interacțiunea FC medicament-

medicament, se recomandă prudență la administrarea paclitaxelului concomitent cu medicamente

cunoscute ca inhibitori ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol și alte antifungice cu

imidazol, eritromicină, fluoexetină, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidină, ritonavir, saquinavir,

indinavir și nelfinavir) întrucât poate crește toxicitatea paclitaxelului ca urmare a expunerii mai

crescute la paclitaxel. Administrarea de paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute ca inductori

ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, efavirenz, nevirapină)

nu este recomandată deoarece se poate compromite eficacitatea ca urmare a expunerii mai reduse la

paclitaxel.

Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de cimetidina administrată ca premedicaţie.

Studii la pacienţii cu SK, care luau concomitent mai multe medicamente, au sugerat că clearance-ul

sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi ritonavirului, dar nu

şi a indinavirului. Sunt disponibile insuficiente informaţii privind interacţiunea cu alţi inhibitori de

proteaze. Prin urmare, paclitaxel trebuie administrat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează

inhibitori de proteaze ca terapie concomitentă.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

S-a demonstrat că Sindaxel este embriotoxic şi fetotoxic la iepure şi scade fertilitatea la şobolan.

Studiile la animale au indicat efecte toxice ireversibile asupra funcţiei de reproducere.

S-a demonstrat că paclitaxelul este mutagen în studiile la mamifere efectuate atât in vivo cât şi in vitro

(vezi pct. 5.3).

Nu există informaţii privind utilizarea Sindaxel la om, în timpul sarcinii. Ca alte medicamente

citotoxice, Sindaxel poate produce anomalii fetale; de aceea, Sindaxel este contraindicat în timpul

sarcinii. Femeile trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului cu Sindaxel şi să-şi informeze

imediat medicul în eventualitatea apariţiei sarcinii.

Femeile şi bărbaţii trataţi cu paclitaxel, aflaţi în perioada fertilă, cât şi partenerii acestora, trebuie să

utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi cel puţin 6 luni după tratamentul cu

paclitaxel. Înaintea începerii tratamentului cu paclitaxel bărbaţii pot cere sfatul medicului, în vederea

obţinerii de informaţii cu privire la posibilitatea de a-şi conserva sperma înaintea începerii

tratamentului cu paclitaxel.

Sindaxel este contraindicat pe perioada alăptării (vezi pct.4.3). Nu se ştie dacă Sindaxel se excretă în

laptele matern. Pe durata tratamentului cu Sindaxel alăptarea trebuie întreruptă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi diminuată datorită conţinutului de

etanol al acestui medicament (vezi pct. 4.4 şi 6.1).

De asemenea, administrarea paclitaxel poate fi însoţită de unele reacţii adverse: tulburări de vedere,

ameţeli, cefalee, greaţă, vărsături (vezi pct. 4.8), care pot influenţa negativ capacitatea de a conduce

autovehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Următoarele menţiuni se referă la baza de date privind siguranţa globală la 812 pacienţi cu tumori

solide trataţi cu paclitaxel în monoterapie, în cadrul unor studii clinice. Având în vedere că pacienţii cu

SK constituie o populaţie particulară, la sfârşitul acestei secţiuni este prezentat un capitol special

privind rezultatele studiului la 107 astfel de pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în

general similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom al glandei mamare

sau NSCLC. Niciuna dintre reacţiile adverse observate nu a fost clar influenţată de vârstă.

O reacţie semnificativă de hipersensibilitate care poate pune viaţa în pericol (caracterizată prin

hipotensiune arterială care a necesitat tratament, edem angioneurotic, detresă respiratorie care a

necesitat terapie bronhodilatoare sau urticarie generalizată) a apărut la doi (<1%) dintre pacienţi.

Treizeci şi patru de procente dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii minore de

hipersensibilitate. Aceste reacţii minore, în principal hiperemia facială şi erupţia cutanată tranzitorie,

nu au necesitat vreo intervenţie terapeutică şi au permis continuarea terapiei cu paclitaxel.

Reacţia adversă cea mai frecventă şi semnificativă a fost supresia măduviei hematopoietice.

Neutropenia severă (< 500 celule/mm3) a apărut la 28% dintre pacienţi, dar nu a fost asociată cu

episoade febrile. Numai 1% dintre pacienţi au avut neutropenie severă timp de ≥ 7 zile.

Trombocitopenia a fost raportată la 11% dintre pacienţi. Trei procente dintre pacienţi au prezentat un

număr de trombocite < 50.000/mm3 cel puţin o dată în timpul studiului.

Anemia a fost observată la 64% dintre pacienţi, dar formele severe (Hb <5 mmol/l) au fost înregistrate

numai la 6% dintre pacienţi. Incidenţa şi severitatea anemiei sunt în relaţie cu valorile iniţiale ale

hemoglobinei.

S-a raportat coagularea intravasculară diseminată (CID), adesea în asociere cu septicemia sau

insuficiența multiplă de organe.

Neurotoxicitatea, în principal neuropatia periferică, a apărut mai frecvent şi în forme severe ca

urmare a perfuziei de trei ore cu 175 mg/m2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe) decât în cazul

perfuziei de 24 de ore cu 135 mg/m2 (25% neuropatie periferică, 3% forme severe), când paclitaxel a

fost utilizat în asociere cu cisplatina. La pacienţii cu NSCLC şi carcinom ovarian trataţi cu paclitaxel

în perfuzie cu durata de trei ore urmată de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei

neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică poate să apară după prima cură şi se poate agrava în

cazul creşterii expunerii la paclitaxel. Mai mult, s-a demonstrat că neuropatiile periferice pot persista

după mai mult de 6 luni de la oprirea administrării paclitaxelului. Neuropatia periferică a determinat

întreruperea tratamentului cu paclitaxel în câteva cazuri. Simptomele senzitive s-au ameliorat sau

remis, de obicei, după câteva luni de la întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile

preexistente datorate unor terapii anterioare nu constituie o contraindicaţie pentru terapia cu paclitaxel.

Artralgia sau mialgia au afectat peste 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi.

Reacţii la locul injectării pot să apară în cursul administrării intravenoase, manifestându-se sub formă

de edem local, durere, eritem şi induraţii; ocazional, extravazarea poate conduce la celulită. Au fost

raportate cazuri de tegumente umede şi/sau descuamarea pielii, uneori în legătură cu extravazarea. De

asemenea, pot să apară modificări de culoare la nivel cutanat A fost raportată rar reapariţia reacţiilor

cutanate la locul extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi

numită o reacţie de „reamintire”. Până în prezent nu se cunoaşte un tratament specific pentru cazurile

de extravazare.

În unele cazuri, debutul reacțiilor la locul injectării a avut loc fie în timpul unei perfuzii prelungite, fie

la o săptămână până la 10 zile de la administrare.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Alopecia: S-a observat alopecia la 87%dintre pacienți, iar aceasta a avut un debut brusc. Alopecia

≥50% este de așteptat să apară pentru majoritatea pacienților care manifestă alopecie.

Tabelul de mai jos cuprinde reacţiile adverse în funcţie de severitate, asociate cu administrarea

paclitaxel în monoterapie, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la pacienţi cu forme metastatice de

cancer (812 pacienţi trataţi în cadrul unor studii clinice) precum şi cazurile raportate din experienţa de

după punerea pe piaţă a medicamentului (vezi *).

Cele din urmă pot fi atribuite paclitaxelului indiferent de schema de tratament.

Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1>

(≥1/10000, <1>

datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Infecţii şi infestări: Foarte frecvente: infecţie (în principal infecţii la nivelul aparatului

urinar şi respirator superior), cu raportări de cazuri finalizate cu

deces

Mai puţin frecvente: şoc septic.

Rare: septicemie*, peritonită*, pneumonie*

Tulburări hematologice Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anemie,

şi limfatice: trombocitopenie, leucopenie, sângerări

Rare: neutropenie febrilă*

Foarte rare: leucemie mieloidă acută*, sindrom mielodisplazic*

Cu frecvență necunoscută: coagulare intravasculară diseminată

Tulburări ale Foarte frecvente: reacţii minore de hipersensibilitate (în principal

sistemului imunitar: hiperemie facială şi erupţii cutanate tranzitorii).

Mai puţin frecvente: reacţii semnificative de hipersensibilitate care

necesită tratament (de exemplu hipotensiune arterială, edem

angioneurotic, detresă respiratorie, urticarie generalizată, frisoane,

dorsalgii, durere toracică anterioară, tahicardie, dureri abdominale,

dureri la nivelul extremităţilor, diaforeză şi hipertensiune arterială).

Rare: reacţii anafilactice*.

Foarte rare: şoc anafilactic*.

Tulburări metabolice şi Foarte rare: anorexie*

de nutriţie: Cu frecvență necunoscută: sindrom de liză tumorală*

Tulburări psihice: Foarte rare: stare de confuzie*

Tulburări ale Foarte frecvente: neurotoxicitate (în principal: neuropatie

sistemului nervos: periferică, care poate persista după mai mult de 6 luni de la oprirea

administrării paclitaxelului)

Rare: neuropatie motorie (slăbiciune la nivelul extremităţilor)*

Foarte rare: crize de tip “grand mal“*, neuropatie vegetativă

(determinând ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică) *,

encefalopatie*, convulsii*, ameţeli*, ataxie*, cefalee*,

Tulburări oculare: Foarte rare: tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de

vedere (scotoame scintilante)*, în special la pacienţii cărora li s-au

administrat doze mai mari decât cele recomandate

Cu frecvență necunoscută: edem macular*, fotopsie*, corp flotant

în vitros*

Tulburări acustice şi Foarte rare: scăderea auzului*, ototoxicitate, tinitus*, vertij*

vestibulare:

Tulburări cardiace: Frecvente: bradicardie.

Mai puţin frecvente: infarct miocardic bloc AV şi sincopă,

cardiomiopatie, tahicardie ventriculară asimptomatică, tahicardie cu

bigeminism,

Rare: insuficiență cardiacă

Foarte rare: fibrilaţie atrială*, tahicardie supraventriculară*

Tulburări vasculare: Foarte frecvente: hipotensiune arterială.

Mai puţin frecvente: tromboză, hipertensiune arterială, ,

tromboflebită

Foarte rare: şoc*

Cu frecvență necunoscută: flebită*

Tulburări respiratorii, Rare: insuficienţă respiratorie*, embolism pulmonar*, fibroză

toracice şi mediastinale: pulmonară*, pneumonie interstiţială*, dispnee*, efuziune pleurală,

Foarte rare: tuse*

Tulburări gastro- Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă, inflamaţii ale

intestinale: mucoaselor.

Rare: obstrucţie intestinală*, perforaţie intestinală*, colită

ischemică*, pancreatită*.

Foarte rare: tromboză mezenterică*, colită pseudomembranoasă*,

colită neutropenică*, ascită*, esofagită*, constipaţie*,

Tulburări Foarte rare: necroză hepatică*, encefalopatie hepatică* (ambele cu

hepatobiliare: cazuri raportate de deces).

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente: alopecie.

ţesutului subcutanat: Mai puțin frecvente: modificări tranzitorii şi moderate cutanate şi la

nivelul unghiilor

Rare: prurit*, erupţie cutanată tranzitorie*, eritem*

Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson*, necroliză epidermică*,

eritem polimorf*, dermatită exfoliativă*, urticarie*, onicoliză*

(pacienţii supuşi terapiei trebuie să utilizeze protecţie împotriva

razelor solare la nivelul mâinilor şi picioarelor)

Cu frecvență necunoscută: sclerodermie*, sindromul de

eritrodisestezie palmo-plantară*

Tulburări musculo- Foarte frecvente: artralgie, mialgie.

scheletice şi ale Cu frecvență necunoscută: lupus eritematos sistemic*

ţesutului conjunctiv:

Tulburări generale şi la Frecvente: reacţie la locul injectării (incluzând edem localizat,

nivelul locului de durere, eritem, induraţie, ocazional în caz de extravazare se poate

administrare: ajunge la celulită, fibroză cutanată şi necroză cutanată).

Rare: pirexie*, deshidratare*, astenie*, , edem*, stare generală de

rău*

Investigaţii diagnostice: Frecvente: creşterea severă ale valorilor serice a AST (GOT),

creşterea severă ale valorilor plasmatice a fosfatazei alcaline

Mai puţin frecvente: creşterea severă a bilirubinei

Rare: creşterea creatininemiei*

*dupa cum a fost raportat in monitorizarea dupa punerea pe piata a paclitaxelului

Pacienţii cu cancer al glandei mamare cărora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, după

administrarea de AC, au manifestat toxicitate neurosenzorială mai marcantă, reacţii de

hipersensibilitate, artralgie/mialgie, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu

pacienţii cărora li s-a administrat AC. Cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente a fost

concordantă cu utilizarea paclitaxelului în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior.

Paclitaxel în polichimioterapie

Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice pentru chimioterapia de linia întâi a

carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 pacienţi), două studii de fază III cu tratament

de primă linie a cancerului metastatic al glandei mamare: unul investigând asocierea cu doxorubicină

(paclitaxel + doxorubicină: 267 pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab (analiză de

subgrup planificată paclitaxel + trastuzumab: 188 pacienţi) şi două studii de fază III pentru tratamentul

NSCLC avansat (paclitaxel+cisplatină: peste 360 pacienţi) (vezi pct. 5.1).

În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de de 3 ore, ca terapie de linia întâi, în cancerul

ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia şi hipersensibilitatea au fost raportate mult mai frecvent şi

au fost mai severe decât la pacienţii trataţi iniţial cu paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu

pacienţii trataţi iniţial cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia a apărut mai puţin

frecvent şi în forme mai puţin severe în urma perfuziei cu durata de 3 ore cu paclitaxel urmat de

cisplatină, comparativ cu tratamentul iniţial cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină.

Pentru chimioterapia de linia întâi a cancerului de sân metastatic, neutropenia, anemia, neuropatia

periferică, artralgia/mialgia, astenia, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi cu severitate mai

mare când paclitaxelul (220 mg/m2) a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 24

ore după doxorubicină (50 mg/m2) faţă de terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50

mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile par a fi mai puţin frecvente şi severe cu

schema conţinând paclitaxel (220 mg/m2 ) şi doxorubicină (50 mg/m2) comparativ cu schema de

administrare standard FAC(fluorouracil, antraciclină, ciclofosfamidă).

Utilizarea corticosteroizilor ar putea contribui la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor

la pacienţii din braţul tratat cu paclitaxel/doxorubicină.

Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore în asociere cu

trastuzumab ca tratament de linia întâi la pacienţii cu cancer metastatic al glandei mamare, următoarele

evenimente (indiferent de relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decât în

cazul administrării paclitaxelului în monoterapie:

 insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%),

 infecţie (46% faţă de 27%),

 frisoane (42% faţă de 4%),

 febră (47% faţă de 23%),

 tuse (42% faţă de 22%),

 erupţie cutanată tranzitorie (39% faţă de 18%),

 artralgie (37% faţă de 21%),

 tahicardie (12% faţă de 4%),

 diaree (45% faţă de 30%),

 hipertonie (11% faţă de 3%),

 epistaxis (18% faţă de 4%),

 acnee (11% faţă de 3%),

 herpes simplex (12% faţă de 3%),

 leziuni accidentale (13% faţă de 3%),

 insomnie (25% faţă de 13%),

 rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%) şi

 reacţie la locul de injectare (7% faţă de 1%).

Unele din aceste diferenţe ale frecvenţei pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor cu

asocierea paclitaxel/trastuzumab faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapie. Evenimentele

severe au fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitaxel/trastuzumab ca şi pentru paclitaxel în

monoterapie.

Când paclitaxel a fost administrat în asociere cu doxorubicina pentru tratarea cancerului metastatic al

glandei mamare, s-au observat anomalii ale contractilităţii cardiace (reducerea cu ≥ 20% a fracţiei de

ejecţie a ventriculului stâng) la 15% dintre pacienţi faţă de 10% la cei trataţi cu schema standard FAC.

Insuficienţa cardiacă congestivă a fost observată la <1%dintre pacienţi, atât la cei trataţi cu

paclitaxel/doxorubicină, cât şi la cei trataţi cu schema standard FAC. Administrarea trastuzumab în

asociere cu paclitaxel la pacienţii trataţi anterior cu antracicline a dus la o creştere a frecvenţei şi

severităţii disfuncţiei cardiace faţă de pacienţii trataţi cu paclitaxel în monoterapie (clasa NYHA I/II

10% faţă de 0%, clasa NYHA III/lV 2% faţă de 1%) şi a fost asociat rar cu decesul. (vezi Rezumatul

caracteristicilor produsului pentru trastuzumab). În toate aceste cazuri rare, pacienţii au răspuns

corespunzător la tratamentul medical.

Pneumonita de iradiere a fost raportată la pacienţii trataţi concomitent şi cu radioterapie.

Sarcom Kaposi la pacienţii cu SIDA

Din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi cu SK, a reieşit că în afară de reacţiile adverse

hematologice şi hepatice (vezi mai jos), frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt, în general,

similare în cazul pacienţilor cu SK şi a celor trataţi cu paclitaxel în monoterapie pentru alte tumori

solide.

Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a fost toxicitatea principală

care a limitat dozele. Neutropenia este cea mai importantă toxicitate hematologică. În cursul primei

cure de tratament, a apărut o neutropenie severă (<500 celule/mm3) la 20% dintre pacienţi. Pe întreaga

perioadă de tratament, neutropenia severă a fost observată la 39% dintre pacienţi. Neutropenia a fost

prezentă pentru > 7 zile la 41% dintre pacienţi şi pentru 30-35 zile la 8% dintre pacienţi. Aceasta s-a

remis în decurs de 35 de zile pentru toţi pacienţii monitorizaţi. Incidenţa neutropeniei grad 4, cu durată

≥ 7 zile, a fost de 22%.

Febra neutropenică asociată administrării paclitaxel a fost raportată la 14% dintre pacienţi şi în 1,3%

din seriile de tratament. Au existat 3 episoade septice (2,8%) în timpul tratamentului cu paclitaxel,

asociate administrării acestuia, care au avut o evoluţie letală.

Trombocitopenia a fost observată la 50% dintre pacienţi şi a fost severă (<50000 celule/mm3 ) la 9%

dintre pacienţi. Numai 14% au prezentat o scădere a numărului de trombocite < 75000 celule/mm3, cel

puţin o dată pe parcursul tratamentului. Episoade de sângerare secundare administrării paclitaxel au

fost raportate la mai puţin de 3% dintre pacienţi, şi acestea au fost localizate.

Anemia (Hb < 11 g/dl) a fost observată la 61% dintre pacienţi şi a fost severă (Hb <8 g/dl) la 10%.

Transfuzia de masă eritocitară a fost necesară la 21% dintre pacienţi.

Tulburări hepatobiliare: Dintre pacienţii (>50% trataţi cu inhibitori de protează) cu funcţia hepatică

normală, 28%, 43% şi 44% au avut creşteri ale bilirubinei, fosfatazei alcaline, respectiv AST (GOT).

Pentru fiecare din aceşti parametrii, creşterea a fost severă la 1% din cazuri.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected]

4.9 Supradozaj

Nu se cunoaşte un antidot în cazul supradozajului cu paclitaxel. Primele complicaţii anticipate pentru

supradozaj ar consta în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită şi

pacientul trebuie monitorizat clinic pentru a trata adecvat acest tip de toxicităţi.

Supradozajul la copii și adolescenți poate fi asociat cu supradozaj acut cu etanol.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte preparate naturale, taxani,

codul ATC: L01CD01

Paclitaxel este un medicament antimicrotubular, care iniţiază asamblarea microtubulilor din dimerii de

tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilizare conduce la

inhibarea dinamicii normale a reorganizării reţelei de microtubuli, care este esenţială pentru

desfăşurarea interfazei şi funcţiile mitotice normale. În plus, paclitaxel induce formarea de grupări

anormale de microtubului pe tot parcursul ciclului celular şi de „steluţe” din microtubuli în timpul

mitozei, dezorganizând desfăşurarea normală a ciclului celular.

În chimioterapia de linia întâi a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea paclitaxelului au fost

evaluate în două studii clinice principale, randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750 mg/m2 +

cisplatină 75 mg/m2). În cadrul studiului Intergrup (BMS CA139-209), la peste 650 de pacienţi cu

cancer ovarian primar în stadiul IIb-c, III sau IV li s-au administrat 9 cure de tratament cu Taxol (175

mg/m2 timp de 3 ore), urmate de cisplatină (75 mg/m2) sau medicaţia control. Al doilea studiu major

(GOG-111/B-MS CA139-022) a evaluat maxim 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m2 timp de 24 ore ),

urmat de cisplatină (75 mg/m2) sau medicaţia control, la peste 400 de pacienţi cu cancer ovarian

primar în stadiul III/IV, având o tumoră reziduală >1 cm după efectuarea laparotomiei sau cu

metastaze la distanţă. Deşi cele două scheme diferite de administrare a paclitaxel nu au fost comparate

între ele în mod direct, pacienţii din ambele studii cărora li s-a administrat paclitaxel în asociere cu

cisplaină au prezentat o frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un timp mai lung până la

progresie şi un timp de supravieţuire mai lung comparativ cu terapia standard. Creşterea

neurotoxicităţii, artralgie/mialgie, dar o reducere a mielosupresiei au fost observate în formele

avansate de cancer ovarian la pacienţii cărora li s-a administrat perfuzie cu durata de 3 ore cu

paclitaxel/cisplatină, comparativ cu pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă/cisplatină.

În tratamentul adjuvant al carcinomului glandei mamare, 3121 pacienţi cu carcinom mamar cu afectare

ganglionară au fost trataţi cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau cu niciun fel de chimioterapie, după

patru cure cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediană de

urmărire a fost de 69 de luni. În general, paclitaxel a condus la o reducere semnificativă, cu 18%, a

riscului de recurenţă a bolii faţă de pacienţii trataţi numai cu AC (p=0,0014) şi o reducere

semnificativă, cu 19%, a riscului de deces (p=0,0044) în relaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat

numai AC. Analizele retrospective au evidenţiat beneficii la toţi pacienţii incluşi. La pacienţii la care

testul pentru receptorii hormonali a fost negativ/testul nu a putut fi efectuat (status hormonal

necunoscut), reducerea riscului recurenţei afecţiunii a fost de 28% (95% IÎ: 0,59-0,86). La subgrupul

de pacienţi cu testul pozitiv pentru receptorii hormonali, reducerea riscului recurenţei afecţiunii a fost

de 9% ( 95 IÎ: 0,78-1,07). Cu toate acestea, studiul nu a investigat efectul terapiei prelungite cu AC

mai mult de 4 serii. Nu se poate exclude, doar pe baza acestui singur studiu, că efectele observate pot

fi parţial datorate diferenţei duratei chimioterapiei între cele două braţe (AC 4 cicluri; AC + paclitaxel

8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie privit ca o alternativă la terapia

prelungită cu AC.

În cel de-al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind utilizarea paclitaxel ca adjuvant în

cancerul glandei mamare cu afectare ganglionară, având design similar, au fost randomizaţi 3060

pacienţi pentru a li se administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m2, după

patru cure de AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64

de luni, la pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel, s-a înregistrat o reducere semnificativă, cu 17%

a riscului de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,006);

tratamentul cu paclitaxel a fost asociat cu o reducere a riscului de deces cu 7% ( 95% IÎ: 0.78-1.12).

Toate rezultatele au fost favorabile pentru braţul tratat cu paclitaxel. Acest studiu a indicat faptul că

pacienţii cu test pozitiv pentru receptorii hormonali au avut o reducere a riscului recurenţei bolii de

23% ( 95% IÎ: 0,6-0,92); la subgrupul de pacienţi cu test negativ pentru receptorii hormonali,

reducerea riscului de recurenţă a bolii a fost de 10% (95% IÎ: 0,7-1,11).

În tratamentul de primă linie al cancerului metastatic al glandei mamare, eficacitatea şi siguranţa

utilizării paclitaxel a fost evaluată în două studii clinice pivot, de fază III, randomizate, controlate,

deschise.

În primul studiu (BMS CA139-278) asocierea de doxorubicină administrată în bolus (50 mg/m2),

urmată la un interval de 24 ore de paclitaxel (220 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) (AT), a fost

comparată cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500

mg/m2), în ambele tratamente administrarea făcându-se în 8 cure la intervale de 3 săptămâni.

În acest studiu randomizat, au fost incluşi 267 de pacienţi cu cancer metastatic al glandei mamare, care

fie nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie fie au fost trataţi cu regimuri chimioterapice care nu au

conţinut antracicline ca adjuvant.. Rezultatele indică o diferenţă semnificativă privind timpul până la

progresie al pacienţilor cărora li s-a administrat AT comparativ cu cei cărora li s-au administrat FAC

(8,2 faţă de 6,2 luni; p=0,029). Perioada mediană de supravieţuire s-a dovedit a fi în favoarea

paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC (23,0 faţă de 18,3 luni; p=0,004). În braţele tratate cu AT,

respectiv FAC, 44%, respectiv 48% au fost trataţi cu chimioterapie ulterioară care a inclus taxani la

7%, respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la braţul cu

AT faţă de FAC (68% faţă de 55%). Răspunsul complet a fost remarcat la 19% dintre pacienţii trataţi

cu paclitaxel/doxorubicină, faţă de 8% dintre pacienţii trataţi cu FAC. Toate rezultatele privind

eficacitatea au fost ulterior confirmate printr-o revizuire oarbă independentă.

În cel de-al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa asocierii paclitaxel şi trastuzumab a fost

evaluată în analize planificate pentru subgrupuri (pacienţii cu carcinom metastazat al glandei mamare

cărora li s-a administrat tratament adjuvant cu antracicline) aferent studiului HO648g. Eficacitatea

asocierii trastuzumab şi paclitaxel, la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament adjuvant

cu antracicline, nu a fost încă demonstrată. Asocierea dintre trastuzumab (dozare: 4 mg/kg doză de

încărcare şi apoi 2 mg/kg săptămânal) şi paclitaxel (175 mg/m2) în perfuzie de perfuzie cu durata de 3

ore, la fiecare trei săptămâni, a fost comparată cu administrarea paclitaxel în monoterapie (175 mg/m2)

sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare trei săptămâni, la 188 de pacienţi cu cancer

metastazat al glandei mamare, care supraexprimă HER 2 (2+ sau 3+ determinat prin

imunohistochimie) şi care au fost trataţi anterior cu antracicline. Paclitaxel a fost administrat la fiecare

trei săptămâni timp de cel puţin şase cure, în timp ce trastuzumab a fost utilizat săptămânal până la

evoluţia bolii. Studiul a indicat un beneficiu semnificativ pentru asocierea paclitaxel/trastuzumab, în

ceea ce priveşte timpul până la progresie (6,9 faţă de 3 luni), rata de răspuns (41% faţă de 17%) şi

durata răspunsului (10,5 faţă de 4,5 luni) comparativ cu utilizarea paclitaxel în monoterapie.

Toxicitatea semnificativă observată în urma asocierii paclitaxel/trastuzumab a fost disfuncţia cardiacă

(vezi pct. 4.8).

În tratarea formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m2, urmat de cisplatină 80 mg/m2 a fost

evaluat în două studii clinice de fază III (367 pacienţi primind schema de tratament care includea

paclitaxel). Ambele au fost studii randomizate, unul comparat cu tratamentul cu cisplatină 100 mg/m2,

în timp ce celălalt utiliza teniposidă 100 mg/m2, urmată de cisplatină 80 mg/m2 (367 pacienţi incluşi în

braţul comparativ). Rezultatele ambelor studii au fost similare. Pentru rezultatele primare privind

mortalitatea, nu au existat diferenţe semnificative între schema de tratament conţinând paclitaxel şi cea

conţinând comparatorul (durata mediană de supravieţuire a fost 8,1 şi 9,5 luni pentru schema de

tratament cu paclitaxel, faţă de 8,6 şi 9,9 a comparatorului). De asemenea, nu au fost diferenţe

semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără progresie. A fost un beneficiu semnificativ în

ceea ce priveşte rata de răspuns clinic. Rezultatele legate de calitatea vieţii sunt sugestive pentru

beneficiul schemei terapeutice cu paclitaxel în ceea ce priveşte pierderea apetitului alimentar şi

dovedeşte o evidenţă clară a inferiorităţii schemelor conţinând paclitaxel în ceea ce priveşte neuropatia

periferică (p<0,008).

În tratamentul SK la pacienţii cu SIDA, eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu paclitaxel au fost

investigate într-un studiu necomparativ la pacienţii cu forme avansate de SK, trataţi anterior cu

chimioterapie pe cale sistemică. Obiectivul final primar a fost răspunsul tumoral. Din 107 pacienţi, 63

au fost consideraţi ca fiind rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Acest subgrup este

considerat a constitui populaţia nucleu pentru eficacitate. Rata de răspuns (răspuns complet/parţial)

după 15 cicluri de tratament a fost de 57% (IÎ 44-70%) la pacienţii rezistenţi la antracicline

lipozomale. Peste 50% dintre răspunsuri erau evidente după primele 3 serii de tratament. La pacienţii

rezistenţi la antracicline lipozomale, frecvenţa răspunsurilor a fost comparabilă pentru pacienţii care

nu au fost trataţi nicio dată cu inhibitori de proteaze (55,6%) şi cei trataţi cu unul cu cel puţin 2 luni

înainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%). Timpul median până la progresie în populaţia considerată

ca nucleu pentru eficacitate a fost de 468 zile (95% IÎ 257 – NE). Perioada mediană de supravieţuire

nu a putut fi calculată, dar limita mai mică de 95% a fost de 617 zile la pacienţii din grupul considerat

nucleu pentru eficacitate.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea intravenoasă a paclitaxelului, concentraţia plasmatică de paclitaxel suferă o

reducere bifazică.

Proprietăţile farmacocinetice ale paclitaxel au fost determinate urmărindu-se perfuzii cu durata a 3 şi

24 ore la doze de 135 mg/m2 şi 175 mg/m2. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică estimat variază

între 3 şi 52,7 ore şi valorile medii, derivate necomapartimental, pentru clearance-ul corporal total

variază între 11,6 la 24,0 l/oră şi m2; clearance-ul corporal total pare a descreşte cu concentraţiile

plasmatice mai mari ale paclitaxel. Media volumului de distribuţie la starea de echilibru se încadrează

198 şi 688 l/m2, indicând o distribuţie extinsă extravasculară şi/sau legare tisulară.

Cu o perfuzie de 3 ore, creşterea dozelor duce la o farmacocinetică neliniară. Pentru o creştere de 30%

la doze de la 35 mg/m2 la 175 mg/m2, se observă o creştere cu 75% a concentraţiei serice maxime, şi o

creştere cu 81% a ASC.

După administrarea dozei intravenoase de 100 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 19

pacienţi cu SK, valoarea medie a Cmax a fost de 1,530 ng/ml (variind între 761-2,860 ng/ml) şi media

ASC a fost de 5,619 ng.oră şi ml (variaţia 2,609-9,428 ng.oră şi ml). Clearance-ul a fost de 20,6 l/h şi

m2 (variind între 11-38) şi volumul de distribuţie a fost de 291 l/m2 (variind între 121-638). Timpul de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 23,7 ore (variind între 12-33).

Variabilitatea între pacienţi în cazul administrării de paclitaxel pe cale sistemică a fost minimă. Nu

există date privind acumularea de paclitaxel, în cursul unor cure multiple de tratament.

În studii in vitro privind legarea de proteinele serice umane, s-a evidenţiat o legare a 89-98% din

medicament. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu a afectat legarea

paclitaxelului de proteinele plasmatice.

Repartizarea paclitaxelului în organism nu a fost elucidată în totalitate la om. Valorile medii privind

cantitatea cumulativă a medicamentului nemodificat în urină a variat între 1,3 până la 12,6% din doză,

indicând un clearance mai intens nerenal. Metabolizarea hepatică şi clearance-ul biliar pot constitui

principalul mecanism pentru distribuţia paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat în principal

prin intermediul enzimelor citocromului P450. După administrarea de paclitaxel radiomarcat, 26%,

2% şi 6% din radioactivitatea medie a fost excretată prin fecale sub formă de 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-

p-hidroxipaclitaxel, respectiv 6α-3’- p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor metaboliţi hidroxilaţi este

catalizată de CYP2C8, CYPA4, respectiv CYP2C8 împreună cu CYP3A4.

Efectul disfuncţiei renale sau hepatice asupra distribuţiei paclitaxelului după 3 ore de perfuzie, nu a

fost investigat în mod formal.

Parametrii farmacocinetici obţinuţi de la un pacient supus hemodializei căruia i s-a administrat

perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m2, cu durată de 3 ore, au avut valori cuprinse în cele definite pentru

pacienţii nedializaţi.

În studiile clinice în care paclitaxel şi doxorubicina au fost administrate concomitent, distribuţia şi

eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor acestora a fost prelungită. Expunerea plasmatică totală la

doxorubicină a fost cu 30% mai mare, când doxorubicina a fost urmată imediat de către paclitaxel, faţă

de cazurile în care a existat un interval de 24 de ore între administrarea medicamentelor.

Pentru utilizarea paclitaxelului în asociere cu alte terapii, a se vedea rezumatul caracteristicilor

produsului pentru cisplatină sau trastuzumab pentru informaţii privind utilizarea acestor medicamente.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Potenţialul carcinogen al Sindaxel nu a fost studiat. Totuşi, paclitaxel este un medicament cu potenţial

carcinogen şi genotoxic, datorită mecanismului de acţiune farmacodinamic. S-a demonstrat că

paclitaxelul este mutagen în studiile la mamifere efectuate atât in vivo cât şi in vitro.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid citric anhidru

Macrogolglicerol ricinoleat

Etanol anhidru

6.2 Incompatibilităţi

Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la DEHP (di-2-etilhexi-ftalat) care poate proveni

din trusa de perfuzie din PVC plastifiat, soluţia diluată de paclitaxel trebuie păstrată în flacoane care

nu sunt din PVC (sticlă, polipropilenă) sau pungi de plastic (polipropilenă, poliolefină) şi administrată

printr-un set de perfuzie din polietilenă. Utilizarea unor dispozitive de filtrare (de exemplu IVEX-2)

care încorporează tuburi scurte de admisie şi/sau evacuare din PVC plastifiat nu au condus la filtrarea

unei cantităţi semnificative de DEHP.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon înainte de deschidere:

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

După prima deschidere a flaconului: a se păstra la temperaturi de 25o C.

După diluare (0,3-1,2 mg paclitaxel/ml): a se păstra la temperaturi de 25o C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat

imediat, durata şi condiţiile de păstrare anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea

utilizatorului. Soluţiile diluate nu trebuie refrigerate sau congelate. Soluţia diluată este destinată unei

singure administrări.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 16,67 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 43,33 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Manipularea

Ca în cazul tuturor medicamentelor antineoplazice, trebuie acordată atenţie în cursul manipulării

Sindaxel. Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice, de către personal instruit, într-o zonă de

preparare rezervată acestui scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Trebuie luate

măsuri de precauţie pentru a evita contactul medicamentului cu tegumentele şi mucoasele. După

expunerea topică, s-a observat apariţia de furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu pielea

în timpul manipulării se recomandă spălarea cu apă din abundenţă şi săpun. După inhalarea

medicamentului, s-a raportat dispnee, dureri toracice, senzaţii de arsuri la nivelul faringelui şi greaţă.

Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea Sindaxel

1. Prepararea soluţiei se va face într-un spaţiu special amenajat, în condiţii aseptice, de către personal

specializat. Se recomandă purtarea mănuşilor şi a halatului de protecţie. Dacă nu este disponibilă o

cameră de protecţie, trebuie utilizate mască şi ochelari de protecţie.

2. Ambalajele deschise, precum flacoanele de injecţie sau pungile de perfuzie, canulele utilizate,

seringile, cataterele, tuburile şi medicamentele citostatice reziduale trebuie considerate deşeuri

periculoase şi trebuie eliminate în concordanţă cu ghidurile locale pentru manipularea deşeurilor

periculoase.

3. În caz de scurgeri accidentale:

• trebuie purtate haine de protecţie
• sticla spartă trebuie colectată şi plasată în containerul pentru deşeuri periculoase.
• suprafeţele spălate trebuie şterse minuţios, iar materialele utilizate pentru ştergere trebuie aruncate ca

deşeuri periculoase.

4. În eventualitatea în care Sindaxel vine în contact cu pielea, zona trebuie clătită cu apă care curge din

abundenţă, iar apoi spălată cu apă şi săpun. În cazul contactului cu membranele mucoase,

spălaţi bine zona afectată. Dacă observaţi orice disconfort, contactaţi un medic.

5. În cazul contactului Sindaxel cu ochii, clătiţi-i cu multă apă rece. Adresaţi-vă imediat unui medic

oftalmolog.

Toate instrumentele utilizate pentru prepararea, administrarea perfuziei sau care au venit în contact cu

Sindaxel trebuie distruse în concordanţă cu ghidurile locale de manipulare a produselor citotoxice.

Prepararea pentru administrarea i.v.

Înainte de utilizare concentratul pentru soluţie perfuzabilă de paclitaxel trebuie diluat, folosind tehnici

aseptice, cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, glucoză 5%, amestec de clorură de sodiu 0,9% cu

glucoză 5% sau amestec de soluţie Ringer cu glucoză 5%, până la obţinerea unei concentraţii finale de

0,3 – 1,2 mg/ml. Din punct de vedere microbiologic produsul diluat trebuie folosit imediat şi este

destinat unei singure administrări.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ACTAVIS S.R.L.

B-dul Ion Mihalache, nr. 11

Sector 1, Cod 011171, Bucureşti, România

Tel: (+40) 21 318 17 67; (+40) 21 318 17 77

Fax: (+40) 21 312 44 99

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9154/2016/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.