Prospect Simdax 2,5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Producator: Orion Corporation
Clasa ATC: stimulante cardiace exclusiv glicozizi cardiotonici; alte stimulante cardiace, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6449/2014/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Simdax 2,5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine levosimendan 2,5 mg.
Un flacon de 5 ml conţine levosimendan 12,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: alcool etilic
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Concentratul este o soluţie clară de culoare galbenă sau portocalie înainte de a fi diluat.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul pe termen scurt al episoadelor de decompensare acută de insuficienţă cardiacă cronică severă
(DAICC) în situaţiile în care tratamentul convenţional nu este suficient şi în cazurile în care susţinerea cu
medicamente inotrope este considerat adecvat (vezi pct 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Simdax 2,5 mg/ml se utilizează numai în spital. Tratamentul trebuie administrat într-o secţie de terapie
intensivă în care sunt disponibile facilităţi adecvate de monitorizare şi personal cu experienţă în utilizarea
medicamentelor inotrope.
Mod de administrare
Simdax 2,5 mg/ml se diluează înainte de administrare (vezi pct. 6.6).
Administrarea se face pe cale intravenoasă periferică sau centrală.
Doze
Doza şi durata tratamentului trebuie individualizate în funcţie de starea clinică a pacientului şi de răspunsul
terapeutic.
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de încărcare de 6 – 12 μg levosimendan/kg, administrată în 10 minute,
urmată de o perfuzie intravenoasă continuă de 0,1 μg levosimendan/kg şi minut (vezi pct. 5.1 ). Doza mai
mică de încărcare de 6 μg/kg este recomandată pacienţilor care primesc concomitent la începutul perfuziei,
vasodilatatoare intravenoase sau inotrope sau ambele. O doză de încărcare peste acest interval va produce un
răspuns hemodinamic mai puternic dar poate fi asociată cu o creştere temporară a incidenţei reacţiilor
adverse. Răspunsul pacientului trebuie evaluat cu doza de încărcare sau în timp de 30-60 minute de ajustare a
dozei sau la indicaţiile clinice. Dacă se consideră că răspunsul este excesiv (hipotensiune arterială,
tahicardie), rata perfuziei poate fi scăzută la 0,05 μg/kg şi minut sau perfuzia poate fi întreruptă (vezi pct.
4.4). Dacă doza iniţială este tolerată şi este necesar un efect hemodinamic suplimentar, rata perfuziei poate fi
crescută la 0,2 μg/kg şi minut.
Durata recomandată a perfuziei la pacienţii cu acutizare severă a insuficienţei cardiace cronice este de 24 ore.
Nu s-au observat semne de dezvoltare a toleranţei sau fenomene de rebound la întreruperea administrării
Simdax 2,5 mg/ml. Efectele hemodinamice persistă timp de cel puţin 24 ore şi pot fi observate timp de până
la 9 zile după întreruperea unei perfuzii cu durata de 24 ore (vezi pct. 4.4 ).
Experienţa privind administrarea repetată de Simdax 2,5 mg/ml este limitată. Experienţa privind
administrarea concomitentă a medicamentelor vasodilatatoare, inclusiv medicamentele inotrope (cu excepţia
digoxinei) este limitată. În programul REVIVE, o doză de încărcare mai mică (6 μg levosimendan/kg) a fost
administrată concomitent cu medicamente vasodilatatoare cunoscute (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1).
Monitorizarea tratamentului
Conform practicilor terapeutice actuale, în timpul tratamentului trebuie monitorizate continuu ECG-ul,
tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi diureza. După întreruperea administrării se recomandă
monitorizarea acestor parametrii timp de cel puţin 3 zile sau până când pacientul este stabil din punct de
vedere clinic (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoare până la moderate,
monitorizarea este recomandată timp de cel puţin 5 zile.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Insuficienţa renală
Simdax 2,5 mg/ml trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.
Simdax 2,5 mg/ml nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance–ul creatininei <30
ml/min) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Simdax 2,5 mg/ml trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
cu toate că nu este necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi. Simdax 2,5 mg/ml nu trebuie utilizat la
pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, , 4.4 şi 5.2).
Copii
Simdax 2,5 mg/ml nu trebuie administrat copiilor şi adolescenţilor cu vârstă sub 18 ani (vezi pct. 4.4 şi
5.2 ).
Tabelul următor prezintă detaliat ratele de perfuzie, atât pentru dozele de încărcare cât şi pentru dozele de
întreţinere pentru o soluţie reconstituită de Simdax 2,5 mg/ml de 0,05 mg levosimendan/ml.
Tabel 1:
Greutatea Doza de încărcare Rata de perfuzie continuă (ml/h)
pacientului injectată timp de 10
(kg) min (ml/h)
6 μg/kg 12 0,05 μg/kg/min 0,1 μg/kg/min 0,2 μg/kg/min
μg/kg
40 29 58 2 5 10
50 36 72 3 6 12
60 43 86 4 7 14
Greutatea Doza de încărcare Rata de perfuzie continuă (ml/h)
pacientului injectată timp de 10
(kg) min (ml/h)
6 μg/kg 12 0,05 μg/kg/min 0,1 μg/kg/min 0,2 μg/kg/min
μg/kg
70 50 101 4 8 17
80 58 115 5 10 19
90 65 130 5 11 22
100 72 144 6 12 24
110 79 158 7 13 26
120 86 173 7 14 29
Tabelul următor prezintă detaliat ratele de perfuzie, atât pentru dozele de încărcare cât şi pentru dozele de
întreţinere pentru o soluţie reconstituită de Simdax 2,5 mg/ml de 0,025 mg levosimendan/ml.
Tabel 2
Greutatea Doza de încărcare Rata de perfuzie continuă (ml/h)
pacientului injectată timp de 10
(kg) min (ml/h)
6 μg/kg 12 0,05 μg/kg/min 0,1 μg/kg/min 0,2 μg/kg/min
μg/kg
40 58 115 5 10 19
50 72 144 6 12 24
60 86 173 7 14 29
70 101 202 8 17 34
80 115 230 10 19 38
90 130 259 11 22 43
100 144 288 12 24 48
110 158 317 13 26 53
120 173 346 14 29 58
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la levosimendan sau la oricare din excipienţii enumerați la pct 6.1.
Hipotensiune arterială severe şi tahicardie (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Obstrucţii mecanice semnificative care afectează umplerea sau ejecţia ventriculară sau ambele.
Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
Insuficienţă hepatică severă.
Antecedente de aritmie de tipul torsada vârfurilor.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efectul hemodinamic iniţial al levosimendanului poate fi o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice,
de aceea levosimendanul trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu tensiune arterială sistolică şi diastolică
mică iniţial sau la acei pacienţi cu risc de episoade hipotensive. La aceşti pacienţi se recomandă mai multe
doze consecutive. Medicii trebuie să stabilească doza şi durata tratamentului în funcţie de condiţiile şi
răspunsul pacienţilor (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.1).
Hipovolemia severă trebuie corectată anterior perfuziei cu levosimendan. Dacă se observă modificări
importante ale tensiunii arteriale sau a frecvenţei cardiace, frecvenţa perfuziei trebuie redusă sau se întrerupe
administrarea.
Efectele favorabile din punct de vedere hemodinamic asupra debitului cardiac şi presiunii capilare pulmonare
persistă timp de cel puţin 24 de ore după întreruperea unei perfuzii (cu durata de 24 de ore). Durata exactă a
tuturor efectelor hemodinamice nu a fost determinată. Totuşi, efectele asupra tensiunii arteriale persistă, în
general, cel puţin 3 – 4 zile iar efectele asupra frecvenţei cardiace, 7 – 9 zile. Acest lucru se datorează, în
parte, prezenţei metaboliţilor activi care ating concentraţiile plasmatice maxime după aproximativ 48 ore de
la întreruperea administrării. Se recomandă monitorizarea neinvazivă timp de cel puţin 3 zile după
întreruperea administrării sau până când pacientul este stabil din punct de vedere clinic. La pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică uşoară până la moderată, monitorizarea este recomandată timp de cel puţin 5
zile.
Simdax trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Sunt
disponibile date limitate privind excreţia metaboliţilor activi la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţa
renală poate duce la creşterea concentraţiilor metaboliţilor, creştere care are ca rezultat un efect hemodinamic
mai pronunţat şi de durată mai lungă (vezi pct. 5.2 ).
Simdax trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Eliminarea
metaboliţilor activi a fost investigată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Afectarea funcţiei hepatice poate
duce la o expunere prelungită la metaboliţi, care poate avea ca rezultat un efect mai pronunţat şi de durată
mai lungă (vezi pct. 5.2 ).
Administrarea Simdax 2,5 mg/ml poate determina o scădere a kaliemiei. Astfel, concentraţiile plasmatice
scăzute de potasiu trebuie corectate înainte de administrarea Simdax 2,5 mg/ml şi potasiul plasmatic trebuie
monitorizat în timpul tratamentului. Similar altor medicamente indicate în insuficienţa cardiacă,
administrarea Simdax 2,5 mg/ml poate fi însoţită de scăderea hemoglobinei şi a hematocritului şi este
necesară prudenţă la pacienţii cu cardiopatie ischemică şi anemie concomitentă.
Se recomandă prudenţă în utilizarea Simdax 2,5 mg/ml la pacienţii cu hipotensiune arterială, tahicardie sau
fibrilaţie atrială cu alură ventriculară rapidă sau aritmii potenţial ameninţătoare de viaţă.
Este limitată experienţa administrării repetate a levosimendanului. Este limitată experienţa folosirii
concomitente a medicamentelor vasodilatatoare, inclusiv medicamentele inotrope (cu excepţia digoxinei).
Trebuie evaluat raportul beneficiu faţă de risc pentru fiecare pacient.
Simdax 2,5 mg/ml trebuie utilizat cu prudenţă şi în condiţii de monitorizare atentă a EKG la pacienţii cu
ischemie coronariană în evoluţie, interval QTc lung, indiferent de etiologie sau în cazul administrării
concomitente cu produse medicamentoase care prelungesc intervalul QTc (vezi pct. 4.9).
Folosirea levosimendanului în şocul cardiagen nu a fost studiată. Nu există informaţii disponibile în acest
moment cu privire la folosirea levosimendanului în următoarele afecţiuni: cardiomiopatie restrictivă,
cardiomiopatie hipertrofică, insuficienţă mitrală severă, ruptură de miocard, tamponadă cardiacă, infarct de
ventricul drept.
Simdax nu trebuie utilizat la copii deoarece există experienţă limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi
sub 18 ani (vezi pct. 5.2).
Este disponibilă o experienţă limitată cu privire la administrarea Simdax la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
post intervenţie chirurgicală şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă care sunt în aşteptarea unui
transplant cardiac.
Acest medicament conține etanol.
Trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, copii şi grupuri cu risc crescut cum sunt
pacienţi cu boli hepatice sau epilepsie
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Conform practicilor medicale actuale, levosimendan trebuie administrat cu precauţie atunci când se
administrează concomitent cu medicamente vasoactive cu administrare intravenoasă datorită riscului
potenţial crescut de apariţie a hipotensiunii (vezi pct. 4.4).
Eliminarea metaboliţilor activi a fost evaluată la subiecţi sănătoşi. La aceşti subiecţi, metaboliţii activi trec
prin conjugare sau filtrare renală şi se excretă predominant în urină. Orice factor intrinsec sau extrinsec care
reduce excreţia acestor metaboliţi duce la un efect hemodinamic mai pronunţat şi de durată mai lungă.
În cadrul unei analize populaţionale, nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice pentru pacienţii trataţi
concomitent cu digoxină şi Simdax 2,5 mg/ml. Administrarea Simdax 2,5 mg/ml se poate face la pacienţii
trataţi cu blocante beta-adrenergice fără pierderea eficacităţii. La voluntari sănătoşi, administrarea
concomitentă de isosorbid mononitrat şi levosimendan a avut ca rezultat o potenţare semnificativă a
răspunsului hipotensiv ortostatic.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea levosimendanului la gravide. Studiile efectuate la animale au
evidenţiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3 ). De aceea, levosimendanul nu trebuie utilizat la
femeile gravide cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic matern depăşeşte riscul potenţial pentru făt.
Alăptarea
Metaboliții activi OR-1896 și OR-1855 sunt excretați în laptele matern. Concentrații detectabile
a metabolitului OR-1896 au fost măsurate în laptele matern până la 14 zile de la începutul 24-
infuzie cu levosimendan de oră. Raportul lapte matern / plasmatic a fost 1,54 pentru OR-1855 și 1,16 pentru
OR-1896.
Femeile care au primit levosimendan ar trebui să se abțină de la alăptare cel puțin 14 zile după
oprirea tratamentului.
Informațiile provenite din utilizarea după punerea pe piață la femeile care alăptează indică faptul că
metaboliții activi ai levosimendanului OR-1896 și OR-1855 trec în laptele matern și au fost detectați în lapte
cel puțin 14 zile după începerea administrarii levosimendanului prin perfuzie cu durata de 24 de ore.
Femeile cărora le este administrat levosimendan nu trebuie să alăpteze pentru a evita posibilele efecte
cardiovasculare la sugar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu este cazul.
4.8 Reacţii adverse
În cadrul studiilor placebo-controlate pentru DAICC (programul REVIVE), 53% dintre pacienţi au avut
reacţii adverse, cele mai frecvente reacţii adverse observate fiind: tahicardie ventriculară, hipotensiunea
arterială şi cefaleea.
Într-un studiu controlat cu dobutamină pentru DAICC (SURVIVE), 18% din pacienţi au avut reacţii adverse,
cele mai frecvente reacţii adverse observate fiind: tahicardie ventriculară, hipotensiunea arterială extrasistole
ventriculare şi cefaleea.
În tabelul de mai jos sunt descrise reacţiile adverse observate în peste 1% din pacienţi în timpul studiilor
clinice REVIVEI, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 şi 3001024. Dacă incidenţa a oricărei
reacţii adverse în timpul unui anumit studiu a fost mai mare decât ceea ce s-a observat pe parcursul celorlalte
studii, în tabel este raportată incidenţa mai mare.
Evenimentele adverse considerate cel puţin posibil legate de administrarea levosimendanului sunt prezentate
şi clasificate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10).
Tabel 3
Rezumatul reacţiilor adverse
Studiul clinic SURVIVE, programul REVIVE, şi studiile clinice LIDO/RUSSLAN/300105/3001024
Aparat sau sistem Frecvenţa Reacţia adversă
Tulburări metabolice şi de Frecvente Hipopotasemie
nutriţie
Tulburări psihice Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Foarte fecvente Cefalee
Frecvente Vertij
Forate frecvente Tahicardie ventriculară
Frecvente Fibrilaţie atrială
Tulburări cardiace Tahicardie
Extrasistole ventriculare
Insuficienţă cardiacă
Ischemie miocardică
Extrasistole
Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipotensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă
Constipaţie
Diaree
Vărsături
Teste de laborator Frecvente Scăderea hemoglobinei
Reacţii adverse în perioada post autorizare:
În perioada post autorizare, fibrilaţia ventriculară a fost foarte rar raportată la pacienţii cărora li s-a
administrat Simdax.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Supradozajul cu Simdax 2,5 mg/ml poate determina hipotensiune arterială şi tahicardie. În studiile clinice
efectuate cu Simdax 2,5 mg/ml, hipotensiunea arterială a fost tratată cu succes cu vasoconstrictoare (de
exemplu dopamină pentru pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă şi adrenalină pentru pacienţii supuşi
recent unei intervenţii chirurgicale). Scăderile semnificative ale presiunii de umplere ventriculară pot limita
răspunsul la Simdax 2,5 mg/ml şi pot fi tratate prin administrarea de lichide parenteral. Dozele mari (≥ 0,4
μg/kg şi minut) şi perfuziile mai lungi de 24 ore pot creşte frecvenţa cardiacă şi sunt, uneori, asociate cu
prelungirea intervalului QTc. În eventualitatea unui supradozaj cu Simdax 2,5 mg/ml sunt necesare
monitorizarea ECG continuă, determinări repetate ale electroliţilor serici şi monitorizarea hemodinamică
invazivă. Supradozajul cu Simdax determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ, ceea
ce poate provoca un efect mai pronunţat şi de durată mai lungă asupra frecvenţei cardiace necesitând o
prelungire corespunzătoare a perioadei de monitorizare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: stimulante cardiace exclusiv glicozizi cardiotonici; alte stimulante cardiace, codul
ATC: C01CX08
Efecte farmacodinamice:
Levosimendanul creşte sensibilitatea la calciu a proteinelor contractile prin legarea de troponina C,
mecanism calciu – dependent. Levosimendanul creşte forţa de contracţie dar nu afectează relaxarea
ventriculară. În plus, levosimendanul deschide canalele de potasiu dependente de ATP, în muşchii netezi
vasculari inducând, astfel, vasodilataţie arterială sistemică (vase de rezistenţă) şi coronariană precum şi a
sistemului venos (de capacitanţă). In vitro, levosimendanul este un inhibitor selectiv al fosfodiesterazei III.
Relevanţa acestui fapt la concentraţiile terapeutice nu este clară. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă,
acţiunile inotrop-pozitivă şi vasodilatatoare ale levosimendanului determină creşterea forţei contractile şi
reducerea atât a pre- cât şi a post-sarcinii fără a influenţa defavorabil funcţia diastolică. La pacienţii la care
s-a efectuat PTCA (angioplastie coronariană transluminală percutanată) sau tromboliză, levosimendanul
activează miocardul siderat.
Studiile privind hemodinamica efectuat la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă stabilă sau
instabilă au arătat un efect dependent de doză a levosimendanului administrat intravenos la doze de încărcare
(între 3 μg/kg până la 24 μg/kg) şi o perfuzie continuă (0,05 la 0,2 μg/kg şi minut). Comparativ cu placebo,
levosimendanul a crescut efectul cardiac, volumul sistolic, fracţia de ejecţie şi frecvenţa cardiacă şi reduce
tensiunea arterială sistolică, tensiunea arterială diastolică, presiunea vaselor capilare pulmonare, presiunea
din atriul drept şi rezistenţa vasculară periferică.
Singurii metaboliţi semnificativi detectaţi în sistemul circulator după administrarea levosimendanului sunt
OR-1855 şi OR-1896. In vivo, aceşti metaboliţi ating echilibrul ca rezultat al procesului metabolic de
acetilare şi de ne-acetilare care este controlat de o enzimă polimorfă, N-acetil 2-transferază. În acetilarea
lentă, predomină metabolitul OR-1855, în timp ce în acetilarea rapidă predomină metabolitul OR-1896.
Suma expunerilor pentru cei doi metaboliţi este asemănătoare între acetilarea rapidă şi lentă şi nu există
diferenţe între cele două grupuri privind efectele hemodinamice. Efectele hemodinamice de mai lungă durată
(care persistă până la 7-9 zile după întreruperea unei perfuzii cu Simdax cu durata de 24 ore) sunt atribuite
acestor metaboliţi.
Administrarea levosimendanului creşte fluxul sanguin coronarian la pacienţii în stadiul de recuperare după o
intervenţie chirurgicală coronariană şi îmbunătăţeşte perfuzia miocardică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Aceste efecte favorabile sunt realizate fără o creştere semnificativă a consumului miocardic de oxigen. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, administrarea levosimendanului scade semnificativ
concentraţiile plasmatice ale endotelinei-1. Nu creşte concentraţiile plasmatice de catecolamine la vitezele de
perfuzare recomandate.
Studiile clinice
Simdax a fost evaluat în studii clinice în care au fost înrolaţi peste 2800 pacienţi cu insuficienţă cardiacă.
Eficacitatea şi siguranţa administrării Simdax în tratamentul DAICC au fost evaluate în următoarele studii
clinice randomizate, dublu-orb, multicentrice:
Programul REVIVE
REVIVE I
Într-un studiu pilot dublu orb, placebo controlat în care au fost înrolaţi 100 pacienţi cu DAICC care au primit
Simdax în perfuzie timp de 24 ore, a fost observat un răspuns benefic măsurat în funcţie de efectele clinice
faţă de placebo şi îngrijire standard.
REVIVE II
Un studiu iniţial dublu orb, placebo controlat în care au fost înrolaţi 600 pacienţi cărora li s-a administrat 10
minute doză de încărcare între 6-12 μg/kg urmând un protocol privind titrarea dozei de levosimendan de la
0,05 la 0,2 μg/kg şi minut timp de 24 ore care a determinat o îmbunătăţire a stadiului clinic al pacienţilor cu
ICCA la care s-a menținut dispneea după administrarea tratamentului cu un diuretic intravenos.
Programul clinic REVIVE a fost conceput pentru a compara eficacitatea levosimendanului împreună cu
standard de îngrijire cu cea a placebo împreună cu îngrijire standard în tratamentul DAICC.
Criteriile de includere au fost pacienţi cu DAICC spitalizaţi, fracţia de ejecţie ventriculară stângă mai mică
sau egală cu 35% în timpul a 12 luni anterior şi dispnee în repaos. Au fost permise toate tratamentele
iniţiale, cu excepţia tratamentului cu milrinonă intravenos. Criteriile de excludere au inclus obstrucţia severă
a căii de ejecţie ventriculară, şocul cardiogen, tensiunea arterială diastolică ≤90 mmHg sau o frecvenţă
cardiacă ≥120 bătăi pe minut (persistent pentru cel puţin cinci minute), sau necesitatea ventilaţiei mecanice.
Anterior randomizării, pacienţii au fost caracterizaţi prin următoarele: tensiunea arterială sistolică medie de
116 mmHg, fracţia medie de ejecţie de aproximativ 24%, valoarea medie a peptidului natriuretic tip B mai
mare de 900 picograme/ml şi un istoric medical de insuficienţă cardiacă.
Rezultatele obiectivelor iniţiale au demonstrat că un procentul mai mare de pacienţi caracterizaţi ca fiind cu o
stare mai bună a fost mai mic decât procentul pacienţilor caracterizaţi ca având o stare mai proastă (valoarea
p = 0,015) fiind măsurată ca rezultat complet care reflectă beneficiile susţinute de statusul clinic la trei
intervale: şase ore, 24 ore şi cinci zile. Peptidele natriuretice de tip B au fost reduse semnificativ comparativ
cu placebo împreună cu standardul de îngrijire la 24 ore şi timp de cinci zile (valoare
p = 0,001).
La 90 zile grupul Simdax a avut o creştere uşoară, chiar dacă nesemnificativă statistic, a ratei mortalităţii
comparativ cu grupul de control (155 faţă de 12%). Analiza retrospectivă a identificat o creştere a riscului de
mortalitate la pacienţii cu tensiune arterială sistolică <100 mmHg sau tensiunea arterială diastolică <60
mmHg iniţială.
SURVIVE
Un studiu dublu orb, grup paralel, multicentric în care s-a folosit levosimendanul comparativ cu dobutamina,
a evaluat mortalitatea din ziua 180 la 1327 pacienţi cu DAICC care au necesitat tratament adiţional după un
răspuns necorespunzător la diureticele intravenoase sau la vasodilatatore. Populaţia de pacienţi a fost în
general asemănătoare cu cea din studiul REVIVE II. Totuşi, au fost incluşi şi pacienţii fără insuficienţă
cardiacă în antecedente (de exemplu infarct miocardic acut), ca şi pacienţii care necesitau ventilaţie
mecanică. Aproximativ 90% dintre pacienţi au intrat în studiu datorită dispneei de repaus.
Rezultatele studiului SURVIVE nu au demonstrat diferenţe semnificative statistic dintre levosimendan şi
dobutramină privind mortalitatea în ziua 180 {HR=0,91 (95% CI [0,74,1,13] valoare p 0,401)}. Totuşi, este
un avantaj numeric pentru levosimendan privind mortalitatea din Ziua 5 (4% levosimenadan faţă de 6%
dobutramina). Acest avantaj a persistat pe perioada a 31 zile (12% levosimendan faţă de 14% dobutramină)
şi a fost mai proeminent la acei pacienţi care au primit tratament cu beta blocante. În ambele grupuri de
tratament, pacienţii cu tensiune arterială iniţială scăzută au avut o rată a mortalităţii mai mare decât acei
pacienţi cu tensiune arterială iniţială mai mare.
LIDO
S-a arătat că levosimendanul duce la creşteri ale debitului cardiac dependent de doză şi ale volumului ejectat
precum şi scăderea dependentă de doză a presiunii capilare pulmonare, media tensiunii arteriale şi rezistenţa
periferică totală.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, 203 pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă cu debit cardiac scăzut
(fracţia de ejecţie ≤0,35, indicele cardiac <2,5 l/min/m2, presiunea capilară pulmonară (PCP) >15 mmHg şi
care necesitau suport inotrop-pozitiv, au fost trataţi cu levosimendan (doză de încărcare 24 μg/kg, timp de 10
minute, urmată de perfuzie continuă de 0,1-0,2 μg/kg şi minut) sau dobutamină (5-10 μg/kg şi minut) timp de
24 ore. Insuficienţa cardiacă a fost de etiologie ischemică la 47% din pacienţi, 45% prezentau cardiomiopatie
dilatativă idiopatică. 76% dintre pacienţi prezentau dispnee de repaus. Criteriile majore de excludere au fost
tensiunea arterială sistolică sub 90 mmHg şi frecvenţa cardiacă de peste 120 bătăi/min.
Obiectivul principal a fost o creştere a debitului cardiac cu ≥30% şi o scădere simultană a PCP cu ≥25% la
24 ore. Acest obiectiv a fost atins la 28% din pacienţii trataţi cu levosimendan comparativ cu 15% după
tratamentul cu dobutamină (p = 0,025). 68% din pacienţii simptomatici au manifestat o îmbunătăţire a
scorurilor dispneei după tratamentul cu levosimendan, comparativ cu 59% după tratamentul cu dobutamină.
Îmbunătăţirea scorurilor privind fatigabilitatea a fost de 63% şi 47% după tratamentul cu levosimendan
respectiv, dobutamină. Mortalitatea, indiferent de cauză, în cea de-a 31-a zi, a fost de 7,8% pentru pacienţii
trataţi cu levosimendan şi 17% pentru cei trataţi cu dobutamină.
RUSSLAN
Într-un studiu suplimentar, multicentric, dublu-orb realizat, în primul rând, pentru evaluarea siguranţei, 504
pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată după un infarct miocardic acut, care au fost consideraţi ca
necesitând suport inotrop-pozitiv, au fost trataţi cu levosimendan sau placebo timp de 6 ore. Nu au existat
diferenţe semnificative în apariţia hipotensiunii arteriale şi a ischemiei între cele două grupuri de tratament.
Într-o analiză retrospectivă a studiilor LIDO şi RUSSLAN, nu s-a observat nici o reacţie adversă asupra
supravieţuirii timp de până la 6 luni.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Generale
Farmacocinetica levosimendanului este liniară la dozele terapeutice din intervalul 0,05–0,2 μg/kg şi minut.
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie al levosimendanului (Vd) este de aproximativ 0,2 l/kg. Levosimendanul se
leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97-98%, în principal de albumină. La pacienţi, valorile medii
de legare de proteinele plasmatice pentru OR-1855 şi OR-1896 sunt 39% şi respectiv 42%.
Metabolizare
Levosimendanul este metabolizat complet şi cantităţile neglijabile rămase nemodificate din substanţa
medicamentoasă sunt excretate prin urină şi materiile fecale. Iniţial, levosimendanul este metabolizat prin
conjugare la cisteinilglicină ciclică sau N-acetilată şi la conjugaţii cisteinei. Aproximativ 5% din doză este
metabolizat în intestin prin reducere la aminofenilpiridazinonă (OR-1855), care, după reabsorbţie, este
metabolizată de către N-acetiltransferază în metabolitul activ OR-1896. Nivelul de acetilare este determinat
genetic. În cazul acetilatorilor rapizi, concentraţiile de metabolit OR-1896 sunt uşor mai ridicate decât în
cazul acetilatorilor lenţi. Totuşi, acest lucru nu are implicaţii în efectul clinic hemodinamic al dozelor
recomandate.
Studiile in vitro au demonstrat că levosimendanul, OR-1855 şi OR-1896 nu inhibă CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 la concentraţii atinse la dozele recomandate. În plus,
levosimendanul nu inhibă CYP1A1 şi nici OR-1855 sau OR-1896 nu inhibă CYP2C9. La om, rezultatele
studiilor de interacţiune a medicamentului cu warfarina, felodipina şi itraconazolul au confirmat că
levosimendanul nu inhibă CYP3A4 sau CYP2C9 şi metabolismul levosimendanului nu este influenţat de
inhibitorii de CYP3A sau CYP2D6.
Eliminare şi excreţie
Clearance-ul este de aproximativ 3,0 ml/min/kg iar timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1
oră. 54% din doză este excretată în urină şi 44% în materiile fecale. Mai mult de 95% din doză este excretată
în decurs de o săptămână. Cantităţi neglijabile (< 0,05% din doză) sunt excretate în urină sub formă de
levosimendan nemodificat. Metaboliţii circulanţi OR-1855 şi OR-1896 sunt formaţi şi eliminaţi lent.
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2 zile după terminarea perfuziei de levosimendan.
Timpii de înjumătăţire plasmatică ai metaboliţilor sunt de aproximativ 75-80 ore. Metaboliţii activi ai
levosimendanului, OR-1855 şi OR-1896, trec prin conjugare sau filtrare renală şi sunt excretaţi în principal
în urină.
Grupe speciale de pacienţi
Copii:
Două grupuri de copii cu insuficienţă cardiacă congestivă [Grupul 1: cu vârsta între 3-6 luni (N= 5); Grupul
2: cu vârsta între 6 luni–6,5 ani (N= 7)] au primit o perfuzie cu levosimendan timp de 10 minute (12
micrograme/kg). Farmacocinetica levosimendanului a fost asemănătoare pentru Grupul 1 şi Grupul 2.
Clearance-ul pe greutate corporală şi volumul de distribuţie la copii au fost aproximativ 30% şi respectiv de
două ori mai mare decât în cazul adulţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă. Nu au fost investigaţi
metaboliţii activi ai levosimendanului, OR-1855 şi OR-1896. Levosimendan nu trebuie utilizat la copii.
Insuficienţa renală: farmacocinetica levosimendanului a fost studiată la subiecţii cu grade diferite ale
insuficienţei renale şi care nu aveau insuficienţă cardiacă. Expunerea la levosimendan a fost asemănătoare la
subiecţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată şi la subiecţii hemodializaţi, în timp ce expunerea la
levosimendan a fost uşor mai mică la subiecţii cu insuficienţă renală severă. Comparativ cu subiecţii
sănătoşi, fracţiunea nelegată de levosimendan este uşor crescută şi ASC a metaboliţilor
(OR-1855 şi OR-1896) a fost până la 170% mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală hemodializaţi.
Efectele insuficienţei renale uşoare până la moderate asupra farmacocineticii OR-1855 şi OR-1896 se
aşteaptă să fie mai mici decât efectele insuficienţei renale severe.
Levosimedan nu este dializabil. În timp ce OR-1855 şi OR-1896 sunt dializabile, clearance-ele de dializă
sunt mici (aproximativ 8-23 ml/min) şi efectul net al unei sesiuni de dializă de 4 ore asupra expunerii totale
la aceşti metaboliţi este scăzut.
Insuficienţă hepatică: nu s-a evidenţiat nici o diferenţă a farmacocineticii sau în ceea ce priveşte legarea de
proteinele plasmatice a levosimendanului la subiecţii cu ciroză uşoară sau moderată comparativ cu subiecţii
sănătoşi. Farmacocinetica levosimendanului, a OR-1855 şi OR-1896 sunt asemănătoare la subiecţii sănătoşi
la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată. (Child-Pugh Clasa B), cu excepţia timpului de înjumătăţire a
OR-1855 şi OR-1896 care este uşor mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată.
Analiza populaţională a evidenţiat că farmacocinetica levosimendanului nu este influenţată de vârstă, origine
etnică sau sex. Totuşi, aceeaşi analiză a demonstrat faptul că volumul de distribuţie şi clearance-ul total sunt
dependente de greutatea pacientului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale asupra toxicităţii generale şi a genotoxicităţii nu au evidenţiat nici un risc potenţial
pentru om în cazul utilizării pe termen scurt.
În cadrul studiilor efectuate la animale, levosimendanul nu a prezentat efect teratogen dar a produs o scădere
generală a gradului de osificare la fetuşii de şobolan şi iepure, cu o dezvoltare anormală a osului
supraoccipital la iepure. În cazul administrării înainte şi în primele luni de sarcină, la femela de şobolan,
levosimendanul a scăzut fertilitatea (a scăzut numărul corpilor luteali şi implantărilor) şi a determinat
anomalii de dezvoltare (a scăzut numărului de pui la o sarcină şi a crescut numărul resorbţiilor precoce şi a
pierderilor post-implantare). Efectele au fost observate la concentraţiile de expunere clinică.
În cazul studiilor la animale, levosimendanul a fost excretat în laptele matern.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Polividonă (Kallidon PF 12)
Acid citric anhidru
Alcool absolut
6.2 Incompatibilităţi
Simdax 2,5 mg/ml nu trebuie amestecat cu alte produse medicamentoase sau soluţii pentru diluţie, cu
excepţia celor stabilite la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani – pentru medicamentul ambalat în flacon din sticlă închis cu dop din cauciuc clorobutilic
2 ani – pentru medicamentul ambalat în flacon din sticlă închis cu dop din cauciuc bromobutilic
După diluare
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore la 25oC.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioadele
şi condiţiile de depozitare înainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie în mod
normal să depăşească 24 ore la o temperatură între 2-8oC, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în
condiţii aseptice controlate şi validate. Timpul de depozitare şi de utilizare după diluţie nu trebuie să
depăşească niciodată 24 ore.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi între 2-8°C, în ambalajul original. A nu se congela.
Culoarea concentratului poate vira spre portocaliu în timpul păstrării, dar nu este nici o pierdere a calităţii
produsului şi acesta poate fi folosit până la data de expirare indicată dacă au fost respectate instrucţiunile de
păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon de sticlă incpoloră tip I, cu o capacitate de 8ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic de
culoare gri acoperit cu film de fluoropolimer, sigilat cu capac din aluminiu cu capsă din polipropilenă de
culoare galbenă, conținând 5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Cutie cu un flacon de sticlă incpoloră tip I, cu o capacitate de 8ml, închis cu dop din cauciuc bromobutilic de
culoare gri acoperit cu film de fluoropolimer, sigilat cu capac din aluminiu cu capsă din polipropilenă de
culoare galbenă, conținând 5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Simdax 2,5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat pentru utilizare unică.
Similar tuturor medicamentelor administrate parenteral, înainte de administrare trebuie inspectată vizual
soluţia diluată pentru a identifica eventualele particule şi modificări de culoare.
Simdax 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie diluat într-o concentrație mai mare de
0,05 mg/ml, conform instrucțiunilor de mai jos, altfel pot apărea opalescență și precipitare.
Culoarea concentratului se poate modifica în portocaliu în timpul depozitării dar nu există o pierdere a
potenţialului de acţiune iar produsul poate fi utilizat până la data de expirare indicată dacă instrucţiunile de
depozitare au fost respectate.
Pentru a prepara o soluţie perfuzabilă cu concentraţia de 0,025 mg levosimendan/ml, se amestecă 5 ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă Simdax 2,5 mg/ml cu 500 ml soluţie de glucoză 5%.
Pentru a prepara o soluţie perfuzabilă cu concentraţia de 0,05 mg levosimendan/ml, se amestecă 10 ml
concentrat pentru soluţie perfuzabilă Simdax 2,5 mg/ml cu 500 ml soluţie de glucoză 5%.
Următoarele produse medicamentoase pot fi administrate simultan cu Simdax 2,5 mg/ml în linii de perfuzie
intravenoasă conectate:
- furosemidă 10 mg/ml
- digoxină 0,25 mg/ml
- trinitrat de gliceril 0,1 mg/ml
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6449/2014/01 – pentru medicamentul ambalat în flacon din sticlă închis cu dop din cauciuc clorobutilic
6449/2014/02 – pentru medicamentul ambalat în flacon din sticlă închis cu dop din cauciuc bromobutilic
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2021
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.