Simvastatin Terapia 10 mg comprimate filmate

Prospect Simvastatin Terapia 10 mg comprimate filmate

Producator: Terapia SA

Clasa ATC: inhibitori ai HMG-CoA reductazei.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13195/2020/01-11 Anexa 2

13196/2020/01-11

13197/2020/01-11

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Simvastatin Terapia 10 mg comprimate filmate

Simvastatin Terapia 20 mg comprimate filmate

Simvastatin Terapia 40 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine simvastatină 10 mg, 20 mg, 40 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

10 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 70,46 mg.

20 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 140,92 mg.

40 mg: Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 281,84 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Simvastatin Terapia 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoarea piersicii, de formă ovală, cu lungimea de 8,0 mm ± 0,3 mm şi lăţimea

de 6,0 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „10” pe cealaltă faţă, cu film intact.

Simvastatin Terapia 20 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare cafeniu, de formă ovală, cu lungimea de 10,0 mm ± 0,3 mm şi lăţimea

de 7,5 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „20” pe cealaltă faţă, cu film intact.

Simvastatin Terapia 40 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare roşu cărămiziu, de formă ovală, cu lungimea de 12,0 mm ± 0,3 mm şi

lăţimea de 9,0 mm ± 0,3 mm, imprimate cu „SST” pe o faţă şi „40” pe cealaltă faţă, cu film intact.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului

alimentar, când răspunsul la regimul alimentar şi la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu

exerciţiile fizice, scăderea ponderală) nu este adecvat.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HoFH), ca adjuvant al regimului alimentar şi

al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau dacă aceste tratamente nu

sunt adecvate.

Prevenţie cardiovasculară

Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare

aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca

adjuvant pentru corectarea altor factori de risc şi al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza uzuală variază între 5 – 80 mg/zi de simvastatin administrată oral, în priză unică, seara. Dacă este

necesară, ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de cel puţin 4 săptămâni, până la maxim

80 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Doza de 80 mg este recomandată numai pacienţilor cu

hipercolesterolemie severă şi cu risc mare de complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins

obiectivele terapeutice cu doze mai mici şi atunci când este de aşteptat ca beneficiile să depăşească

riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar standard pentru scăderea colesterolemiei şi trebuie să

continue acest regim pe durata tratamentului cu Simvastatin Terapia. Doza iniţială uzuală este de

10-20 mg/zi, administrată în priză unică, seara. Pacienţii care necesită o reducere mai mare a LDL-C

(mai mare de 45%) pot începe tratamentul cu o doză de 20-40 mg/zi, administrată în priză unică, seara.

Dacă este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Pe baza rezultatelor obținute dintr-un studiu clinic controlat, doza recomandată de Simvastatin Terapia

este de 40 mg/zi, administrată seara. Simvastatin Terapia trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente

pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) la aceşti pacienţi sau dacă aceste tratamente nu

sunt disponibile.

La pacienţii la care se administrează lomitapida concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de

Simvastatin Terapia nu trebuie să depășească 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 și 4.5).

Prevenţie cardiovasculară

La pacienţii cu risc mare de boală coronariană cardiacă (BCC, cu sau fără hiperlipidemie), doza uzuală

de Simvastatin Terapia este de 20 până la 40 mg/zi, administrată în priză unică seara. Tratamentul

medicamentos poate fi iniţiat simultan cu regimul alimentar şi exerciţiile fizice. Dacă este necesară,

ajustarea dozelor trebuie efectuată conform recomandărilor de mai sus.

Tratament concomitent

Simvastatin Terapia este eficace în monoterapie sau în asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza

trebuie administrată cu > 2 ore înainte sau > 4 ore după administrarea unui chelator al acizilor biliari.

La pacienţii cărora li se administrează fibraţi, alţii decât gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat

concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie să depăşească 10 mg/zi.

La pacienţii cărora li se administrează amiodaronă, amlodipină, verapamil, diltiazem sau medicamente

care conțin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia

nu trebuie să depăşească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei  30 ml/min), dozele mai mari de

10 mg/zi trebuie administrate cu atenţie şi, dacă se consideră necesar, se vor introduce în terapie cu

precauţie.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de

la menarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza

iniţială recomandată este de 10 mg, o dată pe zi seara. Înainte de începerea tratamentului cu

simvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să urmeze un regim alimentar standard pentru scăderea

colesterolemiei; acest regim trebuie să fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatină.

Dozele recomandate sunt cuprinse în intervalul de 10 – 40 mg pe zi; doza maximă recomandată este de

40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului, aşa cum

a fost stabilit de recomandările pentru tratamentul la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel puţin 4 săptămâni.

Experienţa utilizării Simvastatinei Terapia la copii aflaţi în perioada prepubertară este limitată.

Mod de administrare

Simvastatin Terapia este pentru administrare orală. Simvastatin Terapia poate fi administrată ca o doză

unică seara.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

• Afecțiuni hepatice active sau valori serice crescute persistente ale transaminazelor hepatice de

etiologie necunoscută.

• Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6).

• Administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de

5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori

ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină,

telitromicină, nefazodonă și medicamente care conțin cobicistat) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

• Administrare concomitentă de gemfibrozil, ciclosporină sau danazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

• La pacienții cu HoFH, administrarea concomitentă de lomitapidă cu doze > 40 mg Simvastatin

Terapia (vezi pct 4.2, 4.4 și 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Miopatie/rabdomioliză

Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, determină ocazional miopatie care se

manifestă prin dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune musculară, cu valori ale concentraţiilor

plasmatice ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale

(LSVN). Uneori, miopatia se manifestă sub formă de rabdomioliză, cu sau fără insuficienţă renală

acută secundară mioglobinuriei şi, foarte rar, au fost raportate cazuri de deces. Riscul de apariţie a

miopatiei este crescut de concentraţiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de

exemplu, concentrații plasmatice crescute de simvastatină și simvastatină acid), care pot fi datorate, în

parte, interacțiunilor medicamentoase care interferează cu metabolismul simvastatinei și/sau cu căile

transportoare (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este

dependent de doză. Într-o bază de date pentru studiile clinice, în care 41413 pacienţi au fost trataţi cu

simvastatină, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost înrolaţi în studii cu o perioadă mediană de

urmărire de cel puţin 4 ani, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% şi 0,61% la

pacienţii trataţi cu doze de 20 mg, 40 mg şi, respectiv, de 80 mg/zi. În cadrul acestor studii, pacienţii

au fost monitorizaţi cu atenţie şi anumite medicamente care ar fi putut determina interacţiuni au fost

excluse.

În cadrul unui studiu clinic în care pacienţi cu antecedente de infarct miocardic au fost trataţi cu

simvastatină 80 mg/zi (perioada mediană de urmărire 6,7 ani), incidenţa miopatiei a fost de

aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% la pacienţii trataţi cu doze de 20 mg/zi. Aproximativ jumătate

din aceste cazuri de apariţie a miopatiei au avut loc în timpul primului an de tratament. Incidenţa

miopatiei în fiecare dintre anii următori a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Riscul de miopatie este mai mare la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg, comparativ cu alte

tratamente cu statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg de

simvastatină trebuie utilizată numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi cu risc crescut de

complicaţii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele de tratament cu doze mai mici şi

beneficiile așteptate depășesc riscurile potențiale. La pacienţii care au luat simvastatină 80 mg şi

pentru care este necesar un agent de interacțiune, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau

un regim alternativ bazat pe statine cu potențial mai mic de interacțiuni medicamentoase (vezi mai jos

Măsuri de reducere a riscului de miopatie produsă de interacţiuni medicamentoase şi pct. 4.2, 4.3 și

4.5).

În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) în care pacienţii cu risc crescut de

boală cardiovasculară au fost trataţi cu 40 mg simvastatină pe zi, incidenţa miopatiei a fost de

aproximativ 0,05% în cazul pacienţilor aparținând altei populații decât populației chineze (n = 7367)

comparativ cu 0,24 % în cazul pacienţilor chinezi (n = 5468). Deşi singura populaţie asiatică evaluată

în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă măsuri de precauţie în cazul prescrierii de

simvastatină la pacienţii asiatici şi administrarea celei mai mici doze eficace.

Reducerea funcției de transport a proteinelor

Reducerea funcției hepatice OATP de transport a proteinelor poate crește expunerea sistemică la acid

simvastatinic și riscul de miopatie și rabdomioliză. Reducerea funcției poate să apară ca rezultat al

inhibării prin medicamente care interacţionează (de exemplu ciclosporină) sau la pacientii care sunt

purtatori ai genotipului SLCO1B1 c.521T> C.

Pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.521T> C), care codifică pentru o proteină OATP1B1

mai puțin activă, prezintă o expunere sistemică crescută de simvastatină acid și risc crescut de

miopatie. Riscul dozelor mari (80 mg) de simvastatină legate de miopatie este de aproximativ 1%, în

general, fără teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, transportatorii de alele C

homozigote (numite, de asemenea CC), tratați cu 80 mg au un risc de 15% de miopatie timp de un an,

în timp ce riscul pentru transportatorii de alele C (CT) heterozigote este de 1,5%. Riscul corespunzător

este de 0,3% la pacienții care au genotipul (TT) cel mai frecvent (vezi pct. 5.2). Acolo unde sunt

disponibile, genotiparea pentru prezența alelei C trebuie considerat ca făcând parte din evaluarea

raportului beneficiu-risc înainte de a prescrie 80 mg simvastatină pentru pacientii individuali si trebuie

evitate dozele mari la pacienţii cu genotipul CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la genotipare nu

exclude faptul că miopatia ȋncă poate apărea.

Măsurarea creatinkinazei

Concentraţia plasmatică a creatin-kinazei (CK) nu trebuie măsurată după exerciţii fizice intense sau în

prezenţa oricărei alte cauze alternative plauzibile de creştere a valorilor acesteia, deoarece

interpretarea rezultatelor devine dificilă. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiei plasmatice a CK sunt

semnificativ crescute ( 5 x LSVN), se vor efectua noi măsurători după 5 până la 7 zile, pentru a

confirma rezultatele.

Înainte de tratament

Toţi pacienţii care încep tratamentul cu simvastatină sau cei cărora le sunt crescute dozele de

simvastatină trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a miopatiei şi trebuie sfătuiţi să raporteze

prompt orice durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară inexplicabilă.

Trebuie procedat cu precauţie în cazul pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Pentru

a stabili o valoare iniţială de referinţă, valoarea concentraţiei plasmatice a CK trebuie măsurată înainte

de a începe tratamentul în următoarele situaţii:

• vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)

• sex feminin

• insuficienţă renală

• hipotiroidie necontrolată terapeutic

• antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare

• antecedente de toxicitate musculară la administrarea unei statine sau a unui fibrat

• abuz de alcool etilic

În asemenea situaţii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile şi este

recomandată monitorizarea clinică. Dacă un pacient a prezentat anterior tulburări musculare la

administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o altă substanţă din aceeaşi clasă trebuie

iniţiat cu precauţie. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ la

momentul iniţial ( 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

În timpul tratamentului

Dacă în timpul tratamentului cu o statină, un pacient manifestă dureri, slăbiciune sau crampe

musculare, trebuie măsurate valorile concentraţiei plasmatice a CK. Dacă, în absenţa unor exerciţii

fizice intense, se observă că aceste valori sunt crescute semnificativ ( 5 x LSVN), tratamentul trebuie

oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe şi provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK

sunt  5 x LSVN, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă, indiferent de motiv, se

suspectează apariţia miopatiei, tratamentul trebuie oprit.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după

tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a

musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în

ciuda întreruperii tratamentului cu statine (vezi pct.4.8).

Dacă simptomele dispar şi valorile concentraţiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luată în

considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze şi sub

monitorizare strictă.

O incidenţă mai mare a cazurilor de miopatie a fost observată la pacienţii la care doza se stabileşte prin

titrare până la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate măsurători periodice ale valorilor concentraţiei

plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile în a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate

acestea, nu există nicio garanţie că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatină trebuie oprit temporar cu câteva zile înainte de intervenţii chirurgicale

elective majore şi în toate cazurile în care intervin afecţiuni majore de natură medicală sau

chirurgicală.

Măsuri de reducere a riscului de apariţie a miopatiei cauzată de interacţiunile medicamentoase (vezi

pct. 4.5)

Riscul de apariţie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat în mod semnificativ de utilizarea

concomitentă a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol,

posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai proteazei HIV (de

exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamente care conţin cobicistat, precum

şi cu gemfibrozil, ciclosporină şi danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicată (vezi

pct. 4.3).

De asemenea, riscul de miopatie şi rabdomioliză este amplificat de utilizarea concomitentă de

amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4.2 şi

4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid

fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). Pentru pacienţii cu HoFH, acest risc poate fi crescut prin

administrarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină.

În consecinţă, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicată administrarea concomitentă de

simvastatină cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de

exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi

medicamente care conţin cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Dacă tratamentul cu inhibitorii puternici

CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia

cu simvastatină trebuie întreruptă (şi trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în

timpul acestui tratament. În plus, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este

administrată concomitent cu anumiţi alţi inhibitori ai CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol,

verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.5). În timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat

consumul concomitent de suc de grepfrut.

Utilizarea de simvastatină cu gemfibrozil este contraindicată (vezi pct. 4.3). Din cauza riscului crescut

de miopatie și rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg pe zi la pacienţii

care iau simvastatină cu alţi fibraţi, cu excepția fenofibratului. (Vezi pct. 4.2 şi 4.5). Se impune

precauţie în cazul asocierii dintre fenofibrat şi simvastatină, deoarece oricare dintre cele două

substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.

Simvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau

în timp de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului

fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata

tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la

pacienţi cărora li s-a administrat acid fusidic şi statine în această combinaţie (vezi pct. 4.5). Pacientul

trebuie sfătuit să solicite imediat consult medical dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere

sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanțe excepționale, în cazul în care este necesară administrarea prelungită de acid fusidic

sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de

simvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere

medicală atentă.

Trebuie evitată asocierea simvastatinei, în doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodaronă, amlodipină,

verapamil sau diltiazem. La pacienţii cu HoFH, utilizarea combinată a simvastatinei în doze mai mari

decât 40 mg pe zi cu lomitapidă trebuie evitată (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.5).

Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu

simvastatina, în special doze mai mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie. Când se

administrează simvastatina concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc

ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesară o ajustare a dozei de simvastatină. Pentru anumiţi

inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg

simvastatină (vezi pct. 4.2).

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei de rezistență la cancer mamar

(BCRP). Administrarea concomitentă a produselor care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir

și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale simvastatinei și la creșterea

riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de simvastatină în

funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu simvastatină nu a

fost studiată; totuși, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg zilnic la pacienții cărora

li se administrează concomitent medicamente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir

(vezi pct. 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a inhibitorilor

HMG-CoA reductazei şi a dozelor hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), deoarece

oricare dintre cele două substanţe poate provoca miopatie, când sunt administrate în monoterapie.

În cadrul unui studiu clinic (perioada mediană de urmărire 3,9 ani) efectuat pe pacienţi care prezintă

risc crescut de boală cardiovasculară şi valori de LDL-C bine controlate cu simvastatină 40 mg/zi,

asociată sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o creştere semnificativă a beneficiilor

cardiovasculare la asocierea de niacină (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel,

medicii care iau în considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatină şi doze

hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau medicamente care conţin niacină trebuie să

evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile potenţiale şi să monitorizeze pacienţii cu atenţie pentru orice

semne şi simptome de durere, sensibilitate sau slăbiciune musculară, în special în timpul primelor luni

de tratament şi atunci când doza oricăruia dintre medicamente este crescută.

Suplimentar, în acest studiu, incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacienţii chinezi

cărora li s-a administrat o doză de 40 mg simvastatină sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ

cu 1,24% pentru pacienții chinezi cărora li s-a administrat 40 mg de simvastatină sau

ezetimib/simvastatină 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu

eliberare modificată. Deși singura populaţie asiatică evaluată în studiul clinic a fost populaţia chineză

şi deoarece incidenţa miopatiei este mai mare la pacienţii chinezi comparativ cu pacienţii din altă

populație decât cea chineză, administrarea concomitentă de simvastatină și niacină (acid nicotinic) în

doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandată la pacienții asiatici.

Acipimox prezintă similaritate structurală cu niacina. Deşi acipimox nu a fost studiat, riscul de apariţie

a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.

Daptomicină

Au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză cu inhibitori de HMG-CoA reductază (de

exemplu simvastatină) administrate împreună cu daptomicină. Este necesară precauție la prescrierea

inhibitorilor de HMG-CoA reductază cu daptomicină, deoarece orice medicament poate provoca

miopatie și/sau rabdomioliză atunci când este administrat în monoterapie. Trebuie avut în vedere

întreruperea temporară a Simvastatin Terapia la pacienții la care se administrează daptomicină, cu

excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul. Se recomandă

consultarea informațiilor de prescriere a daptomicinei pentru a obține informații suplimentare despre

această interacțiune potențială cu inhibitori de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatină) și

pentru pentru îndrumări suplimentare legate de monitorizare (vezi pct. 4.5).

Efecte hepatice

În studiile clinice, la câţiva pacienţi adulţi cărora li s-a administrat simvastatină au apărut creşteri

persistente (până la > 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Când tratamentul cu

simvastatină a fost întrerupt temporar sau definitiv la aceşti pacienţi, valorile transaminazelor serice au

scăzut de obicei lent, până la valorile măsurate înaintea tratamentului.

Se recomandă efectuarea testelor funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi, ulterior, ori de

câte ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacienţii la care doza se stabileşte prin creştere

treptată până la 80 mg trebuie să se efectueze un test suplimentar, înainte de stabilirea treptată a dozei,

la 3 luni după creşterea treptată până la doza de 80 mg şi apoi periodic (de exemplu semestrial) în

timpul primului an de tratament. Trebuie acordată atenţie specială pacienţilor care prezintă valori

crescute ale transaminazelor serice şi, în cazul acestor pacienţi, măsurătorile trebuie repetate prompt şi,

ulterior, efectuate mai frecvent. Dacă se observă o creştere progresivă a valorilor serice ale

transaminazelor, în special în cazul valorilor de 3 x LSVN şi persistente, tratamentul cu simvastatină

trebuie întrerupt. Rețineți că ALT pot proveni de la muşchi, prin urmare ALT în creştere cu CK poate

indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliză).

Au existat raportări rare de după punerea pe piață de insuficiență hepatică letală şi ne-letală la pacienții

tratați cu statine, incluzând simvastatină. Dacă apar leziuni hepatice grave cu simptome clinice şi/sau

hiperbilirubinemie sau icter în timpul tratamentului cu Simvastatin Terapia, tratamentul trebuie

întrerupt prompt. Dacă nu se găseşte o etiologie alternativă, nu reîncepeți tratamentul cu Simvastatin

Terapia.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi substanţiale de alcool

etilic.

Similar altor substanţe hipolipemiante, după tratamentul cu simvastatină s-au raportat creşteri

moderate ( 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut la scurt timp

după iniţierea tratamentului cu simvastatină, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost însoţite de niciun

fel de simptome şi nu a fost necesară întreruperea tratamentului.

Diabet zaharat

Unele date sugerează faptul că statinele au ca efect de clasă creşterea glicemiei, ceea ce la unii

pacienţi, care prezintă un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de

hiperglicemie la care este adecvată instituirea îngrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de altă

parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular în cazul administrării statinelor, prin

urmare acesta nu trebuie să fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacienţii în situaţii de risc

(glicemie à jeun între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor,

hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi atât din punct de vedere clinic cât şi biochimic, conform

ghidurilor naţionale.

Boală pulmonară interstiţială

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială asociată cu administrarea unor

statine, în special în cazul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.8).

Simptomele aparente pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate

(oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează apariţia bolii pulmonare interstiţiale la un

pacient, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării simvastatinei la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu

hipercolesterolemie familială heterozigotă, au fost evaluate într-un studiu clinic controlat efectuat la

adolescenţi băieţi aflaţi în stadiul Tanner II sau superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la

menarhă. Pacienţii trataţi cu simvastatină au prezentat un profil al reacţiilor adverse în general similar

cu cel al pacienţilor la care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la

această categorie de pacienți. În acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil

asupra creşterii sau maturizării sexuale la adolescenţii băieţi sau fete sau orice efect asupra duratei

ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1.). În timpul tratamentului cu simvastatină, fetele

adolescente trebuie să fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 şi 4.6). La

pacienţii cu vârsta <18 ani, eficacitatea şi siguranţa nu au fost studiate pentru perioade de tratament

>48 săptămâni, iar efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt

cunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta mai mică de 10 ani, și nici la copii

aflaţi în perioada prepubertară sau la fete aflate în perioada pre-menstruală.

Excipient

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Mecanisme multiple pot contribui la interacțiuni potențiale cu inhibitorii reductazei HMG Co-A.

Medicamente sau produse pe bază de plante care inhibă anumite enzime (de exemplu CYP3A4) și/sau

căile transportoare (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale simvastatină acid și

ale simvastatinei și pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză.

Se recomandă consultarea informațiilor de prescriere a tuturor medicamentelor utilizate

concomitent pentru a obține informații suplimentare despre interacțiunile lor potențiale cu

simvastatină și/sau potențialul de modificări ale enzimei sau ale transportorului și ajustări

posibile privind doza și regimul de administrare.

Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

Interacţiuni farmacodinamice

Interacţiuni cu medicamentele hipolipemiante care pot provoca miopatie atunci când sunt

administrate în monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, este crescut în timpul administrării concomitente cu fibraţi.

Suplimentar, există o interacţiune farmacocinetică cu gemfibrozilul care determină creşterea

concentraţiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi Interacţiuni farmacocinetice de mai jos şi pct. 4.3 şi

4.4). Când simvastatina şi fenofibratul sunt administrate concomitent, nu există dovezi că riscul de

apariţie a miopatiei depăşeşte suma riscurilor individuale ale fiecăreia dintre substanţe. Nu sunt

disponibile date farmacocinetice şi de farmacovigilenţă adecvate pentru alţi fibraţi.

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei

cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (vezi pct. 4.4).

Interacţiuni farmacocinetice

Recomandările de prescriere în cazul interacţiunii cu alte substanţe sunt rezumate în tabelul de mai jos

(informaţii suplimentare sunt furnizate în text; vezi şi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Interacţiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză

Substanţe care interacţionează cu Recomandări de prescripţie

simvastatina

Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu:

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Eritromicină

Claritromicină Contraindicate în asociere cu simvastatină

Telitromicină

Inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu

nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodonă

Cobicistat

Ciclosporină

Danazol

Gemfibrozil

Alţi fibraţi (cu excepţia fenofibratului) A nu se depăşi doza zilnică de 10 mg simvastatină.

Acid fusidic Nu este recomandat în timpul tratamentului cu

simvastatină.

Pentru pacienţii asiatici, nu se recomandă asocierea

Niacină (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi)

cu simvastatină.

Amiodaronă

Amlodipină A nu se depăşi doza zilnică de 20 mg simvastatină.

Verapamil

Diltiazem

Elbasvir

Grazoprevir

Lomitapidă Pentru pacienţii cu HoFH, să nu depășească 40 mg

simvastatină pe zi.

Daptomicină Trebuie luată în considerare întreruperea temporară

a simvastatinei la pacienții la care se administrează

daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile

administrării concomitente depășesc riscul (vezi pct.

4.4)

Ticagrelor Doze mai mari de 40 mg simvastatină zilnic nu sunt

recomandate.

Suc de grapefrut A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului

cu simvastatină.

Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei

Interacţiuni care implică inhibitori CPY3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. În timpul terapiei cu simvastatină, inhibitorii

puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei prin creşterea

activităţii inhibitorii în plasmă a HMG-CoA reductazei. Aceşti inhibitori includ itraconazol,

ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori ai

proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă şi medicamente care conţin

cobicistat. Administrarea concomitentă de itraconazol a avut ca rezultat o creştere de peste 10 ori a

expunerii la acidul simvastatinic (metabolitul activ acid beta-hidroxi). Telitromicina a determinat

creşterea de 11 ori a expunerii la acidul simvastatinic.

Este contraindicată asocierea cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai

proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicină, claritromicină,

telitromicină, nefazodonă şi medicamente care conţin cobicistat la fel ca şi asocierea cu gemfibrozil,

ciclosporină şi danazol (vezi pct. 4.3). Dacă tratamentul cu inhibitori puternici CYP3A4 (medicamente

care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, tratamentul cu simvastatină

trebuie întrerupt (şi trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) în timpul acestui

tratament. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când simvastatina este asociată cu anumiţi alţi

inhibitori CYP3A4, mai puţin puternici: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Fluconazol

Au fost raportate cazuri rare de rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de simvastatină

şi fluconazol (vezi pct 4.4).

Ciclosporină

Riscul de apariţie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de

ciclosporină cu simvastatină. De aceea, utilizarea de simvastatină cu ciclosporină este contraindicată

(vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Cu toate că mecanismul nu este complet înţeles, s-a demonstrat că

ciclosporina creşte ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Creşterea ASC a simvastatină acid

este probabilă ca urmare, în parte, datorită inhibării CYP3A4 şi/sau OATP1B1.

Danazol

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de danazol

cu simvastatină. De aceea, utilizarea de simvastatină cu danazol este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi

4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creşte ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil datorită inhibării căii de

glucuronoconjugare şi/sau OATP1B1 (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Utilizarea concomitentă cu gemfibrozil

este contraindicată.

Acidul fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză poate fi crescut de administrarea concomitentă de acid

fusidic cu administrare sistemică cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este

farmacodinamică sau farmacocinetică, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de

rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţii care au primit această combinaţie. Administrarea

concomitentă a acestei combinații poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale ambelor

medicamente.

Dacă tratamentul cu acid fusidic cu administrare sistemică este necesar, tratamentul cu simvastatină

trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi şi pct. 4.4.

Amiodaronă

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de

amiodaronă cu simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu clinic, miopatia a fost raportată la 6% dintre

pacienţii cărora li s-a administrat concomitent simvastatină 80 mg şi amiodaronă. Ca urmare, doza

zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amiodaronă.

Blocante ale canalelor de calciu

• Verapamil

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de

verapamil cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic,

administrarea concomitentă cu verapamil a determinat o creştere de 2,3 ori a expunerii la acidul

simvastatinic, probabil, în parte, datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină

nu trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu verapamil.

• Diltiazem

Riscul de apariţie a miopatiei şi rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitentă de diltiazem

cu doze de 80 mg de simvastatină (vezi pct. 4.4). Într-un studiu farmacocinetic, administrarea

concomitentă cu diltiazem a determinat o creştere de 2,7 ori a expunerii la acidul simvastatinic,

probabil datorită inhibării CYP3A4. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu trebuie să depăşească

20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu diltiazem.

• Amlodipină

Pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină şi simvastatină prezintă un risc crescut de apariţie a

miopatiei. Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă cu amlodipină a determinat o

creştere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza zilnică de simvastatină nu

trebuie să depăşească 20 mg la pacienţii trataţi concomitent cu amlodipină.

Lomitapidă

Riscul de miopatie și rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de simvastatină cu

lomitapidă (vezi pct 4.3 și 4.4). Prin urmare, la pacienții cu HoFH, doza de simvastatină nu trebuie să

depășească 40 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu lomitapidă.

Inhibitori moderați ai CYP3A4

Pacienții care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu

simvastatina, în special cu doze mari de simvastatină, pot avea un risc crescut de miopatie (vezi pct.

4.4).

Inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1

Acidul simvastatinic este un substrat al proteinelor transportoare OATP1B1. Administrarea

concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1 poate

determina creșterea concentrațiilor plasmatice de acid simvastatinic și un risc crescut de miopatie (vezi

pct.4.3 și 4.4).

Inhibitorii proteinei de rezistență la cancer mamar (BCRP)

Administrarea concomitentă a medicamentelor care sunt inhibitori ai BCRP, inclusiv a

medicamentelor care conțin elbasvir sau grazoprevir, poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice

de simvastatină și la creșterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Niacină (acid nicotinic)

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă a simvastatinei

cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic). Într-un studiu farmacocinetic,

administrarea concomitentă a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungită cu

simvastatină 20 mg a condus la o creştere modestă a ASC pentru simvastatină şi acid simvastatinic şi a

concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.

Ticagrelor

Administrarea concomitentă a ticagrelor cu simvastatină a crescut Cmax cu 81% și ASC cu 56%

pentru simvastatină și a crescut Cmax cu 64% și AUC cu 52% pentru acid simvastatinic cu unele

creșteri individuale egale cu 2 până la 3 ori. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de

simvastatină care depășeșc 40 mg zilnic ar putea provoca reacții adverse la simvastatină și trebuie

evaluate comparativ cu beneficiile potențiale. Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra

nivelurilor plasmatice de ticagrelor. Utilizarea concomitentă a ticagrelor cu doze de simvastatină mai

mari de 40 mg nu este recomandată.

Suc de grepfrut

Sucul de grepfrut inhibă citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantităţi mari (peste

1 litru pe zi) de suc de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatină a avut ca rezultat o creştere de

7 ori a expunerii la acidul simvastatinic. De asemenea, consumarea a 240 ml de suc de grepfrut

dimineaţa şi administrarea de simvastatină seara a avut ca rezultat o creştere de 1,9 ori a expunerii la

acidul simvastatinic. Ca urmare, în timpul tratamentului cu simvastatină trebuie evitat consumul de

suc de grepfrut.

Colchicină

Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză asociate cu administrarea concomitentă de

colchicină şi simvastatină la pacienţii cu insuficienţă renală. Se recomandă monitorizarea clinică

atentă a pacienţilor care utilizează această asociere.

Daptomicină

Riscul de miopatie și/sau rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de inhibitori

de HMG-CoA reductază (de exemplu simvastatină) și daptomicină (vezi pct. 4.4).

Rifampicină

Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacienţii care sunt în tratament de lungă

durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacităţii

simvastatinei.

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoşi, aria de sub curba concentraţiei plasmatice

în funcţie de timp (ASC) a acidului simvastatinic a scăzut cu 93% în cazul administrării concomitente

cu rifampicină.

Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va

afecta concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de citocromul P450 3A4.

Anticoagulante orale

În două studii clinice, unul efectuat la voluntari sănătoşi şi celălalt la pacienţi cu hipercolesterolemie,

simvastatina administrată în doză de 20-40 mg/zi a potenţat modest efectul anticoagulantelor

cumarinice: timpul de protrombină, raportat ca Raport Normalizat Internaţional (INR), a crescut de la

o valoare iniţială de 1,7 la 1,8 în studiile efectuate cu voluntari sănătoşi şi, respectiv, de la 2,6 la 3,4 în

studiile efectuate la pacienţi cu hipercolesterolemie. S-au raportat cazuri foarte rare de creştere a

valorilor INR. La pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie

determinat înainte de iniţierea tratamentului cu simvastatină şi în mod suficient de frecvent în faza

iniţială de tratament, pentru a evidenţia o eventuală modificare semnificativă a timpului de

protrombină. După evidenţierea stabilizării valorilor timpului de protrombină, este posibilă

monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacienţilor trataţi cu anticoagulante

cumarinice. Dacă doza de simvastatină este modificată sau tratamentul este oprit, trebuie repetată

aceeaşi procedură. Terapia cu simvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale

timpului de protrombină la pacienţii cărora nu li s-au administrat concomitent anticoagulante.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Simvastatin Terapia este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilită siguranţa administrării la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu

simvastatină la gravide. Rareori, au fost raportate anomalii congenitale consecutive expunerii

intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cu toate acestea, într-o analiză care a cuprins

aproximativ 200 de gravide urmărite prospectiv, expuse în timpul primului trimestru de sarcină la

simvastatină sau la alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strâns înrudit, incidenţa anomaliilor

congenitale a fost comparabilă cu cea observată în populaţia generală. Acest număr de sarcini a fost

suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o creştere de 2,5 ori sau mai mare a incidenţei

anomaliilor congenitale, comparativ cu incidenţa estimată la populaţia generală.

Cu toate că nu există nicio dovadă privind faptul că incidenţa anomaliilor congenitale la nou-născuţii

pacientelor tratate cu simvastatină sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei strâns înrudit diferă

de cea observată în populaţia generală, tratamentul cu simvastatină administrat mamei poate reduce

concentraţiile fetale de mevalonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza

este un proces cronic şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante în

timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact mic asupra riscului pe termen lung asociat

hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Simvastatin Terapia nu trebuie utilizat la gravide, la

femei care încearcă să rămână gravide sau la care se presupune o sarcină. Tratamentul cu Simvastatin

Terapia trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până la excluderea clară a unei posibile sarcini. (Vezi

pct. 4.3 şi 5.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă simvastatina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Deoarece multe

medicamente sunt excretate în laptele uman şi din cauza potenţialului de apariţie a unor reacţii adverse

grave, femeile tratate cu Simvastatin Terapia nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studiile clinice privind efectele asupra fertilității la om ale simvastatinei.

Simvastatina a avut nici un efect asupra fertilității șobolanilor masculi și femele (vezi pct 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Simvastatin Terapia nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau folosirii de

utilaje, trebuie luat în considerare faptul că, în experienţa de după punerea pe piaţă, în cazuri rare, s-au

raportat ameţeli.

4.8 Reacţii adverse

Frecvenţele următoarelor evenimente adverse, care au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în

timpul utilizării după punerea pe piaţă, sunt clasificate pe baza unei evaluări a valorilor incidenţei

acestora în cadrul unor studii clinice ample, de lungă durată, placebo-controlate, incluzând studiile

HPS (Heart Protection Study), studiu privind protecţia cardiovasculară, şi 4S în care au fost incluşi

20536, respectiv 4444 pacienţi (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS, au fost înregistrate doar

evenimentele adverse grave, precum şi mialgia, creşterea valorilor serice ale transaminazelor şi ale

CK. Pentru studiul 4S, au fost înregistrate toate reacţiile adverse menţionate mai jos. Dacă, în aceste

studii, valorile incidenţei pentru simvastatină au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo şi dacă

au existat reacţii adverse similare raportate spontan, cu legătură cauzală rezonabilă, aceste reacţii

adverse au fost clasificate ca „rare”.

În studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 pacienţi trataţi cu simvastatină 40 mg/zi (n = 10269)

sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranţă au fost comparabile între

pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg şi pacienţii cărora li s-a administrat placebo, pe o durată medie

de studiu de 5 ani. Procentul celor care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost

comparabil (4,8% dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacienţii la

care s-a administrat placebo). Incidenţa miopatiei a fost < 0,1% la pacienţii trataţi cu simvastatină

40 mg. Valori serice crescute ale transaminazelor ( 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au

apărut la 0,21% (n = 21) dintre pacienţii trataţi cu simvastatină 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9)

dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente

(≥1/100, <1>

(<1>

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: anemie

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare: anafilaxie

Tulburări psihice

Foarte rare: insomnie

Cu frecvenţă necunoscută: depresie

Tulburări ale sistemului nervos

Rare: cefalee, parestezie, ameţeli, neuropatie periferică

Foarte rare: tulburări de memorie

Tulburări oculare

Rare: vedere încețoșată, afectarea funcției vizuale

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Cu frecvenţă necunoscută: boală pulmonară interstiţială (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale

Rare: constipaţie, durere abdominală, flatulenţă, dispepsie, diaree, greaţă, vărsături, pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Rare: hepatită/icter

Foarte rare: insuficienţă hepatică fatală şi ne-fatală

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie

Foarte rare: erupții cutanate lichenoide

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare: miopatie* (inclusiv miozită), rabdomioliză cu sau fără insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.4),

mialgie, crampe musculare

* Într-un studiu clinic, miopatia a apărut frecvent la pacienţii trataţi cu simvastatină 80 mg pe zi,

comparativ cu pacienţii trataţi cu 20 mg pe zi (1,0%, respectiv 0,02%) (vezi pct.4.4 şi 4.5).

Foarte rare: ruptură musculară

Cu frecvenţă necunoscută: tendinopatie, uneori complicată cu ruptură, miopatie necrotizantă mediată

imun (MNMI**).

** Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după

tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a

musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în

ciuda întreruperii tratamentului cu statine; biopsia musculară arată miopatie necrotizantă fără inflamație

semnificativă; îmbunătățire cu medicamente imunosupresoare (vezi pct 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului

Foarte rare: ginecomastie

Cu frecvenţă necunoscută: disfuncţie erectilă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Rare: astenie

În cazuri rare, a fost raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre

următoarele caracteristici: angioedem, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie reumatică,

dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, creştere a VSH, artrită şi artralgie, urticarie,

fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee şi stare generală de rău.

Investigaţii diagnostice

Rare: valori crescute ale transaminazelor serice (alanin-aminostransferază, aspartat-aminotransferază,

-glutamil transpeptidază) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), creşteri ale fosfatazei alcaline, creşteri ale

CK serice (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cu statine, inclusiv cu simvastatină creșteri plasmatice ale valorilor HbA1c şi ale

glicemiei à jeun.

Au existat raportări rare de după punerea pe piață de tulburări cognitive (de exemplu pierderi de

memorie, uitare, amnezie, tulburări de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv

simvastatină. Rapoartele nu sunt, în general, grave și sunt reversibile la întreruperea statinei, cu durată

variabilă până la debutul simptomelor (1 zi până la ani) și cu rezoluția simptomelor (medie de 3

săptămâni).

În cazul administrării anumitor statine, au fost raportate următoarele reacţii adverse suplimentare:

• Tulburări ale somnului, inclusiv coşmaruri
• Disfuncţie sexuală
• Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia à jeun ≥

5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu cu durata de 48 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi (băieţi în stadiul Tanner II şi

superior şi fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani, cu

hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 175), profilul de siguranţă şi tolerabilitate al grupului

tratat cu simvastatină a fost, în general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo.

Efectele pe termen lung asupra maturizării fizice, intelectuale şi sexuale nu sunt cunoscute. În prezent,

nu sunt disponibile date suficiente privind situaţia după un an de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected]

Website: www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Până în prezent, s-a raportat un număr mic de cazuri de supradozaj; doza maximă utilizată a fost de

3,6 g. Toţi pacienţii s-au recuperat fără sechele. Nu există tratament specific pentru supradozaj. În

acest caz, trebuie luate măsurile de tratament simptomatice şi de susţinere a funcţiilor vitale.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei.

Codul ATC: C10A A01

Mecanism de acţiune

După administrarea orală, simvastatina, care este o lactonă inactivă, este hidrolizată în ficat la forma

activă corespondentă, de acid beta-hidroxilat, care are o activitate puternică în sensul inhibării

HMG-CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA-reductază). Această enzimă catalizează conversia

HMG-CoA la mevalonat, o etapă precoce a biosintezei colesterolului, care limitează rata de producere

a acestuia.

S-a demonstrat că simvastatina determină reducerea atât a concentraţiilor plasmatice normale, cât şi a

concentraţiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteină cu

densitate foarte mică (VLDL) şi este catabolizat predominant prin receptorul LDL de înaltă afinitate.

Mecanismul efectului simvastatinei de scădere a concentraţiilor plasmatice de LDL poate fi datorat

atât reducerii concentraţiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cât şi activării receptorului

LDL, ducând la reducerea cantităţii produse şi la accelerarea catabolizării LDL-C. Concentraţia

plasmatică a apolipoproteinei B scade, de asemenea, în mod semnificativ în timpul tratamentului cu

simvastatină. În plus, simvastatina determină creşterea moderată a concentraţiei plasmatice a HDL-C

şi reduce concentraţia plasmatică a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificări, scade

raportul colesterol total/HDL-C şi raportul LDL-C/HDL-C.

Eficienţă clinică şi siguranţa

Risc crescut de boală cardiacă coronariană (BCC) sau boală cardiacă coronariană preexistentă

În cadrul studiului privind protecţia cardiovasculară, HPS (Heart Protection Study), au fost evaluate

efectele terapiei cu simvastatină la 20536 pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 40-80 ani), cu sau fără

hiperlipidemie şi diagnosticaţi cu boală cardiacă coronariană, alte boli arteriale ocluzive sau diabet

zaharat. În cadrul acestui studiu, 10296 pacienţi au fost trataţi cu simvastatină 40 mg/zi şi la

10297 pacienţi s-a administrat placebo, pentru o perioadă medie de 5 ani.

La momentul iniţial, 6793 pacienţi (33%) au avut valori ale LDL-C sub 116 mg/dl; 5063 pacienţi

(25%) au avut valori cuprinse între 116 mg/dl şi 135 mg/dl iar 8680 pacienţi (42%) au avut valori mai

mari de 135 mg/dl.

Tratamentul cu simvastatină 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalităţii de orice cauză

comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacienţii trataţi cu simvastatină comparativ cu 1507

[14,7%] pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorită unei reduceri cu 18% a

ratei mortalităţii de cauză coronariană (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a

riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalităţii de cauză non-cardiovasculară nu a avut

semnificativitate statistică. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul apariţiei de evenimente

coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale şi

decesele din cauza BCC) cu 27% (p < 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de

revascularizare coronariană (incluzând grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia

coronariană transluminală percutanată), precum şi necesitatea altor proceduri de revascularizare

periferice şi non-coronariene cu 30 % (p < 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006).

Simvastatina reduce riscul de accidente cerebrale vasculare cu 25 % (p < 0,0001), fapt ce se poate

atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p < 0,0001). Suplimentar,

în cadrul subgrupului de pacienţi cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de apariţie a

complicaţiilor macrovasculare, inclusiv a necesităţii procedurilor de revascularizare periferice

(intervenţie chirurgicală sau angioplastie), numărul amputărilor de membre inferioare sau a cazurilor

de ulceraţii la nivelul picioarelor cu 21 % (p = 0,0293). Reducerea proporţională a incidenţei acestor

evenimente a fost similară pentru fiecare subgrup de pacienţi studiat, inclusiv pentru cei fără boli

coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice, bărbaţi şi femei,

persoane cu vârsta mai mică sau mai mare de 70 ani la data includerii în studiu, în prezenţa sau

absenţa hipertensiunii arteriale şi, în mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub

3,0 mmol/l la data includerii în studiu.

În cadrul unui studiu scandinav privind supravieţuirea în cazul administrării simvastatinei

(Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)), efectul tratamentului cu simvastatină asupra

mortalităţii totale a fost evaluat la 4444 pacienţi cu BCC, cu o valoare iniţială a colesterolului total

cuprinsă între 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). În acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb,

controlat faţă de placebo, pacienţii diagnosticaţi cu angină pectorală sau cu infarct miocardic (IM) în

antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenţă medicală standard şi li s-a administrat fie

simvastatină 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durată mediană a tratamentului de

5,4 ani.

Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul de deces din

cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea, simvastatina a

redus riscul apariţiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice

confirmate în spital şi infarcte miocardice silenţioase, non-letale) cu 34%. În plus, simvastatina a redus

semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale şi non-letale (accidente cerebrale vasculare

şi atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în

ceea ce priveşte mortalitatea de cauză non-cardiovasculară.

Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat

efectul tratamentului cu 80 mg simvastatină comparativ cu 20 mg (urmărire medie de 6,7 ani) asupra

evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca boală coronariană cardiacă fatală, infarct miocardic

nonfatal, procedura de revascularizare coronariană, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau

procedură de revascularizare periferică) la 12064 de pacienţi cu antecedente de infarct miocardic. Nu a

fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei EVM între cele 2 grupuri; 20 mg simvastatină (n =

1553; 25,7%) faţă de 80 mg simvastatină (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IÎ 95% : 0,88-1,01. Diferenţa

absolută a LDL colesterolului, între cele două grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol /

L. Profilurile de siguranţă au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu excepţia faptului că

incidenţa miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacienţii trataţi cu 80 mg simvastatină,

comparativ cu 0,02% pentru pacienţii cu 20 mg. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie

au apărut în timpul primului an de tratament. Incidenţa miopatiei în fiecare an ulterior de tratament a

fost de aproximativ 0,1%.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie mixtă

În cadrul studiilor comparative privind eficacitatea şi siguranţa administrării simvastatinei în doze

zilnice de 10, 20, 40 şi 80 mg la pacienţii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost

de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. În studiile în care au fost incluşi pacienţi cu hiperlipidemie

combinată (mixtă), trataţi cu doze de simvastatină de 40 mg şi 80 mg, reducerile mediane ale

trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) şi creşterile medii ale HDL-C au fost

de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 pacienţi (99 băieţi aflaţi în stadiul Tanner II şi

superior şi 76 fete la care a trecut cel puţin un an de la menarhă) cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani

(vârsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH) au fost repartizaţi

randomizat în grupul de tratament cu simvastatină sau în grupul la care s-a administrat placebo, timp

de 24 săptămâni (studiul de bază). Includerea în studiu a necesitat o valoare iniţială a LDL-C cuprinsă

între 160 şi 400 mg/dl şi cel puţin un părinte cu valori ale LDL-C >189 mg/dl. Doza de simvastatină (o

dată pe zi, seara) a fost de 10 mg în primele 8 săptămâni, 20 mg în următoarele 8 săptămâni şi 40 mg

ulterior. Într-o extensie de 24 săptămâni, au fost selecţionaţi 144 pacienţi să continue tratamentul şi li

s-a administrat doza de 40 mg simvastatină sau placebo.

Simvastatina a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor şi alipoproteinei

B. Rezultatele provenite din extensia la 48 săptămâni au fost comparabile cu cele observate în studiul

de bază. După 24 săptămâni de tratament, concentraţia plasmatică a LDL-C a atins o valoare medie de

124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) în cadrul grupului tratat cu simvastatină 40 mg, comparativ

cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) în grupul la care s-a administrat placebo.

După 24 săptămâni de tratament cu simvastatină (în doze care au crescut de la 10, 20 mg până la

40 mg pe zi, creşterea efectuându-se la intervale de 8 săptămâni), simvastatina a redus valorile medii

ale LDL-C cu 36,8% (placebo: 1,1% creştere faţă de momentul iniţial), alipoproteinei B cu 32,4%

(placebo: 0,5%) şi valorile mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) şi a crescut valorile medii ale

HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor

cardio-vasculare la copiii cu HeFH nu sunt cunoscute.

Siguranţa şi eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii cu

hipercolesterolemie familială heterozigotă. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatină

administrat în copilărie pentru a reduce morbiditatea şi mortalitatea la maturitate nu a fost stabilită.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Simvastatina este o lactonă inactivă, care este rapid hidrolizată in vivo la acidul beta-hidroxilat

corespunzător, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza se produce în principal în

ficat; viteza procesului de hidroliză în plasma umană fiind foarte mică.

Proprietăţile farmacocinetice au fost evaluate la adulţi. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la

copii şi adolescenţi.

Absorbţie

La om, simvastatina este absorbită în proporţie mare şi prezintă o metabolizare marcată la nivelul

primului pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependentă de fluxul sanguin hepatic.

Ficatul este principalul loc de acţiune al metabolitului activ. După administrarea orală a unei doze de

simvastatină, s-a constatat o disponibilitate a acidului beta-hidroxilat în circulaţia sistemică mai mică

de 5% din doza administrată. Concentraţiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după

aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu

influenţează absorbţia.

Parametrii farmacocinetici determinaţi după administrarea în doză unică sau după doze repetate de

simvastatină au arătat că medicamentul nu se acumulează după administrarea de doze repetate.

Distribuţie

Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei şi a metabolitului său activ este >95%.

Eliminare

Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Metaboliţii majori ai simvastatinei

prezenţi în plasma umană sunt acidul beta-hidroxilat şi alţi patru metaboliţi activi. La om, după

administrarea unei doze orale de simvastatină marcată radioactiv, 13% din radioactivitate a fost

excretată în urină şi 60% în materiile fecale, în decurs de 96 ore. Cantitatea recuperată în materiile

fecale reprezintă echivalenţi ai medicamentului absorbit excretaţi în bilă, precum şi medicament

neabsorbit. După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului acid beta-hidroxilat, timpul

mediu de înjumătăţire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza administrată

intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.

Simvastatina acid este preluată în mod activ în hepatocite de către transportatorul OATP1B1.

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux BCRP.

Populaţii speciale

Polimorfism SLCO1B1

Purtătorii genei SLCO1B1 alela c.521T > C au activitate OATP1B1 redusă. Expunerea medie (ASC)

la principalul metabolit activ, simvastatin acid este de 120% la transportatorii heterozigoţi (CT) ale

alelei C și de 221% la transportatorii homozigoţi (CC) în raport cu pacienții care au cel mai frecvent

genotip (TT) . Alela C are o frecvență de 18% din populația europeană. La pacientii cu polimorfismul

SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la simvastatin acid, ceea ce poate duce la un risc crescut

de rabdomioliză (vezi pct. 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Pe baza studiilor convenţionale efectuate la animale, privind aspecte de farmacodinamică, toxicitatea

după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea, nu există alte riscuri potenţiale pentru pacient,

cu excepţia celor anticipate ca urmare a mecanismului farmacologic. După administrarea dozelor

maxime tolerate atât la şobolan cât şi la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformaţii

fetale şi nu a avut niciun efect asupra fertilităţii, funcţiei de reproducere sau dezvoltării neonatale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Butilhidroxianisol

Lactoză monohidrat

Amidon pregelatinizat (amidon din porumb)

Amidon din porumb parţial pregelatinizat

Acid ascorbic

Acid citric monohidrat

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului:

10mg

Opadry 20A 54963 Roz:

Hidroxipropilceluloză

Hipromeloză 15cP

Dioxid de titan

Talc

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

20mg

Opadry 20A 56532 Maro:

Hidroxipropilceluloză

Hipromeloză 15cP

Dioxid de titan

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

40mg

Opadry 20A 54964 Roz:

Hidroxipropilceluloză

Hipromeloză 15cP

Dioxid de titan

Talc

Oxid roşu de fer (E 172)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid negru de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere constând din film clar, transparent, din PVC, acoperit cu PVdC, cu suport din folie de aluminiu

presată, sigilabilă termic, acoperită cu lac termic.

Simvastatin Terapia 10 mg, 20 mg, 40 mg, comprimate filmate

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 comprimate filmate

10 x 30 comprimate filmate pentru spitale

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13195/2020/01-11

13196/2020/01-11

13197/2020/01-11

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2023