Prospect Sildenafil Gemax Pharma 100 mg comprimate filmate
Producator: Gemax Pharma s.r.o.
Clasa ATC: Alte preparate urologice; medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14538/2022/01-20 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sildenafil Gemax Pharma 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine citrat de sildenafil, echivalent cu sildenafil 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conține sodiu < 1 mmol.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albastră marcate cu „126” pe o faţă și cu „J” pe cealaltă
faţă, prevăzute cu linie mediană. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Sildenafil Gemax Pharma este indicat la bărbaţii adulți cu disfuncţie erectilă, care constă în incapacitatea de
a obține sau de a menţine o erecţie peniană suficientă pentru un act sexual satisfăcător.
Pentru ca sildenafil comprimate să fie eficace, este necesară stimularea sexuală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Administrare la adulţi:
Doza recomandată este de 50 mg administrată la nevoie, cu aproximativ o oră înainte de activitatea sexuală.
În funcţie de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută la 100 mg sau poate fi scăzută la 25 mg. Doza
maximă recomandată este de 100 mg. Frecvenţa de administrare a dozelor maxime recomandate este o dată
pe zi. Dacă sildenafil comprimate se administrează împreună cu alimentele, debutul efectului se poate
realiza mai târziu decât în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).
Doza de 25 mg nu poate fi obținută cu Sildenafil Gemax Pharma. Pentru administrarea unei doze de 25 mg,
trebuie utilizat un medicament diferit.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici ( ≥ 65 de ani).
Insuficiență renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei = 30–80 ml/minut) se
aplică recomandările privind dozele prezentate în secțiunea „Administrare la adulţi”.
Deoarece clearance-ul sildenafilului este redus la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance–ul
creatininei <30 ml/minut), trebuie luată în considerare o doză de 25 mg. În funcție de eficacitate şi
tolerabilitate, doza poate fi crescută treptat la 50 mg, până la 100 mg, după cum este necesar.
Insuficiență hepatică
Deoarece clearance-ul sildenafilului este scăzut la pacienţii cu insuficienţă hepatică (de exemplu, ciroză),
trebuie luată în considerare o doză de 25 mg. În funcție de eficacitate şi tolerabilitate, doza poate fi crescută
treptat la 50 mg, până la 100 mg sildenafil, după cum este necesar.
Copii și adolescenți
Sildenafil Gemax Pharma nu este indicat la persoanele cu vârsta sub 18 ani.
Administrare la pacienţi aflaţi în tratament cu alte medicamente
Cu excepţia ritonavirului, pentru care administrarea concomitentă a sildenafilului nu este recomandată (vezi
pct. 4.4), la pacienţii aflați în tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 (vezi punctul 4.5), trebuie
luată în considerare o doză iniţială de 25 mg.
Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale la pacienţii aflați în
tratament cu alfa-blocante, pacienţii trebuie stabilizaţi sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a iniția
tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză
de 25 mg (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxidului nitric/guanozin monofosfatului
ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de
aceea, este contraindicată administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este
nitritul de amil) sau cu orice formă de nitraţi.
Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai
guanilat ciclazei, cum este riociguat, deoarece poate determina hipotensiune arterială simptomatică (vezi
pct. 4.5).
Medicamentele pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la
bărbaţii la care activitatea sexuală nu este indicată (de exemplu, la pacienţi cu tulburări cardiovasculare
severe, cum sunt angina instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).
Sildenafil este contraindicat la pacienţii la care s-a instalat pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei
optice anterioare ischemice, non-arteritice (NOAIN), indiferent dacă acest episod a fost sau nu corelat cu
expunerea anterioară la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).
Siguranţa sildenafilului nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea, utilizarea sa este
contraindicată în aceste cazuri: insuficienţă hepatică severă, hipotensiune arterială (tensiunea arterială <
90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau de infarct miocardic,
tulburări retiniene degenerative ereditare diagnosticate cum este retinita pigmentară (un număr mic din
acești pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Înainte de a fi luat în considerare un tratament farmacologic, trebuie evaluate antecedentele medicale şi
efectuat un examen fizic în vederea diagnosticării disfuncţiei erectile şi a determinării potenţialelor cauze
subadiacente.
Factori de risc cardiovascular
Înaintea iniţierii oricărui tratament pentru disfuncţie erectilă, medicii trebuie să ia în considerare statusul
cardiovascular al pacienţilor, deoarece există un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuală.
Sildenafilul are proprietăţi vasodilatatoare, determinând scăderea uşoară şi tranzitorie a tensiunii arteriale
(vezi pct. 5.1). Înainte de a prescrie sildenafil, medicii trebuie să investigheze cu atenţie dacă pacienţii cu
anumite afecţiuni de fond ar putea fi afectați negativ de efectele vasodilatatoare, în special în asociere cu
activitatea sexuală. Pacienţii cu sensibilitate crescută la vasodilatatoare îi includ pe aceia cu obstrucție la
nivelul tractului de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică, cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă) sau pe aceia cu sindrom rar de atrofie sistemică multiplă, manifestat prin afectarea severă a
controlului autonom al tensiunii arteriale.
Sildenafil potenţează efectul hipotensor al nitraţilor (vezi pct. 4.3).
După punerea pe piaţă, la asocierea temporală cu administrarea sildenafilului au fost raportate evenimente
cardiovasculare severe, incluzând infarct miocardic, angină pectorală instabilă, moarte subită din cauze
cardiace, aritmie ventriculară, hemoragie cerebrovasculară, accident ischemic tranzitoriu, hipertensiune şi
hipotensiune arterială. Majoritatea acestor pacienţi, dar nu toţi, prezentau factori de risc cardiovascular
preexistenți. Multe evenimente au fost raportate ca având loc în timpul sau la scurt timp după actul sexual,
câteva fiind raportate ca având loc la scurt timp după administrarea sildenafilului, fără desfăşurarea unei
activități sexuale. Este imposibil de determinat dacă aceste evenimente sunt în relaţie directă cu aceşti factori
sau dacă se datorează altora.
Priapism
Medicamentele destinate tratamentului disfuncţiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu prudenţă
la pacienţii cu deformări anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala
Peyronie) sau în cazul pacienților cu afecţiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul
multiplu sau leucemia).
În cadrul experienței după punerea pe piață a sildenafilului, au fost raportate cazuri de erecții prelungite și
priapism. În eventualitatea în care erecția se menține mai mult de 4 ore, pacientul trebuie să solicite imediat
asistență medicală. Dacă priapismul nu este tratat imediat, există riscul deteriorării ţesutului penian şi
apariţiei impotenţei permanente.
Administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai PDE5 sau a altor tratamente pentru disfuncţie erectilă
Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea asocierii sildenafilului cu alți inhibitori ai PDE5 sau cu alte
tratamente pentru hipertensiune arterială pulmonară (HAP) care includ sildenafil (REVATIO) sau cu alte
tratamente pentru disfuncţie erectilă. Prin urmare, nu se recomandă folosirea unor astfel de asocieri.
Efecte asupra vederii
Au fost raportate în mod spontan cazuri de tulburări vizuale în contextul administrării sildenafilului şi a
altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Au fost raportate spontan cazuri de neuropatie optică anterioară
ischemică non-arteritică, o afecţiune rară, și într-un studiu observaţional, în contextul administrării
sildenafilulului și a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie avertizaţi că, în eventualitatea
apariţiei subite a oricărei tulburări vizuale, trebuie să întrerupă administrarea sildenafilului sub formă de
comprimate şi să consulte imediat medicul (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu ritonavir
Nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitentă cu alfa-blocante
Se recomandă prudenţă când se administrează sildenafil la pacienţii aflaţi în tratament cu alfa–blocante,
deoarece administrarea concomitentă poate determina hipotensiune arterială simptomatică la unii pacienți
susceptibili (vezi pct. 4.5). Aceasta este mai probabil să apară în decurs de 4 ore de la administrarea dozei
de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale, în timpul
tratamentului cu alfa-blocante, pacienţii trebuie să fie stabili din punct de vedere hemodinamic înainte de a
iniţia tratamentul cu sildenafil. Trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu o doză de 25 mg de
sildenafil (vezi punctul 4.2). În plus, medicii trebuie să sfătuiască pacienţii ce să facă în eventualitatea
apariţiei simptomelor de hipotensiune arterială posturală.
Efecte asupra sângerării
Studiile efectuate pe trombocite umane au evidenţiat faptul că sildenafilul in vitro potenţează efectul
antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există informaţii de siguranţă privind administrarea
sildenafilului la pacienţii cu tulburări hemoragice sau cu ulcer peptic activ. De aceea, sildenafilul trebuie
administrat la aceşti pacienţi numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc.
Femei
Sildenafil comprimate nu este indicat să fie utilizat de către femei.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic ”nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele altor medicamente asupra sildenafilului
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafilului este mediată în principal de către citocromul P450 (CYP) prin izoenzimele 3A4
(calea principală) şi 2C9 (calea secundară). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance–ul
sildenafilului, iar inductorii acestor izoenzime pot crește clearance-ul sildenafilului.
Studii in vivo
Analiza farmacocinetică populaţională a datelor obținute din studiile clinice a evidenţiat o reducere a
clearance-ului sildenafilului când acesta a fost administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4
(cum sunt ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Deşi nu s-a observat o creştere a incidenţei evenimentelor
adverse la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare utilizarea unei doze iniţiale de 25 mg atunci când
sildenafil se administrează concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4.
Administrarea concomitentă a ritonavirului, un inhibitor al proteazei HIV, care este un inhibitor foarte
puternic al citocromului P450 (în doză de 500 mg de două ori pe zi) la starea de echilibru, cu sildenafil (100
mg, în doză unică), a determinat o creştere de 300% (de 4 ori) a C a sildenafilului şi de 1000% (de 11
max
ori) a ASC plasmatice pentru sildenafil. La 24 ore, concentraţia plasmatică a sildenafilului a rămas la
aproximativ 200 ng/mL, comparativ cu aproximativ 5 ng/mL, când sildenafilul a fost administrat în
monoterapie. Acest rezultat este în concordanţă cu efectele pronunțate ale ritonavirului asupra unei game
largi de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza
acestor rezultate farmacocinetice, administrarea concomitentă de sildenafil şi ritonavir nu este recomandată
(vezi pct. 4.4) şi în niciun caz, doza maximă de sildenafil nu trebuie să depăşească sub niciun motiv 25 mg,
într-un interval de 48 ore.
Administrarea concomitentă de saquinavir, un inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4, la starea
de echilibru (1200 mg de trei ori pe zi), cu sildenafil (100 mg în doză unică) a determinat o creştere de 140%
a C a sildenafilului şi de 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica
max
saquinavirului (vezi pct. 4.2). Se preconizează că inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt ketoconazolul
şi itraconazolul, să producă efecte mai importante.
Când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent cu eritromicină, un inhibitor
moderat al CYP3A4, la starea de echilibru (500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), s-a înregistrat o creştere
cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat
niciun efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, C , t , constantei de
max max
viteză a eliminării sau ulterior asupra timpului de înjumătăţire plasmatică al sildenafilului sau asupra
metabolitului circulant principal. La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a sildenafilului (50 mg)
cu cimetidina (800 mg), un inhibitor al citocromului P450 şi un inhibitor nespecific al CYP3A4, a determinat
o creștere cu 56% a concentratiei plasmatice a sildenafilului.
Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui intestinal
şi poate produce creşteri modeste ale concentraţiei plasmatice a sildenafilului.
Dozele unice de antiacid (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influenţat biodisponibilitatea
sildenafilului.
Deşi nu au fost realizate studii specifice privind interacţiunele cu toate medicamentele, analiza
farmacocinetică populaţională a demonstrat că farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de
tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai
CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide şi
diuretice înrudite, diuretice de ansă sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, blocanţi ai canalelor de calciu, antagonişti ai receptorilor beta-adrenergici sau
inductori ai metabolismului CYP450 (cum sunt rifampicina și barbituricele). Într-un studiu efectuat cu
voluntari sănătoşi de sex masculin, administrarea concomitentă a antagonistului de endotelină, bosentan
(inductor al CYP3A4 [moderat], CYP2C9 şi posibil al CYP2C19), la starea de echilibru (125 mg de două
ori pe zi) şi de sildenafil la starea de echilibru (80 mg de 3 ori pe zi), a determinat scăderea cu 62,6% şi
55,4% ale ASC şi, respectiv, C ale sildenafilului. Astfel, este de aşteptat ca administrarea concomitentă
max
de inductori puternici ai CYP3A4, precum rifampicina, să determine scăderi mai accentuate ale
concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului.
Nicorandil este un hibrid între un activator al canalelor de potasiu şi nitrat. Din cauza componentei nitrat,
acesta prezintă potențial de interacţiune severă cu sildenafilul.
Efectele sildenafilului asupra altor medicamente
Studii in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50> 150 μM) ale
citocromului P450. Având în vedere concentraţiile plasmatice maxime ale sildenafilului de aproximativ 1μ
M, realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca sildenafil comprimate să
modifice clearance–ul substraturilor acestor izoenzime.
Nu sunt disponibile date privind interacţiunea dintre sildenafil şi inhibitorii nespecifici ai fosfodiesterazei,
cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxidului nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a
demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensoare ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată
administrarea concomitentă a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice formă de nitraţi (vezi pct.
4.3).
Riociguat: Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale în cazul
administrării concomitente a inhibitorilor de PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, s-a demonstrat
că riociguat a determinat o creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației
studiate nu s-a evidențiat niciun efect clinic favorabil al acestei asocieri. Administrarea concomitentă de
riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii aflați în tratament cu alfa-blocante poate determina
hipotensiune arterială simptomatică la unii pacienţi susceptibili. Aceasta este mai probabil să apară în decurs
de 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În 3 studii specifice privind
interacţiunea medicamentelor, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafil (25 mg, 50 mg sau 100
mg) au fost administrate concomitent pacienţilor cu hipertrofie benignă de prostată (HBP) stabilizaţi sub
tratament cu doxazosin. La aceste grupe de pacienţi au fost observate valori medii a reducerii suplimentare
ale tensiunii arteriale în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg şi, respectiv, 8/4 mmHg şi valori medii a
reducerii suplimentare a tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5
mmHg. Au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arterială posturală simptomatică la administrarea
concomitentă de sildenafil şi doxazosin la pacienţii stabilizaţi sub tratament cu doxazosin. Aceste raportări
au inclus ameţeală şi stare de confuzie, dar nu și sincopă.
Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă la administrarea concomitentă a sildenafilului (50 mg)
cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind metabolizate de către CYP2C9.
Sildenafilul (50 mg) nu a potenţat acțiunea de creştere a timpului de sângerare determinată de acidul
acetilsalicilic (150mg).
Sildenafilul (50mg) nu a potenţat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sănătoşi, cu o
valoare medie a nivelurilor serice maxime ale alcoolului etilic de 80 mg/dl.
S-a demonstrat că profilul de siguranță în cazul în care se administrează sildenafil la pacienţii care sunt în
tratament cu un antihipertensiv aparţinând uneia din următoarele clase: diuretice, beta-blocante, inhibitori
ai ECA, antagonişti ai angiotensinei II, antihipertensive (vasodilatatoare și cu acțiune centrală), blocante
neuronale adrenergice, blocante ale canalelor de calciu şi ale receptorilor alfa-adrenergici este similar cu
profilul de siguranță al pacienților la care s-a administrat placebo. Într-un studiu specific de interacţiune în
care au fost incluşi pacienţi hipertensivi aflaţi în tratament cu amlodipină şi la care s-a administrat
concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în
clinostatism de 8 mmHg. Scăderea suplimentară a tensiunii arteriale diastolice corespunzătoare în
clinostatism a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au fost similare ca mărime
cu cele observate în cazul administrării sildenafilului în monoterapie la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 5.1).
La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influenţat farmacocinetica inhibitorilor proteazei HIV,
saquinavir şi ritonavir, ambele fiind substraturi ale CYP3A4.
La voluntarii sănătoşi de sex masculin, sildenafil la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi) a determinat
o creştere de 49,8% a ASC a bosentanului şi o creştere de 42% a C a bosentanului (125 mg de două ori
max
pe zi).
Adăugarea unei singure doze de sildenafil la sacubitril/valsartan la pacienții cu hipertensiune arterială, la
starea de echilibru, a fost asociată cu o reducere a tensiunii arteriale, semnificativ mai mare comparativ cu
administrarea de sacubitril/valsartan singur. Prin urmare, se recomandă precauție atunci când se inițiază
tratamentul cu sildenafil la pacienții cărora li se administrează sacubitril/valsartan.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sildenafil nu este indicat pentru utilizare de către femei.
Nu au fost efectuate studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide sau care alăptează.
În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi iepure, după administrarea orală de
sildenafil nu au fost evidenţiate reacţii adverse semnificative.
După administrarea orală a unei doze unice de 100 mg de sildenafil la voluntarii sănătoşi nu a fost observat
niciun efect asupra motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Sildenafil poate avea o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Deoarece în studiile clinice cu sildenafil au fost raportate ameţeli şi tulburări de vedere, pacienţii trebuie să
fie avertizați despre felul în care pot reacționa la administrarea sildenafilului, înainte de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul de siguranţă al sildenafilului are la bază datele obţinute de la 9.570 de pacienţi în cadrul a 74 de
studii clinice, dublu-orb, controlate cu placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile
clinice la pacienţii trataţi cu sildenafil au fost cefaleea, hiperemia facială tranzitorie, dispepsia, congestia
nazală, ameţeala, greața, bufeurile, tulburările de vedere, cianopsia şi vederea încețoșată.
Reacţiile adverse observate în urma supravegherii după punerea pe piaţă au fost colectate pe o perioadă
estimată mai mare de 10 ani. Deoarece nu toate reacţiile adverse sunt raportate Deţinătorului Autorizaţiei
de Punere pe Piaţă și incluse în baza de date de siguranță, frecvenţele de apariţie a acestor reacţii nu pot fi
determinate cu acuratețe.
Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
În tabelul de mai jos toate reacţiile adverse importante din punct de vedere medical care au apărut în studiile
clinice cu o incidenţă mai mare decât cea a placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe în funcţie
de frecvenţă [foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <
1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)].
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse cu importanţă medicală raportate în studiile clinice controlate cu o
incidenţă mai mare decât pentru placebo şi reacţii adverse cu importanţă medicală raportate în
cadrul supravegherii după punerea pe piaţă.
Clasificare pe aparate, sisteme și organe Reacții adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Rinită
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Frecvente Ameţeală
Mai puţin frecvente Somnolență, Hipoestezie
Accident vascular cerebral, Accident ischemic
Rare tranzitoriu, Crize convulsive*, Crize convulsive
recurente*, Sincopă
Tulburări oculare
Perturbări ale percepţiei culorilor**, Tulburări vizuale,
Frecvente
Vedere înceţoşată
Tulburări de lăcrimare***, Dureri oculare, Fotofobie,
Mai puţin frecvente Fotopsie, Hiperemie oculară, Percepție vizuală
strălucitoare, Conjunctivită
Neuropatie optică anterioară ischemică, non-arteritică
(NOAIN) *, Ocluzie vasculară retiniană*, Hemoragie
retiniană, Retinopatie aterosclerotică, Tulburări
retiniene, Glaucom, Defecte de câmp vizual, Diplopie,
Reducerea acuităţii vizuale, Miopie, Astenopie,
Rare
Flocoane vitroase, Tulburări ale irisului, Midriază,
Vedere cu Halou, Edem ocular, Inflamație oculară,
Tulburări oculare, Hiperemie conjunctivală, Iritație
oculară, Senzaţie anormală la nivelul ochiului, Edem
palpebral, Modificări de culoare ale sclerei
Tulburări acustice și vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, Tinitus
Rare Surditate
Tulburări vasculare
Frecvente Hiperemie facială tranzitorie, bufeuri
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială , Hipotensiune arterială
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitații, Tahicardie
Infarct miocardic, Fibrilație atrială
Rare Aritmie ventriculară*, Angină instabilă, Moarte subită din
cauze cardiace*
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Frecvente Congestie nazală
Mai puţin frecvente Epistaxis, Congestie a sinusurilor
Senzaţie de constricţie la nivelul gâtului, Edem nazal,
Rare
Uscăciune nazală
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greață, Dispepsie
Boală de reflux gastro-esofagian, Vărsături, Dureri în
Mai puţin frecvente
etajul abdominal superior, Xerostomie
Rare Hipoestezie orală
Afecţiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată
Sindrom Stevens-Johnson (SSJ)*, Necroliză epidermică
Rare
toxică (NET)*
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Mialgie, Dureri la nivelul extremităților
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Hematurie
Tulburări ale aparatului genital şi
sânului
Hematospermie, Hemoragie peniană, Priapism,* Erecţie
Rare
prelungită
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente Durere toracică, Oboseală, Senzaţie de căldură
Rare Iritabilitate
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente Creşterea frecvenţei cardiace
*Raportate numai în timpul supravegherii după punerea pe piață
**Perturbări ale percepţiei culorilor: Cloropsie, Cromatopsie, Cianopsie, Eritropsie, Xantopsie
***Tulburări de lăcrimare: Xeroftalmie, Tulburări lacrimale, Hipersecreție lacrimală
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul
sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 – RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
În studiile efectuate la voluntari sănătoşi, cu doze unice de până la 800 mg sildenafil, reacţiile adverse au
fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenţa şi severitatea acestora au crescut. Doze de
200 mg sildenafil nu au determinat o creştere a eficacităţii, dar incidenţa reacţiilor adverse (cefalee,
hiperemie facială tranzitorie, ameţeli, dispepsie, congestie nazală, tulburări de vedere) a crescut.
În caz de supradozaj, trebuie instituite măsuri standard de susţinere, în funcţie de necesități. Deoarece
sildenafilul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi nu se elimină prin urină, nu se aşteaptă ca
dializa renală să crească clearance–ul sildenafilului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte preparate urologice; medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile,
codul ATC: G04BE03.
Mecanism de acţiune
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratarea disfuncţiei erectile. În condiţii
naturale, adică în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul restabilește funcţia erectilă afectată, prin creşterea
fluxului sanguin la nivelul penisului.
Mecanismul fiziologic responsabil de erecţia penisului implică eliberarea de oxid nitric (NO) în corpii
cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Oxidul nitric activează apoi enzima guanilat–ciclază, care determină
creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a musculaturii netede
din corpii cavernoşi şi crescând astfel influxul de sânge.
Sildenafilul este un inhibitor potent şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este
responsabilă de degradarea GMPc din corpii cavernoşi. Sildenafilul acționează asupra erecţiei prin acţiunea
sa periferică. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra ţesutului izolat din corpi cavernoşi umani, dar
creşte mult efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Atunci când se activează calea NO/GMPc, așa cum
se întâmplă prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil determină creşterea concentraţiilor
de GMPc în corpii cavernoşi. De aceea, stimularea sexuală este necesară pentru ca sildenafilul să producă
efectele farmacologice benefice prevăzute.
Efecte farmacodinamice
Studiile efectuate in vitro au evidenţiat că sildenafilul prezintă selectivitate pentru PDE5, care este implicată
în procesul de erecţie. Efectul său este mai potent asupra PDE5 decât asupra celorlalte fosfodiesteraze
cunoscute. Există o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 față de PDE6, care este implicată în calea
de fototransducţie retiniană. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare de 80 ori față de
cea pentru PDE1 şi de peste 700 ori față de cea pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 şi 11. În special, sildenafilul
are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decât pentru PDE3, care este izoforma fosfodiesterazei
specifice pentru AMPc implicată în reglarea contractilităţii cardiace.
Eficacitate și siguranță clinică
Două studii clinice au fost special concepute pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea dozei
de sildenafil şi apariţia erecţiei, ca răspuns la stimularea sexuală. În studiul în care s-a administrat sildenafil
în condiţii de repaus alimentar, pletismografia peniană (RigiScan) a arătat că timpul mediu pentru obţinerea
unei erecţii cu rigiditate 60% (suficientă pentru un contact sexual) a fost de 25 minute (cu un interval de 12–
37 minute). Într-un studiu separat în care s-a utilizat RigiScan, sildenafilul încă a putut să producă o erecție
ca răspuns la stimulare sexuală şi la 4–5 ore de la administrare.
Sildenafilul produce scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, care în majoritatea cazurilor nu se
transpun în efecte clinice. După administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a
scăderii maxime a tensiunii arteriale sistolice în clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea corespunzătoare
a scăderii tensiunii arteriale diastolice în clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste scăderi ale tensiunii
arteriale sunt în concordanţă cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorită concentraţiilor
crescute ale GMPc din musculatura netedă vasculară. La voluntarii sănătoşi, dozele orale unice de până la
100 mg sildenafil nu au produs efecte semnificative clinic asupra ECG.
Într-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil efectuat la 14
pacienţi cu boală coronariană severă (stenoză >70% pe cel puţin o arteră coronară), valorile medii ale
tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în repaus au scăzut cu 7%, respectiv cu 6%, faţă de valorile iniţiale.
Tensiunea arterială pulmonară medie sistolică a scăzut cu 9%. S-a demonstrat că sildenafilul nu influenţează
debitul cardiac şi nici fluxul sanguin în arterele coronare stenozate.
Într-un studiu dublu-orb, de evaluare a toleranței la efort fizic, controlat cu placebo au fost evaluaţi 144
pacienţi cu disfuncţie erectilă şi angină cronică stabilă, tratați în mod regulat cu medicamente antianginoase
(exceptând nitraţii). Rezultatele au demonstrat că nu există diferenţe semnificative clinic între sildenafil şi
placebo în ceea ce priveşte timpul până la angina limitantă.
La unii subiecţi examinaţi pe baza testului Farnsworth–Munsell pe 100 nuanţe de culoare, la 1 oră de la
administrarea unei doze de 100 mg sildenafil, au fost observate diferenţe uşoare şi tranzitorii în perceperea
culorilor (albastru/verde), care nu au mai fost evidențiate la 2 ore de la administrarea dozei. Mecanismul
postulat pentru această modificare în perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicată
în cascada de fototransducţie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuităţii vizuale
sau asupra sensibilităţii vizuale de contrast. Într-un studiu clinic controlat cu placebo la un număr mic de
pacienţi cu diagnostic stabilit de degenerescenţă maculară precoce legată de vârstă (n=9), sildenafilul (doză
unică de 100 mg) nu a produs modificări semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuală, grila Amsler,
perceperea culorilor la simularea semaforului, perimetrul Humphrey şi fotostresul).
La voluntarii sănătoşi, după administrarea orală a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu s-a observat
niciun efect asupra motilităţii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 4.6).
Informaţii suplimentare obţinute din studiile clinice
În timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 19
ani și 87 ani. Următoarele grupe de pacienți au fost reprezentate: vârstnici (19,9%), pacienţi cu hipertensiune
arterială (30,9%), cu diabet zaharat (20,3%), cu boală cardiacă ischemică (5,8%), cu hiperlipidemie (19,8%),
cu leziuni ale măduvei spinării (0,6%), cu depresie (5,2%), cu rezecţie transuretrală de prostată (3,7%), cu
prostatectomie radicală (3,3%). Următoarele categorii de pacienţi nu au fost bine reprezentate sau au fost
excluse din studiile clinice: pacienţi cu intervenţii chirurgicale pelvine, pacienți trataţi anterior prin
radioterapie, pacienți cu insuficienţă renală sau hepatică severă şi pacienţi cu anumite afecţiuni
cardiovasculare (vezi pct. 4.3)
În studiile efectuate cu doză fixă, procentul pacienţilor care au raportat îmbunătăţirea erecţiei în urma
tratamentului a fost de 62% (la doza de 25 mg), 74% (la doza de 50 mg) şi 82% (la doza de 100 mg)
comparativ cu 25% la placebo. În timpul studiilor clinice controlate, frecvenţa renunţării la tratamentul cu
sildenafil a fost mică şi similară cu cea observată la placebo. În cadrul tuturor studiilor clinice, proporția
pacienţilor care au raportat îmbunătăţiri în urma adminstrării de sildenafil a fost de: 84% la pacienţii cu
disfuncţie erectilă psihogenă, 77% la pacienţii cu disfuncţie erectilă mixtă, 68% la pacienţii cu disfuncţie
erectilă organică, 67% la vârstnici, 59% la pacienţii cu diabet zaharat, 69% la pacienţii cu boală cardică
ischemică, 68% la pacienţii cu hipertensiune arterială, 61% la pacienţii cu rezecţie transuretrală de prostată
(RTUP), 43% la pacienţii cu prostatectomie radicală, 83% la pacienţii cu leziuni ale măduvei spinării, 75%
la pacienţii cu depresie. Siguranța și eficacitatea sildenafilului s-au menținut în timpul studiilor de lungă
durată.
Copii și adolescenți
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare pentru obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu sildenafil, la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în cazul tratamentului
disfuncţiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Sildenafilul se absoarbe rapid. După administrarea orală a unei doze, în condiţii de repaus alimentar,
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 30–120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea medie
a biodisponibilităţii absolute după administrare orală este de 41% (între 25–63%). După administrare orală,
ASC şi C ale sildenafilului cresc proporţional cu doza care depășește intervalul de doze recomandat (25-
max
100 mg).
În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o întârziere
medie de 60 minute a t şi o reducere medie de 29% a C .
max max
Distribuţie
Volumul mediu aparent de distribuţie la starea de echilibru (V ) pentru sildenafil este de 105 l, indicând
d
distribuţia tisulară. După o doză orală unică de 100 mg, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime
pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece sildenafilul (şi metabolitul circulant
principal, N–desmetil) se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice, rezultă o valoare medie a
concentraţiei plasmatice maxime pentru sildenafilul liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele
plasmatice este independentă de concentraţia totală a medicamentului.
La voluntarii sănătoşi trataţi cu sildenafil (100 mg în doză unică), mai puţin de 0,0002% (în medie 188 ng)
din doza administrată a fost prezentă în lichidul seminal ejaculat la 90 minute după administrare.
Metabolizare
Sildenafilul este metabolizat în principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principală)
şi CYP2C9 (calea secundară). Metabolitul circulant principal al sildenafilului se formează prin N-
demetilarea sa. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru fosfodiesterază similar cu al
sildenafilului şi o potenţă in vitro pentru PDE5 de aproximativ 50% din cea a medicamentului netransformat.
Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt aproximativ 40% din cele observate la sildenafil.
Metabolitul N–desmetil este metabolizat în continuare, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare
de aproximativ 4 ore.
Eliminare
Clearance–ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/oră, rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare de 3–5 ore. După administrare, fie orală, fie intravenoasă, sildenafilul este excretat sub formă
de metaboliţi predominant în materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrată oral) şi într-o
proporţie mai mică în urină (aproximativ 13% din doza administrată oral).
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Voluntarii sănătoşi, vârstnici (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului, observându-
se concentraţii plasmatice cu aproximativ 90% mai mari pentru sildenafil şi metabolitul activ N-demetilat,
comparativ cu cele observate la voluntarii sănătoşi mai tineri (18–45 ani). Datorită legării diferite de
proteinele plasmatice, în funcție de vârstă, creşterea corespunzătoare a concentraţiei plasmatice de sildenafil
liber a fost de aproximativ 40%.
Insuficiență renală
După administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficienţă renală uşoară până
la moderată (clearance-ul creatininei = 30–80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a fost modificată.
Valorile medii ale ASC şi C ale metabolitului N-desmetil au crescut până la 126%, respectiv până la
max
73%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă, fără insuficiență renală. Cu toate astea, datorită variabilității
interindividuale mari, aceste diferenţe nu au prezentat semnificaţie statistică. La voluntarii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance-ul sildenafilului a fost scăzut, rezultând
creşteri medii ale ASC şi C de 100% şi, respectiv 88%, comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă, fără
max
insuficienţă renală. În plus, valorile ASC şi C ale metabolitului N-desmetil au fost semnificativ crescute,
max
cu 200%, respectiv cu 79%.
Insuficiență hepatică
La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child–Pugh A şi B) clearance–ul sildenafilului a
fost scăzut, determinând creşteri ale ASC (84%) şi C (47%), comparativ cu voluntarii de aceeaşi vârstă,
max
fără insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, farmacocinetica sildenafilului nu a
fost studiată.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
celuloză microcristalină
hidrogenofosfat de calciu (anhidru)
croscarmeloză sodică
stearat de magneziu
Film:
Opadry II albastru 85F505164:
alcool polivinilic
dioxid de titan (E171)
macrogol
talc
indigo carmin, lac de aluminiu (E132)
Opadry incolor 02K19253:
hipromeloză
triacetină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Al sau PVC-PVdC/Al.
Mărimi de ambalaj: 1, 2, 4, 8, 10, 12, 20, 24, 28 sau 90 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gemax Pharma s.r.o.
Na Florenci 2116/15
Nové Město
110 00 Praga 1
Republica Cehă
8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14538/2022/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2022
Reînnoirea autorizaţiei: Iulie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2024