Prospect Simvastatină Arena10 mg comprimate filmate
Producator:
Clasa ATC: medicamente hipolipidemiante, hipocolesterolemiante,
AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 11971/2019/01-02 Anexa 2
11972/2019/01-02-03-04-05
11973/2019/01-02-03
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Simvastatină Arena10 mg comprimate filmate
Simvastatină Arena 20 mg comprimate filmate
Simvastatină Arena 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Simvastatină Arena 10 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine: 10 mg simvastatină
Simvastatină Arena 20 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine: 20 mg simvastatină
Simvastatină Arena 40 mg comprimate filmate
Un comprimat filmat conţine: 40 mg simvastatină
Excipienţi: conţine lactoză
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate
Simvastatină Arena 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă
Simvastatină Arena 20 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă
Simvastatină Arena 40 mg comprimate filmate
Comprimate filmate, rotunde, de culoare albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al dietei, în cazul în
care răspunsul la dietă şi la alte măsuri non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice, scădere
ponderală) nu este adecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al dietei şi a altor tratamente
hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenţie cardiovasculară
Scăderea mortalităţii cardiovasculare şi a morbidităţii, la pacienţii cu afecţiune cardiovasculară
aterosclerotică manifestă sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca
adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi a altor tratamente cardioprotective (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Doza este de 5-80 mg pe zi, administrată pe cale orală, ca doză unică, la masa de seară. Ajustarea
dozelor, dacă este necesar, se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la o doză maximă de
80 mg pe zi, administrată în priză unică seara. Doza de 80 mg se recomandă numai la pacienţii cu
hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de complicaţii cardiovasculare.
Hipercolesterolemie
Pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard şi va continua această dietă pe tot
parcursul tratamentului cu Simvastatină. Doza iniţială uzuală este de 10 până la 20 mg pe zi,
administrată în priză unică, seara. .Pacienţii care necesită o scădere mai mare a colesterolului, de tip
LDL (mai mare de 45%) pot începe tratamentul cu 20-40 mg pe zi, administrate în priză unică seara.
Ajustarea dozelor, dacă este necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Ca urmare a rezultatelor obţinute în studii clinice controlate, dozele de simvastatină recomandate sunt
de 40 mg pe zi sau 80 mg pe zi divizat în 3 prize de 20 mg, 20 mg şi 40 mgseara. Simvastatina va fi
utilizată ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) la aceşti pacienţi
sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.
Prevenţie cardiovasculară
La pacienţii cu risc crescut de boală cardiacă coronariană (cu sau fără hiperlipidemie),doza uzuală
recomandată de simvastatină este de 20 până la 40 mg pe zi, administrată în priză unică, seara.
Tratamentul medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice.Ajustarea
dozelor, dacă este necesară, se va face conform recomandărilor de mai sus.
Tratament asociat
Simvastatina este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Administrarea
trebuie să se facă fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie după cel puțin 4 ore după administrarea unui
chelator ai acizilor biliari.
În cazul pacienților care sunt trataţi cu ciclosporină, danazol, gemfibrozil, alţi fibraţi (cu excepţia
fenofibratului) sau doze hipolipemiante de niacină (≥1 g pe zi) asociat cu Simvastatină, dozele de
simvastatină nu vor depăși 10 mg pe zi. La pacienţii care sunt trataţi cu amiodaronă sau verapamil
concomitent cuClerivas, doza de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi
pct. 4.5).
Doza în insuficiență renală
Nu este necesară modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), dozele mai mari de 10
mg/zi se vor administra cu atenţie şi, dacă este imperios necesar, se vor introduce în terapie cu
precauţie.
Administrarea la vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor.
Administrarea la copii şi adolescenţi
Simvastatina nu este recomandată pentru utilizare la copii, datorită insuficienței datelor privind
siguranța și eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la simvastatină sau la oricare dintre excipienţi;
-Afecțiuni hepatice active sau valori crescute persistent ale transaminazelor serice, de etiologie
necunoscută;
-Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6);
-Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol,
ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă)
(vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Miopatie/rabdomioliză
Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate determina ocazional miopatii
manifestate ca durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, asociate cu valori ale creatinfosfokinazei
(CPK) de 10 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN). Uneori miopatia ia
forma rabdomiolizei, asociată sau nu cu insuficienţă renală acută secundară mioglobinuriei şi fiind
raportate cazuri foarte rare de deces. Riscul de apariție al miopatiei este crescut de concentraţiile
plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază.
Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariție al miopatiei/rabdomiolizei este
dependent de doză. Într-o bază de date pentru studii clinice, 41050 pacienți au fost tratați cu
simvastatină. 24747 pacienți (aproximativ 60%) au urmat tratamentul pentru cel puțin 4 ani.
Incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,02% la pacienții tratați cu doze 20 mg pe zi, 0,08% la
pacienții tratați cu doze de 40 mg pe zi și 0,453% la pacienții tratați cu doze de 80 mg pe zi. În timpul
acestor studii pacienţii au fost atent monitorizaţi şi anumite medicamente care ar fi putut determina
interacțiuni au fost contraindicate.
Măsurarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu va fi măsurată după exerciții fizice extenuante sau în prezenţa altor
cauze care ar putea determina creşterea valorilor acesteia, ceea ce ar face dificilă interpretarea
rezultatelor. Dacă valorile inițiale ale CPK sunt crescute semnificativ (>5 x LSVN), se vor efectua noi
măsurători după 5-7 zile, pentru a confirma rezultatele.
Înainte de tratament
Toţi pacienţii care încep tratament cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de
simvastatină, vor fi avertizați asupra riscului de miopatie și vor fi sfătuiţi să raporteze prompt orice
durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.
Sunt necesare precauții în cazul pacienților cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Pentru a stabili o
valoare inițială de referinţă, trebuie măsurată valoarea CPK înainte de începerea tratamentului în
următoarele situaţii:
-pacienți vârstnici (vârsta > 70 ani);
-insuficienţă renală;
-hipotiroidism necontrolat;
-antecedente personale sau familiale de tulburărimusculare ereditare;
-antecedente de toxicitate musculară la administrarea statinelor sau fibraților;
-abuz de alcool etilic.
În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii, și se
recomandă monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la
administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanță din aceeași clasă trebuie
început cu precauţie. Dacă semnificativ față de valoarea inițială (>5 x LSVN), tratamentul nu trebuie
început.
În cursul tratamentului
Dacă pe parcursul tratamentului cu o statină, la un pacient apar dureri musculare, slăbiciune sau
crampe, se va măsura valoarea CPK. Dacă în absenţa activității fizice susținute, se observă că aceste
valori sunt crescute semnificativ (>5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit imediat. Dacă simptomele
musculare sunt severe şi determină discomfort zilnic, chiar dacă valoarea CPK este< 5 x LSVN,
trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului . Dacă indiferent de motiv se suspectează
declanșarea miopatiei, tratamentul trebuie întrerupt.
Dacă simptomele dispar şi valoarea CPK revine la normal, reintroducerea ulterioară a statinei sau
introducerea unei alte statine poate fi luată în considerare la cele mai mici doze şi sub monitorizare
strictă.
Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale
majore de elecție și când intervin condiții medicale sau chirurgicale majore.
Măsuri de scădere a riscului de aparițiie a miopatie cauzate de interacţiunile medicamentoase (vezi
pct. 4.5)
Riscul de apariție a miopatie şi rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitentă
a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 puternici (cum sunt itraconazol, ketoconazol,
eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV și nefazodonă), precum şi cu
gemfibrozil, ciclosporină și danazol (vezi pct. 4.2).
Riscul de apariție a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de asemenea la administrarea asociată a
altor fibraţi, a dozelor hipolipemiante de niacină (> 1 g pe zi) sau la administrarea concomitentă a
amiodaronei sau verapamilului cu doze mai mari de simvastatină (vezi pct.4.2 şi pct. 4.5). Există, de
asemenea, un risc ușor crescut la administrarea concomitentă de diltiazem cu simvastatină în doze de
80 mg pe zi.
În consecință, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă a
simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină,
telitromicină şi nefazodonă (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5). Dacă tratamentul cu itraconazol, ketoconazol,
eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat, administrarea de simvastatină se va
întrerupe pe parcursul tratamentului cu acestea. În plus, este necesară prudență în cazul asocierii
simvastatinei cu alți inhibitori mai slabi ai CYP3A4: ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2
şi pct. 4.5).
Trebuie evitată ingestia concomitentă de suc de grapefruit și simvastatină.
Doza de simvastatină nu va depăși 10 mg zilnic la pacienţi trataţi concomitent cu ciclosporină,
danazol, gemfibrozil, doze hipolipemiante de niacină (> 1 g pe zi). Asocierea dintre simvastatină și
gemfibrozil trebuie evitată, fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare
decât riscul crescut al administrării asociate. Se va evalua atent beneficiul administrării asociate a
simvastatinei în doze de 10 mg zilnic cu alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului), niacinei, ciclosporinei
sau danazolului, comparativ cu riscurile potenţiale ale acestor asocieri (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).
Se impune precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat și simvastatină, deoarece oricare dintre cele
două substanțe poate provoca miopatie când sunt administrate în monoterapie.
Se va evita administrarea concomitentă a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu
amiodaronă sau verapamil , fiind permisă numai în cazul în care beneficiul terapeutic este mai mare
decât riscul de apariție al miopatiei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).
Efecte hepatice
În studiile clinice, au fost raportate câteva cazuri de creșteri persistente ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale transaminazelor ( până la > 3 ori LSVN) la pacienți adulți trataţi cu simvastatină. Când
tratamentul cu simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile
transaminazelor au scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.
Se recomandă efectuarea testelor funcționale hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi ori de
câte ori este indicat din punct de vedere clinic. Pacienţii a căror doză se stabilește prin creșterea
treptată la 80 mg pe zi ar trebui să efectueze un test suplimentar înainte de stabilirea dozei la 3 luni
după stabilirea dozei la 80 mg şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în primul an de tratament. Se
va acorda o atenție specială pacienţilor la care apar creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale
transaminazelor şi pentru aceştia, se vor repeta măsurătorile imediat şi apoi mult mai frecvent. Dacă se
observă o creștere progresivă a valorilor concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, în special dacă
creșterea este cu valori de 3 ori mai mari decât LSVN şi trebuie întreruptă.
Simvastatina se va utiliza cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool etilic.
Similar altor medicamente hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină au fost raportate creşteri
moderate (< 3 x LSVN) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor. Aceste modificări
au apărut imediat după iniţierea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, şi nu au
fost însoţite de simptome clinice, nefiind necesară întreruperea administrării.
Boală pulmonară interstiţială
Pe parcursul tratamentului mai ales a celui de lungă durată cu anumite statine au fost raportate în mod
excepţional cazuri de boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.8). Manifestările semnalate includ
dispnee, tuse neproductivă şi alterarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere ponderală şi
febră). Dacă se suspectează că un pacient prezintă boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statină
trebuie întrerupt.
Excipienţi
Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacodinamice
Interacţiuni cu medicamente hipolipemiante care determină miopatie atunci când sunt administrate în
monoterapie.
Riscul de miopatie, incluzând rabdomioliză, este crescut în timpul administrării asociate cu fibraţi şi
niacină (acid nicotinic) (> 1g pe zi). În plus, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul
determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos Interacţiuni
farmacocinetice şi pct. 4.2 şi 4.4). Dacă simvastatina şi fenofibratul sunt administrate asociat, nu
există nici o dovadă că riscul de miopatie depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre
substanţe. Nu sunt disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi.
Interacţiuni farmacocinetice
Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte medicamente sunt prezentate în tabelul
următor (informaţii suplimentare pot fi găsite la pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de apariţie a miopatiei şi a rabdomiolizei.
Medicament Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4 : Contraindicate în asociere cu simvastatină.
Itraconazol
Ketoconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV
Nefazodonă
Gemfibrozil Asocierea nu este recomandată.
Dacă este necesar, nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe
zi.
Ciclosporină Nu se va depăşi doza de 10 mg simvastatină pe zi
Danazol
Fibraţi (cu excepţia
fenofibratului)
Niacină (> 1 g pe zi)
Amiodaronă Nu se va depăşi doza de 20 mg simvastatină pe zi.
Verapamil
Diltiazem Nu se va depăşi doza de 40 mg simvastatină pe zi.
Suc de grapefruit Se va evita sucul de grapefruit pe parcursul tratamentului cu
simvastatină.
Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei
Interacţiuni dependente de CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4
cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei, prin creşterea concentraţiilor plasmatice active ale
inhibitorilor de HMG-CoA pe parcursul tratamentului cu simvastatină. Aceşti inhibitori includ
itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV şi
nefazodonă. Administrarea concomitentă de itraconazol a crescut de peste 10 ori a expunerea la acidul
simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la
acidul simvastatinic.
De aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol,
inhibitori ai proteazei HIV, eritromicină, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă . Dacă tratamentul
cu itraconazol, ketoconazol, eritromicină, claritromicină sau telitromicină nu poate fi evitat,
administrarea de simvastatină trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu acestea. Simvastatina se
va asocia cu precauţie cu alţi inhibitori mai slabi ai CYP3A4 : ciclosporină, verapamil, diltiazem (vezi
pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Ciclosporină
Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitentă a
ciclosporinei, în special cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). De aceea, doza de
simvastatină nu va depăşi 10 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu ciclosporină. Deşi
mecanismul nu este complet înţeles, ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază:
creşterea ASC a acidului simvastatinic este probabilă ca urmare, în parte, datorită inhibiţiei CYP3A4.
Danazol
Riscul de apariţie a miopatie şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă a danazolului
cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi pct 4.4)
Gemfibrozil
Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibării
glucuronoconjugării(vezi pct. 4.2 şi pct 4.4).
Amiodaronă şi verapamil
Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitentă a
amiodaronei sau a verapamilului cu doze mari de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic în
desfăşurare, miopatia a fost raportată la 6% dintre pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină şi
amiodaronă.
O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 40 mg sau
80 mg simvastatină şi verapamil este de aproximativ 1 %. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea
concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil
datorată în parte inhibării CYP3A4. De aceea, doza de simvastatină nu va depăşi 20 mg pe zi la
pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă sau verapamil, decât dacă beneficiile terapeutice depăşesc
clar riscul de miopatie şi rabdomioliză.
Diltiazem
O analiză a studiilor clinice disponibile a arătat că incidenţa miopatiei la pacienţii trataţi cu 80 mg
simvastatină şi diltiazem este de aproximativ 1 %. Riscul de apariţie a miopatiei la pacienţii trataţi cu
40 mg simvastatină nu a fost crescut de administrarea concomitentă de diltiazem (vezi pct. 4.4). Într-
un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă a diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a
expunerii la acid simvastatinic, probabil datorată în parte inhibării CYP3A4. De aceea, doza de
simvastatină nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem, cu
excepţia cazurilor în care beneficiile terapeutice depăşesc clar riscul crescut de miopatie şi
rabdomioliză.
Sucul de grapefruit
Sucul de grapefruit inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste 1
litru pe zi) de suc de grapefruit şi simvastatină a determinat o creştere de 7 ori a expunerii la acid
simvastatinic. Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineaţa şi administrarea de simvastatină
seara a determinat, de asemenea, o creştere de 1,9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de
grapefruit pe parcursul tratamentului cu simvastatină.
Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor substanţe
Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va
afecta concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4.
Anticoagulante orale
În două studii clinice, unulla voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie, s-a
dovedit că simvastatina, în doze de 20-40 mg pe zi potenţează modest efectul inhibitor de vitamină K
(anticoagulante cumarinice); timpul de protrombină exprimat sub forma International Normalized
Ratio (INR), a crescut de la valoarea iniţială 1,7 până la 1,8 la voluntarii sănătoşi respectiv de la 2,6
până la 3,4 la pacienţii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate foarte rar de creşteri ale INR. La
pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea
începerii tratamentului cu simvastatină şi, frecvent, în faza iniţială de tratament, pentru a evidenţia o
eventuală modificare semnificativă a timpului de protrombină. După stabilizarea valorilor timpului de
protrombină ,este posibilă monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual
pacienţilor trataţi cu anticoagulante cumarinice. În cazul modificării dozei de simvastatină sau
întreruperii tratamentului, este necesară repetarea procedurii de mai sus. La pacienţii cărora nu li se
administrează anticoagulante, nu au fost raportate sângerări sau modificări ale timpului de
protrombină pe parcursul tratamentului cu simvastatină.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Simvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu
administrare de simvastatină la gravide. Rareori au fost primite rapoarte asupra malformaţiilor
congenitale consecutiv expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductază. Totuşi o analiză a
200 de sarcini urmărite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatină sau alţi compuşi înrudiţi
inhibitori de HMG-CoA reductază în timpul primului trimestru, a arătat o incidenţă comparabilă a
malformaţiilor congenitale cu cea estimată la populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost
suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a
malformaţiilor congenitale În baza incidenţei calculate.
Cu toate că nu există dovezi că incidenţa malformaţiilor congenitale la urmaşii pacientelor care au fost
tratate cu simvastatină sau cu alt inhibitor de HMG-CoA reductază similar diferă de cea observată la
populaţia generală, tratamentul mamei cu simvastatină poate să scadă concentraţia mavelonatului fetal,
care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar
întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un
impact mic asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive,
simvastatina nu trebuie administrată la gravide,la femei care încearcă să rămână gravide sau la care se
presupune o sarcină. Tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la
excluderea clară a unei posibile sarcini (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
La om nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte. Deoarece, la om, multe
medicamente se excretă în lapte şi datorită riscului de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile
tratate cu simvastatină nu trebuie să-şi alăpteze copiii (vezi pct. 4.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Simvastatina nu are nici o influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, se va
avea în vedere faptul că în experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate, în rare cazuri,
ameţeli.
4.8 Reacţii adverse
Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în
utilizarea după punerea pe piaţă, au fost clasificate în funcţie de evaluarea valorilor incidenţei în studii
clinice, pe termen lung, placebo-controlate,incluzând pacienții din cadrul SPC(studiu de protecție
cardică) şi 4S cu 20.536 pacienţi, respectiv cu 4.444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru SPC, au fost
înregistrate numai evenimentele adverse grave cum sunt mialgia, creșterea concentrațiilor serice ale
transaminazelor și ale CPK. Pentru studiul 4S, toate evenimentele adverse și acestea sunt prezentate
mai jos. Dacă în aceste studii, valorile incidenței pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele
pentru placebo, și au existat evenimente adverse raportate spontan având o relație de cauzalitate
rezonabilă similară, aceste reacţii adverse au fost clasificate ca fiind “rare”.
În SPC (vezi pct. 5.1) în care au fost înrolați 20536 pacienţi trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi (n =
10.269) sau cu placebo (n = 10.267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între pacienţii trataţi
cu 40 mg simvastatină şi pacienţii trataţi cu placebo pe parcursul a 5 ani de studiu. Procentul celor care
au încetat tratamentul datorită reacțiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu 40
mg simvastatină pe zi în comparație cu 5,1% dintre pacienţii trataţi cu placebo). Incidenţa miopatiei a
fost <0,1% din pacienţii trataţi simvastatină 40 mg pe zi. Valori crescute ale transaminazelor (> 3 x
LSVN confirmate prin repetarea testelor) au apărut la 0,21% (n=21) dintre pacienţii trataţi cu
simvastatină 40 mg pe zi în comparație cu 0,09% (n=9) dintre pacienţii cărora li s-a administrat
placebo.
Frecvenţa evenimentelor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100, <1>
rare (<1>
Tulburări hematologice și limfatice
Rare: anemie.
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezii, ameţeală, neuropatie periferică.
Tulburări gastrointestinale
Rare: constipaţie, dureri abdominale, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficiență hepatică.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Rare: erupții cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.
Tulburări musculo-scheletice și ale ţesutului conjunctiv
Rare: miopatie, rabdomioliză (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare
Foarte rare: afecțiuni ale tendoanelor, uneori cu complicații până la ruperi.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent care a fost asociat cu unele dintre
următoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie
reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creșterea vitezei de sedimentare a
hematiilor (VSH), artrită şi artralgie, urticarie, fotosensibilitate, febră, înroşire tranzitorie a
tegumentelor cu senzație de căldură, dispnee şi stare de rău general.
Investigaţii diagnostice
Rare: creşteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază,
gama-glutamil transpeptidază), (vezi pct. 4.4), creșteri ale fosfatazei alcaline și creșterea valorii CPK
(vezi pct. 4.4).
În cazul administrării anumitor statine, au fost raportate următoarele evenimente adverse: tulburări ale
somnului, incluzând insomnie şi coşmaruri, pierderea memoriei, disfuncţii sexuale, deprimare şi în
mod excepţional boală pulmonară interstiţială, mai ales în cazul tratamentului de lungă durată.
4.9 Supradozaj
Până în prezent au fost raportate câteva cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de 3,6 g
simvastatină. Recuperarea s-a făcut fără sechele la toți pacienții. Nu este disponibil un tratament
specific în caz de supradozaj. În acest caz, sunt necesare măsuri generale de tratament, simptomatice şi
de susţinere.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipidemiante, hipocolesterolemiante,
hipotrigliceridemiante, inhibitoare ale HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA01.
După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma
activă de beta-hidroxiacid, care are o puternică activitate în inhibarea HMG-CoA reductazei (hidroxi-
3-metilglutaril coenzima A reductaza). Această enzimă catalizează conversia HMG-CoA reductazei la
mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului care limitează biosinteza sa.
S-a demonstrat că simvastatina a determinat atât scăderea concentrațiilor plasmatice normale, cât şi a
celor crescute de colesterol LDL. LDL se formează din VLDL şi este catabolizat predominant prin
înalta afinitate a receptorilor LDL. Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentrațiilor de
LDL poate fi datorată atât scăderii concentraţiilor de VLDL-colesterol cât şi activării receptorilor
LDL, care conduce la scăderea cantității produse și a accelerării catabolizării LDL colesterolului.
Tratamentul cu simvastatină mai are ca rezultat o scădere substanțială a apolipoproteinei-B. În plus,
simvastatina determină creșterea moderată a concentrației plasmatice a HDL-colesterolului și scade
concentrația plasmatică a trigliceridelor. Ca rezultat al acestor modificări, scade raportul colesterol
total/HDL şi raportul LDL/HDL colesterol.
Risc crescut de boală coronariană cardiacă sau boală coronariană cardiacă preexistentă.
Într-un studiu de protecție cardiovasculară, (SPC), au fost urmărite efectele tratamentului cu
simvastatină la 20.536 (cu vârsta între 40 și 80 ani), cu sau fără hiperlipidemie şi cu boală coronariană
cardiacă, alte afecțiuni arteriale ocluzive sau diabet zaharat. În acest studiu, 10.269 pacienţi au fost
trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi şi 10.267 pacienţi au fost trataţi cu placebo pentru o durată medie
de 5 ani. Valoarea inițială a LDL colesterolului a fost sub 116 mg/dl la 6.793 pacienţi (33%) între 116
mg/dl și135 mg/dl la 5.063 pacienţi (25%) şi mai mare 135 mg/dl la 8680 pacienți (42%).;
Tratamentul cu 40 mg simvstatină pe zi a scăzut semnificativ riscul de mortalitate totală pentru toate
cauzele (1328 [12,9 %] dintre pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1.507 [14,7 %] dintre
pacienții cărora li s-a administrat placebo; p=0,0003), prin scăderea cu 18% a numărului de decese de
cauză coronariană (587 [5,7%]) comparativ cu 707 [6,9%]; p=0,0005; scăderea riscului absolut cu
1,2%). Nu s-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește mortalitatea
noncardiovasculară. Simvastatina scade, de asemenea, cu 27% (p<0,0001) riscul evenimentelor
coronariene severe (criteriul de evaluare fiind compus din riscul de a avea un infarct miocardic
nonfatal sau boală coronariană cardiacă). Simvastatina a determinat scăderea necesarului de intervenții
pentru revascularizarea miocardică (incluzând bypass coronarian sau angioplastie coronariană
transluminală percutanată), precum și al celor periferice și al procedurilor de revascularizare non-
coronariană cu 30% (p<0,0001) şi respectiv 16% (p=0,006). Simvastatina scade riscul de accidente
cerebrovasculare cu 25% (p<0,0001), datorită scăderii cu 30% a accidentelor cerebrovasculare
ischemice (p<0,0001). Suplimentar, în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a
scăzut riscul de apariție a complicaţiilor macrovasculare, incluzând procedurile de revascularizare
periferică (intervenție chirurgicală sau angioplastie), amputarea membrelor inferioare sau a ulcerațiilor
la nivelul membrelor inferioare cu 21% (p=0,0293). Reducerea proporţională a incidenței
evenimentelor a fost similară în fiecare subgrup studiat, incluzând pacienții fără boală coronariană dar
care au avut boală arterială periferică sau cerebrovasculară, bărbaţi şi femei, pacienți cu vârsta mai
mică sau mai mare de 70 de ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau absenţa hipertensiunii
arteriale şi în mod special la cei cu valori ale LDL colesterolului sub 116 mg/dl (3,0 mmol/l) la data
includerii în studiu.
În studiul Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), efectul simvastatinei asupra mortalităţii
totale a fost evaluat pe 4.444 pacienţi cu cardiopatie ischemică şi valori inițiale ale colesterolului total
de la 212 până la 309 mg/dl (de la 5,5 până la 8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat,
dublu-orb, placebo-controlat pacienţii cu angină sau cu infarct miocardic (IM) în antecedente au urmat
regim alimentar, au primit îngrijire standard şi li s-au administrat fie simvastatină 20-40 mg zilnic
(n=2.221) fie placebo (n=2.223) cu o durată medie a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a scăzut
riscul de mortalitate cu 30% (scăderea riscului absolut cu 3,3%). Riscul de deces prin boală cardiacă
ischemică a fost scăzut cu 42% (scăderea riscului absolut cu 3,5%). De asemenea a scăzut riscul
accidentelor coronariene severe cu 34% (decese prin boală cardiacă ischemică, plus infarct miocardic,
confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase neletale). De asemenea, simvastatina a scăzut
semnificativ riscul de accidente cerebrovasculare letale și neletale (accident vascular cerebral şi
accident ischemic tranzitor) cu 28%. Nu s-au observat diferențe statistice semnificative între grupuri în
ceea ce privește mortalitatea de cauză noncardiovasculară.
Hipercolesterolemie primară şi dislipidemie mixtă
În studiile comparative privind eficacitate şi siguranța administrării simvastatinei în doze zilnice de 10,
20, 40 şi 80 mg la pacienţi cu hipercolesterolemie, scăderea medie a valorilor LDL colesterolului au
fost de 30, 38, 41 şi respectiv 47%. În studiile în care au fost incluși pacienți cu dislipidemie mixtă),
cărora li s-au administrat doze de 40 mg şi 80 mg simvastatină, scăderea medie a valorilor
trigliceridelor la pacienții cu dislipidemie mixtă tratați cu 40 sau 80 mg simvastatină a fost de 28,
respectiv 33% (placebo: 2%), iar creșterea medie a valorilor HDLcolesterolului a fost de 13 ,respectiv
16% (placebo: 3%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Simvastatina este o lactonă inactivă care este rapid hidrolizată in vivo la beta-hidroxiacidul
corespunzător, care este un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc în principal la
nivel hepatic, viteza de hidroliză în plasma umană este foarte lentă.
Absorbţie
La om simvastatina este bine absorbită şi suferă o metabolizare marcată la primul pasaj hepatic.
Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă defluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de
acțiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de simvastatină,
biodisponibilitatea beta-hidroxiacidului în circulaţia sistemică este mai mică de 5% din
doză.Concentrațiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 1 până la 2
ore de la administrarea dozei de simvastatină. Consumul concomitent de alimente nu afectează
absorbţia.
Parametrii farmacocinetici determinați după administrarea în doză unică sau după doze repetate de
simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metaboliţilor săi activi este >95%.
Eliminare
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei
prezenţi în plasma umană sunt simvastatin beta-hidroxiacidul şi alți patru metaboliţi activi . La om
după adiministrarea orală de simvastatină radiomarcată, 13% din simvastatina marcată radioactiv s-a
excretat în urină şi 60% în fecale în primele 96 de ore de la administrare. Substanța recuperată în
fecale a constat în metaboliți excretați biliar și substanță neabsorbită. După administrarea prin injectare
intravenoasă a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul de înjumătăţire mediu al acestuia a fost de 1,9
ore. În medie numai 0,3% din doza administrată intravenos s-a eliminat prin urină ca inhibitori ai
HMG-CoA reductazei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza studiilor convenţionale la animale, farmacodinamice, de toxicitate repetată, genotoxicitate şi
carcinogenitate nu există alte riscuri ale pacientului decât cele care pot fi aşteptate ţinând cont de
mecanismul farmacologic. La dozele maxime tolerate atât la şobolan cât şi la iepure, simvastatina nu a
produs malformaţii şi nu a avut nici un efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau a dezvoltării
neonatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Lactoză anhidră,
Celuloză microcristalină,
Amidon pregelatinizat,
Crospovidonă,
Butilhidroxianisol (E320),
Acid ascorbic,
Acid citric anhidru,
Stearat de magneziu,
Hipromeloză,
Triacetat de gliceril,
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Simvastatină Arena 10 mg comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC/A1 cu 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate.
Simvastatină Arena 20 mg comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC/A1 cu 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate
Simvastatină Arena 40 mg comprimate filmate
Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC/A1 cu 14 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/A1 a câte 7 comprimate filmate
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ
ARENA GROUP S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu, Nr. 31, Etaj 1, Ap. 1, cod 024022,
Bucureşti, România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
11971/2019/01-02
11972/2019/01-02-03-04-05
11973/2019/01-02-03
9. DATA AUTORIZĂRII SAU REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie, 2021