Prospect Sandimmun Neoral 25 mg capsule moi
Producator: Novartis Europharm Limited
Clasa ATC: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, cod ATC: L04AD01.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6023/2013/01 Anexa 2
NR. 6024/2013/01
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sandimmun Neoral 25 mg capsule moi
Sandimmun Neoral 50 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine ciclosporină 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Etanol: 25 mg/capsulă. Sandimmun Neoral capsule moi conţine 11,8% v/v etanol (9,4% m/v).
Propilenglicol: 46,42 mg/capsulă.
Hidroxistearat macrogolglicerol/ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40: 101,25 mg/capsulă.
Fiecare capsulă conţine ciclosporină 50 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Etanol: 50 mg/capsulă. Sandimmun Neoral capsule moi conţine 11,8% v/v etanol (9,4% m/v).
Propilenglicol: 90,36 mg/capsulă.
Hidroxistearat macrogolglicerol/ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40: 202,5 mg/capsulă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă moale
Capsule de culoare albastru-gri, ovale, gelatinoase moi inscripţionate cu „NVR 25mg” cu culoare
roşie.
Capsule de culoare galben-alb, alungite, gelatinoase moi, inscripţionate cu „NVR 50mg” cu culoare
roşie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Indicaţii în transplant
Transplant de organe
Prevenirea respingerii grefei în transplanturi de organe.
Tratamentul respingerii grefei la pacienţii trataţi anterior cu alte medicamente imunosupresoare.
Transplant de măduvă osoasă
Prevenirea respingerii grefei după transplantul de măduvă osoasă şi celule stem.
Prevenirea sau tratamentul reacţiei grefă-contra-gazdă (GVHD).
Indicaţii non-transplant
Uveită endogenă
Tratamentul uveitei intermediare sau posterioare de etiologie non-infecţioasă care pune în pericol
vederea, la pacienţii la care terapia convenţională eşuează sau determină reacţii adverse inacceptabile.
Tratamentul uveitei Behçet cu puseuri inflamatoare repetate, care afectează retina, la pacienţii fără
manifestări neurologice.
Sindrom nefrotic
Sindrom nefrotic corticodependent şi corticorezistent, determinat de anumite boli glomerulare, cum
sunt nefropatia cu leziuni minime, glomeruloscleroza focală şi segmentară sau glomerulonefrita
membranoasă.
Sandimmun Neoral poate fi utilizat pentru a induce remisiunea şi pentru a o menţine. De asemenea,
poate fi utilizat pentru menţinerea remisiunii induse de glucocorticoizi, permiţând întreruperea
tratamentului cu glucocorticoizi.
Artrita reumatoidă
Tratamentul artritei reumatoide active severe.
Psoriazis
Tratamentul psoriazisului sever la pacienţii la care terapia convenţională este neadecvată sau ineficace.
Dermatita atopică
Sandimmun Neoral este indicat la pacienţii cu dermatită atopică severă în cazul în care tratamentul
sistemic este necesar.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalele de valori de doze menţionate pentru administrare orală vor fi utilizate numai cu titlu de
recomandare.
Dozele zilnice de Sandimmun Neoral trebuie administrate întotdeauna în două prize, distribuite în mod
egal pe parcursul zilei. Se recomandă ca Sandimmun Neoral să fie administrat conform unui program
constant, în ce priveşte momentul zilei şi sincronizarea cu mesele.
Sandimmun Neoral trebuie prescris numai de către un medic cu experienţă în tratamentul
imunosupresor şi/sau transplant de organe sau în strânsă colaborare cu un astfel de medic.
Transplant
Transplant de organe
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat cu maximum 12 ore înaintea intervenţiei
chirurgicale, cu o doză de 10 până la 15 mg ciclosporină/kg, divizată în 2 prize. Această doză trebuie
menţinută zilnic, timp de 1-2 săptămâni postoperator, apoi va fi redusă treptat, în funcţie de
concentraţia plasmatică, conform protocoalelor imunosupresoare locale, până la o doză de întreţinere
de aproximativ 2-6 mg/kg, administrată în 2 prize.
Când se administrează Sandimmun Neoral concomitent cu alte imunosupresoare (de exemplu, cu
glucocorticoizi sau ca parte dintr-o schemă cu 3 sau 4 medicamente), se pot administra doze mai mici
(de exemplu, 3-6 mg ciclosporină/kg, administrate în 2 prize, ca şi tratament iniţial).
Transplant de măduvă osoasă
Doza iniţială trebuie administrată cu o zi înaintea efectuării transplantului. În majoritatea cazurilor,
Sandimmun concentrat pentru soluţie perfuzabilă este preferat în acest scop. Doza intravenoasă
recomandată este de 3 până la 5 mg/kg şi zi. Perfuzarea este continuată cu doze cuprinse în acest interval
în perioada imediată de după transplant de până la 2 săptămâni, înainte de trecerea la tratamentul de
întreţinere cu Sandimmun Neoral administrat oral, în doze zilnice de aproximativ 12,5 mg/kg divizate
în 2 prize.
Tratamentul de întreţinere trebuie să continue cel puţin 3 luni (şi, preferabil, timp de 6 luni) înainte ca
doza să fie redusă treptat la zero, până la 1 an de la transplant.
Dacă Sandimmun Neoral este utilizat pentru a iniţia terapia, doza zilnică recomandată administrată
oral este de 12,5-15 mg ciclosporină/kg şi zi, divizată în 2 prize, începând cu ziua premergătoare
transplantului.
În prezenţa tulburărilor gastro-intestinale care pot scădea absorbţia, pot fi necesare doze mai mari de
Sandimmun Neoral sau terapie intravenoasă cu Sandimmun.
La unii pacienţi apare GVHD după întreruperea tratamentului cu ciclosporină, dar GVHD
reacţionează, de obicei, favorabil la reluarea tratamentului. În aceste cazuri, trebuie administrată oral
doza iniţială de 10 până la 12,5 mg/kg, urmată de administrarea orală zilnică a dozei de întreţinere care
a fost identificată anterior ca fiind satisfăcătoare. Dozele reduse de Sandimmun Neoral trebuie utilizate
pentru a trata GVHD uşoară cronică.
Non-transplant
La utilizarea Sandimmun Neoral în orice indicaţie stabilită non-transplant, trebuie respectate
următoarele reguli generale:
Înainte de începerea tratamentului, trebuie stabilită corect o valoare iniţială a funcţiei renale prin
intermediul a minimum două măsurători. Rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) calculată
conform formulei MDRD poate fi utilizată pentru estimarea funcţiei renale la adulţi. O formulă
adecvată trebuie utilizată pentru evaluarea RFGe la pacienţii copii şi adolescenţi. Deoarece
Sandimmun Neoral poate afecta funcţia renală, este necesară evaluarea frecventă a funcţiei renale.
Dacă RFGe scade cu peste 25% sub valoarea iniţială la mai mult de o măsurătoare, este necesară
reducerea dozei de Sandimmun Neoral cu 25 până la 50%. În cazul în care scăderea RFGe de la
valoarea iniţială depăşeşte 35%, trebuie avută în vedere o scădere ulterioară a dozei de Sandimmun
Neoral. Aceste recomandări se aplică chiar şi când valorile pacientului se situează încă în intervalul
valorilor normale de laborator. Dacă reducerea dozei nu reuşeşte să amelioreze valoarea RFGe în
interval de o lună, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Este necesară monitorizarea regulată a tensiunii arteriale.
Înaintea începerii tratamentului, este necesară determinarea bilirubinemiei şi a parametrilor care
evaluează funcţia hepatică şi se recomandă monitorizarea atentă în timpul tratamentului. Se recomandă
determinarea lipidemiei, kaliemiei, magneziemiei şi valoarea acidului uric înainte de tratament şi,
periodic, în timpul tratamentului.
Poate fi relevantă monitorizarea ocazională a concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei la indicaţiile
non-transplant, de exemplu, atunci când Sandimmun Neoral este administrat concomitent cu substanţe
care pot interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns clinic neobişnuit (de
exemplu, lipsa eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este disfuncţia renală).
Calea uzuală de administrare este orală. În cazul în care se utilizează concentrat pentru soluţie
injectabilă, trebuie avută în vedere administrarea unei doze intravenoase adecvate, care să corespundă
dozei cu administrare orală. Se recomandă consultarea unui medic cu experienţă în administrarea
ciclosporinei.
Cu excepţia pacienţilor cu uveită endogenă care pune în pericol vederea şi a copiilor cu sindrom
nefrotic, doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg/kg.
Pentru tratamentul de întreţinere, cea mai mică doză eficace şi bine tolerată trebuie stabilită individual.
La pacienţii la care, într-un interval de timp dat (pentru informaţii specifice, vezi mai jos), nu se obţine
un răspuns adecvat sau doza eficace nu este compatibilă cu recomandările de siguranţă stabilite,
tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt.
Uveită endogenă
Pentru inducerea remisiunii se recomandă administrarea orală a unei o doze iniţiale de 5 mg/kg şi zi,
divizată în 2 prize, până se obţine remisiunea inflamaţiei uveale active şi ameliorarea acuităţii vizuale.
Doza poate fi crescută până la 7 mg/kg în cazuri refractare, pentru o scurtă perioadă de timp.
Pentru a obţine remisiunea iniţială sau pentru a combate puseele oculare inflamatorii, se poate adăuga
un tratament sistemic cu glucocorticoizi, în doze zilnice de prednison 0,2-0,6 mg/kg sau un echivalent,
dacă Sandimmun Neoral utilizat în monoterapie nu controlează suficient simptomele. După 3 luni,
doza de corticosteroizi poate fi redusă până la cea mai mică doză eficace.
Pentru tratamentul de întreţinere, doza trebuie redusă lent până la valoarea minimă eficace, care, în
fazele de remisiune, nu trebuie să depăşească 5 mg/kg pe zi.
Cauzele infecţioase ale uveitei trebuie excluse înainte de administrarea imunosupresoarelor.
Sindromul nefrotic
Pentru inducerea remisiunii, doza zilnică recomandată, se va administra oral divizată în 2 prize
Dacă funcţia renală (cu excepţia proteinuriei) este normală, doza zilnică recomandată este următoarea:
– adulţi: 5 mg/kg
– copii: 6 mg/kg
La pacienţii cu disfuncţie renală, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi.
Se recomandă asocierea Sandimmun Neoral cu doze orale mici de glucocorticoizi dacă efectul
Sandimmun Neoral administrat în monoterapie nu este satisfăcător, în special la pacienţii care nu
răspund la tratamentul cu corticosteroizi.
Timpul până la îmbunătăţirea stării pacientului variază de la 3 la 6 luni în funcţie de tipul de
glomerulopatie. Dacă, după această perioadă, nu se observă nicio ameliorare, tratamentul cu
Sandimmun Neoral trebuie întrerupt.
Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de eficacitate (proteinurie) şi siguranţă, dar nu trebuie să
depăşească 5 mg/kg şi zi la adulţi şi 6 mg/kg şi zi la copii.
Pentru tratamentul de întreţinere, doza trebuie redusă lent până la valoarea minimă eficace.
Artrita reumatoidă
În primele 6 săptămâni de tratament, doza recomandată este de 3 mg/kg zilnic, administrată oral, în
2 prize. Dacă efectul este insuficient, doza zilnică poate fi crescută gradat, atât cât este tolerat, dar nu
va depăşi 5 mg/kg. Pentru a atinge eficacitatea maximă este necesar tratament cu Sandimmun Neoral
de până la 12 săptămâni.
Pentru tratamentul de întreţinere, doza va fi adaptată individual, în funcţie de toleranţă.
Sandimmun Neoral poate fi administrat în asociere cu glucocorticoizi şi/sau antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) în doze mici (vezi pct. 4.4). De asemenea, Sandimmun Neoral poate fi asociat cu
doze săptămânale mici de metotrexat la pacienţii care au răspuns insuficient la tratamentul cu
metotrexat în monoterapie, utilizând o doză iniţială de Sandimmun Neoral 2,5 mg/kg şi zi, divizată în
2 prize, cu posibilitatea de a creşte doza atât cât o permite tolerabilitatea.
Psoriazis
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul psoriazisului. Din cauza variaţiilor interindividuale, tratamentul trebuie adaptat fiecărui
pacient. Pentru inducerea remisiunii, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg /kg şi zi, administrată
oral, în două prize. Dacă nu se obţine ameliorare după 1 lună, doza zilnică poate fi crescută progresiv,
dar nu trebuie să depăşească 5 mg/kg. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii la care nu se poate
obţine o ameliorare a leziunilor psoriazice în interval de 6 săptămâni cu doza de 5 mg/kg şi zi sau la
cei la care doza eficace nu este compatibilă cu măsurile de siguranţă stabilite (vezi pct. 4.4).
Dozele iniţiale de 5 mg/kg pe zi se justifică la pacienţii a căror stare necesită o ameliorare rapidă.
Odată atins un răspuns satisfăcător, tratamentul cu Sandimmun Neoral poate fi întrerupt şi recăderile
ulterioare pot fi controlate reintroducând Sandimmun Neoral la doza eficace anterioară. La unii
pacienţi poate fi necesară continuarea tratamentului de întreţinere.
Pentru tratamentul de întreţinere, dozele trebuie adaptate individual până la doza minimă eficace care
nu trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi.
Dermatită atopică
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi
tratamentul dermatitei atopice. Din cauza variabilităţii acestei boli, tratamentul trebuie individualizat.
Doza recomandată este de 2,5-5 mg/kg şi zi, administrată oral în 2 prize. Dacă doza iniţială de
2,5 mg/kg şi zi nu asigură un răspuns satisfăcător în primele 2 săptămâni de tratament, doza zilnică
poate fi crescută rapid la maximum 5 mg/kg şi zi. În cazuri foarte severe, un control adecvat şi rapid al
bolii se face mai sigur dacă se începe cu o doză iniţială de 5 mg/kg şi zi. Îndată ce a fost atins un
răspuns satisfăcător, doza trebuie redusă progresiv şi, dacă este posibil, tratamentul cu Sandimmun
Neoral va fi întrerupt. Recăderile ulterioare pot fi controlate cu un nou ciclu de tratament cu
Sandimmun Neoral.
Deşi un ciclu de 8 săptămâni de tratament poate fi suficient pentru a obţine vindecarea, s-a demonstrat
că tratamentul de până la 1 an este eficace şi bine tolerat, urmându-se însă constant ghidurile de
monitorizare.
Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la Sandimmun Neoral forme
cu administrare orală
Datele disponibile arată faptul că, după o conversie de 1:1 de la o formă farmaceutică cu administrare
orală a Sandimmun la Sandimmun Neoral cu administrare orală, concentraţiile de ciclosporină din
sângele integral sunt comparabile. La mulţi pacienţi, totuşi, pot apărea concentraţii plasmatice maxime
mai mari (C ) şi o expunere crescută la medicament (ASC). La un mic procent dintre pacienţi, aceste
max
modificări sunt mai pronunţate şi pot avea o importanţă clinică. Suplimentar, absorbţia ciclosporinei
din Sandimmun Neoral cu administrare orală este mai puţin variabilă, iar corelaţia dintre concentraţii
plasmatice şi expunere (având în vedere ASC) este mai puternică decât la o formă farmaceutică cu
administrare orală a Sandimmun.
Cum trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la Sandimmun Neoral cu
administrare orală poate duce la o expunere crescută la medicament, trebuie respectate următoarele
reguli:
La pacienţii cu transplant, administrarea orală de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză
zilnică ca şi în cazul formei farmaceutice cu administrare orală de Sandimmun. Concentraţiile de
ciclosporină din sângele integral trebuie monitorizate la 4-7 zile de la conversia la Sandimmun Neoral
cu administrare orală. În plus, parametrii clinici de siguranţă, cum sunt funcţia renală şi tensiunea
arterială, vor fi monitorizaţi în primele 2 săptămâni de la conversie. Dacă valorile concentraţiilor de
ciclosporină din sânge depăşesc valorile terapeutice şi/sau parametrii clinici de siguranţă se
înrăutăţesc, dozele trebuie ajustate după cum este necesar.
La pacienţii fără transplant, administrarea orală de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi
doză zilnică ca şi ca şi în cazul formei farmaceutice cu administrare orală de Sandimmun. La 2, 4 şi
8 săptămâni de la conversie, trebuie monitorizate funcţia renală şi tensiunea arterială. Dacă tensiunea
arterială depăşeşte valoarea anterioară conversiei sau dacă valoarea RFGe scade cu peste 25% sub
valoarea măsurată anterior terapiei cu o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la mai
mult de o măsurătoare, atunci doza trebuie redusă (vezi şi „Precauţii suplimentare” de la pct. 4.4). În
cazul unei toxicităţi neaşteptate sau a ineficienţei ciclosporinei, trebuie monitorizate şi concentraţiile
plasmatice ale acesteia.
Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală care conţine ciclosporină la alta
Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală care conţine ciclosporină la alta trebuie
efectuată sub supravegherea medicului, incluzând monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale
ciclosporinei la pacienţii cu transplant.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Toate indicaţiile
Ciclosporina este eliminată renal în proporţie minimă, iar farmacocinetica sa nu este influenţată de
insuficienţa renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, din cauza potenţialului nefrotoxic (vezi pct. 4.8),
se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Indicaţii non-transplant
Cu excepţia pacienţilor trataţi pentru sindrom nefrotic, pacienţilor cu disfuncţie renală nu trebuie să li
se administreze ciclosporină (vezi subpunctul privind precauţiile suplimentare în indicaţiile non-
transplant de la pct. 4.4). La pacienţii cu sindrom nefrotic şi disfuncţie renală, doza iniţială nu trebuie
să depăşească 2,5 mg/kg şi zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Ciclosporina este metabolizată extensiv la nivel hepatic. Se poate observa o creştere de 2 până la 3 ori
a expunerii la ciclosporină la pacienţii cu boală hepatică. Reducerea dozei poate fi necesară la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă pentru a menţine concentraţiile plasmatice în intervalul-ţintă
recomandat (vezi pct. 4.4 şi 5.2) şi se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale
ciclosporinei până când sunt atinse valori stabile.
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an. În câteva studii, copiii au necesitat şi au tolerat
doze mai mari pe kg corp decât cele administrate adulţilor.
Nu se recomandă utilizarea Sandimmun Neoral la copii şi adolescenţi în indicaţii non-transplant, altele
decât sindrom nefrotic (vezi pct. 4.4).
Administrarea la vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă)
Experienţa cu Sandimmun Neoral la vârstnici este limitată.
În cadrul studiilor clinice cu ciclosporină administrată pe cale orală pentru tratamentul artritei
reumatoide, pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă au prezentat o mai mare
probabilitate de a dezvolta hipertensiune arterială sistolică indusă de terapie şi de a înregistra creşteri
ale creatininei serice de ≥50% peste valoarea iniţială după 3 până la 4 luni de terapie.
Stabilirea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie făcută cu precauţie, începând, de regulă, de la
valoarea inferioară a intervalului de valori ale dozelor, reflectând frecvenţa mai mare a reducerii
funcţiilor hepatică, renală sau cardiacă, a afecţiunilor concomitente sau a terapiei cu alte medicamente
şi susceptibilitatea crescută la infecţii.
Mod de administrare
Administrare orală
Sandimmun Neoral capsule moi trebuie înghiţite întregi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu preparate care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) (vezi
pct. 4.5).
Administrarea în asociere cu medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P (P-gp) cu rol de
transportor multi-medicament sau ale proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO) ale căror
concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau cu potenţial letal, de
exemplu bosentan, dabigatran etexilat şi aliskiren (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Supraveghere medicală
Sandimmun Neoral trebuie prescris doar de medici cu experienţă în terapia imunosupresoare şi care
pot asigura o supraveghere ulterioară corespunzătoare, inclusiv examen fizic complet şi regulat,
măsurarea tensiunii arteriale şi controlul parametrilor de laborator de siguranţă. Pacienţii la care s-a
efectuat transplant care utilizează medicamentul trebuie supravegheaţi în saloane dispunând de toate
dotările de laborator şi de aparatura de terapie intensivă necesare. Medicul răspunzător de terapia de
întreţinere trebuie să primească informaţii complete pentru supravegherea ulterioară a pacientului.
Limfoame şi alte tulburări maligne
Ca şi alte imunosupresoare, ciclosporina creşte riscul dezvoltării de limfoame şi alte tulburări maligne,
mai ales la nivelul pielii. Creşterea acestui risc se pare că este legată mai mult de dozele utilizate şi de
durata tratamentului imunosupresor decât de administrarea unor anumite substanţe imunosupresoare
specifice.
O schemă de tratament conţinând mai multe substanţe imunosupresoare (inclusiv ciclosporină) trebuie
utilizată cu atenţie, deoarece poate duce la dezvoltarea de tulburări limfoproliferative şi tumori ale
organelor, unele ducând chiar la deces.
Având în vedere riscul posibil de neoplazii cutanate, pacienţii cărora li se administrează Sandimmun
Neoral, mai ales cei care sunt trataţi pentru psoriazis sau dermatită atopică, trebuie avertizaţi să evite
expunerea excesivă la soare şi utilizarea concomitentă de raze ultraviolete sau fotochemoterapie
PUVA.
Infecţii
Ca şi alte imunosupresoare, ciclosporina expune pacienţii la apariţia de infecţii bacteriene, fungice,
parazitare şi virale variate, deseori cu microorganisme oportuniste. Activarea unei infectări latente cu
Polyomavirus care poate duce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN), mai ales nefropatie
asociată cu virusul BK (BKVN) sau cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată
virusului JC (PML) a fost observată la pacienţii cărora li se administrează ciclosporină. Aceste condiţii
sunt deseori asociate cu doze totale mari de medicamente imunosupresoare şi trebuie avute în vedere la
diagnosticarea diferenţială a pacienţilor cu imunosupresie, cu disfuncţie renală sau simptome
neurologice. S-au raportat consecinţe grave şi/sau letale. Trebuie aplicate măsuri terapeutice eficace,
mai ales la pacienţii trataţi cu imunosupresoare multiple, pe termen lung.
Toxicitate renală
Ca o complicaţie frecventă şi potenţial gravă, poate apărea o creştere a creatininemiei şi uremiei în
timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral. Aceste modificări funcţionale sunt dependente de doză şi,
iniţial, sunt reversibile, răspunzând, de obicei, la reducerea dozei. În timpul tratamentului de lungă
durată, unii pacienţi pot prezenta modificări histopatologice renale (de exemplu, fibroza interstiţială),
care la pacienţii cu transplant renal trebuie diferenţiate de leziunile determinate de rejetul cronic. Prin
urmare, este necesară monitorizarea frecventă a funcţiei renale, conform recomandărilor locale pentru
indicaţia în cauză (vezi pct. 4.2 şi 4.8).
Hepatotoxicitate
Sandimmun Neoral poate determina şi creşteri dependente de doză şi reversibile ale bilirubinemiei şi,
ocazional, ale valorilor serice ale enzimelor hepatice (vezi pct 4.8). Au existat raportări solicitate şi
spontane de după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi afectarea hepatică, inclusiv colestază,
icter, hepatită şi insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu ciclosporină. Majoritatea raportărilor au
inclus pacienţi cu co-morbidităţi semnificative, boli existente şi alţi factori, inclusiv complicaţii
infecţioase şi administrare concomitentă de medicamente cu potenţial hepatotoxic. În unele cazuri, mai
ales la pacienţii cu transplant, au fost raportate decese (vezi pct. 4.8). Este necesară monitorizarea
atentă a parametrilor care evaluează funcţia hepatică, valorile anormale necesitând reducerea dozei
(vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi vârstinici (cu vîrsta de 65 de ani şi peste această vârstă)
La pacienţii vârstnici, funcţia renală trebuie monitorizată cu o atenţie deosebită.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.2)
La utilizarea Sandimmun Neoral la pacienţii cu transplant, monitorizarea de rutină a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei este o măsură importantă de siguranţă. Pentru
monitorizarea concentraţiilor de ciclosporină în sângele integral, este de preferat utilizarea unui
anticorp monoclonal specific (dozarea medicamentului original), deşi se poate folosi şi o metodă
cromatografică de înaltă performanţă cu lichide (HPLC), care dozează şi medicamentul original. Dacă
se foloseşte plasmă sau ser, trebuie respectat un protocol de separare standard (timp şi temperatură).
Pentru monitorizarea iniţială a pacienţilor cu transplant de ficat se va folosi anticorpul monoclonal
specific sau se vor face dozări paralele, folosind atât anticorpul monoclonal specific, cât şi pe cel
nespecific, pentru a stabili o doză care să asigure o imunosupresie adecvată.
La pacienţii trataţi pentru indicaţii non-transplant, poate fi relevantă monitorizarea ocazională a
concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, de exemplu, când Sandimmun Neoral este administrat
concomitent cu substanţe care pot interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns
clinic neobişnuit (de exemplu, lipsa eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este
disfuncţia renală).
Nu trebuie uitat faptul că valoarea concentraţiei ciclosporinei în sânge, plasmă sau ser este doar unul
dintre numeroşii factori care contribuie la starea clinică a pacientului. Rezultatele vor servi, aşadar,
doar ca ghid pentru doze, fiind coroborate cu parametrii clinici şi de laborator.
Hipertensiune arterială
Monitorizarea regulată a tensiunii arteriale este necesară în timpul tratamentului cu Sandimmun
Neoral. Dacă apare hipertensiunea arterială, se va administra un tratament antihipertensiv
corespunzător, care nu interferează cu farmacocinetica ciclosporinei, de exemplu isradipină (vezi
pct. 4.5).
Lipidemie crescută
Deoarece s-a observat, în ocazii rare, că Sandimmun Neoral produce o creştere uşoară şi reversibilă a
concentraţiilor lipidelor din sânge, se recomandă determinarea lipidemiei înaintea tratamentului şi
după prima lună de tratament. Dacă valoarea lipidemiei a crescut, se va reduce cantitatea de grăsimi
din alimentaţie şi chiar doza de medicament, dacă este necesar.
Hiperkaliemie
Ciclosporina creşte riscul de hiperkaliemie, în special la pacienţii cu disfuncţie renală. De asemenea,
este necesară precauţie când ciclosporina este administrată concomitent cu medicamente care
economisesc potasiul (de exemplu, diuretice care economisesc potasiul, cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (IECA), cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II), medicamente ce
conţin potasiu, precum şi la pacienţii care au o dietă bogată în potasiu. În aceste situaţii este
recomandat controlul kaliemiei.
Hipomagneziemie
Ciclosporina creşte eliminarea magneziului din organism. Aceasta poate duce la hipomagneziemie,
mai ales în perioada peri-transplant. De aceea, se recomandă controlul magneziemiei în perioada peri-
transplant, mai ales dacă apar simptome/semne neurologice. Dacă se consideră necesar se poate
administra magneziu suplimentar.
Hiperuricemie
Este necesară precauţie la pacienţii cu hiperuricemie.
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate
În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficace. Trebuie evitată
administrarea de vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.5).
Interacţiuni
Trebuie avută grijă la administrarea concomitentă a ciclosporinei cu medicamente care cresc sau scad
substanţial concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei prin inhibarea sau inducerea CYP3A4 şi/sau P-
glicoproteinei (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea renală trebuie monitorizată când se începe administrarea concomitentă de ciclosporină cu
substanţe active care cresc concentraţiile ciclosporinei sau cu substanţe care prezintă sinergie
nefrotoxică (vezi pct. 4.5). Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată atent. Pot fi necesare
monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei și ajustarea dozei de ciclosporină.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus (vezi pct. 4.5).
Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4, al P-gp cu rol de transportor multi-medicament şi al
proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO) şi administrarea concomitentă a medicamentelor
care sunt substraturi ale CYP3A4, P-gP și PTAO împreună cu ciclosporină poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau
acestui transportor. Trebuie avută grijă la administrarea concomitentă a ciclosporinei cu astfel de
medicamente sau administrarea concomitentă trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Ciclosporina creşte
expunerea la inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine). Când sunt administrate concomitent cu
ciclosporina, dozele de statine trebuie reduse şi trebuie evitată utilizarea concomitentă a anumitor
statine în conformitate cu recomandările din prospectul acestora. Tratamentul cu statine trebuie
întrerupt temporar sau definitiv la pacienţii cu semne şi simptome de miopatie sau la cei cu factori de
risc predispozanţi pentru afectare renală severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei
(vezi pct. 4.5).
După administrarea concomitentă de ciclosporină şi lercanidipină, ASC a lercanidipinei a crescut de
trei ori, iar ASC a ciclosporinei a crescut cu 21%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea
concomitentă a ciclosporinei şi lercanidipinei. Administrarea ciclosporinei la 3 ore după administrarea
lercanidipinei nu a dus la nicio modificare a ASC a lercanidipinei, dar ASC a ciclosporinei a crescut
cu 27%. Prin urmare, această administrare concomitentă trebuie utilizată cu precauţie, la un interval de
minimum 3 ore.
Precauţii suplimentare la indicaţiile non-transplant
Pacienţii cu insuficienţă renală (excepţie fac pacienţii cu sindromul nefrotic cu un grad permisiv al
insuficienţei renale), hipertensiune arterială necontrolată, infecţii necontrolate sau orice tip de
neoplasm nu vor fi trataţi cu ciclosporină.
Înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată o evaluare iniţială corectă a funcţiei renale, prin
minimum două măsurători ale eGFR. Funcţia renală trebuie evaluată frecvent pe întreaga durată a
tratamentului, pentru a permite ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Precauţii suplimentare în uveita endogenă
Sandimmun Neoral trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu sindromul neurologic Behçet.
Statutul neurologic al acestor pacienţi trebuie monitorizat cu atenţie.
Există o experienţă limitată privind utilizarea de Sandimmun Neoral la copii cu uveită endogenă.
Precauţii suplimentare în sindromul nefrotic
Pacienţii cu valori iniţiale anormale ale funcţiei renale trebuie trataţi cu o doză de 2,5 mg/kg şi zi şi
trebuie supravegheaţi cu atenţie.
La unii pacienţi s-ar putea să fie dificilă evidenţierea disfuncţiei renale provocate de Sandimmun
Neoral, din cauza modificărilor funcţiei renale legate de sindromul nefrotic însuşi. Acest lucru explică
faptul că, în ocazii rare, s-au observat leziuni renale morfopatologice asociate cu Sandimmun Neoral
fără creşterea creatininemiei. Aşadar, se recomandă biopsie renală la pacienţii cu nefropatie, cu leziuni
minime, care utilizează corticosteroizi în tratament de lungă durată, la care Sandimmun Neoral se
administrează mai mult de 1 an.
La pacienţii cu sindrom nefrotic trataţi cu imunosupresoare (inclusiv ciclosporină) s-a observat
ocazional apariţia de neoplazii (inclusiv limfomul Hodgkin).
Precauţii suplimentare în artrita reumatoidă
După 6 luni de tratament, funcţia renală trebuie evaluată la interval de 4-8 săptămâni, în funcţie de
stabilitatea bolii, medicamentele administrate concomitent şi bolile existente. Controale mai frecvente
sunt necesare atunci când se creşte doza de Sandimmun Neoral, când se începe un tratament concomitent
cu un antiinflamator nesteroidian sau se creşte doza acestuia. Întreruperea tratamentului poate fi
necesară, de asemenea, şi dacă hipertensiunea arterială apărută în timpul tratamentului cu Sandimmun
Neoral nu poate fi controlată cu terapie antihipertensivă corespunzătoare.
Ca şi în cazul altor imunosupresoare administrate pe termen lung, trebuie avut în vedere riscul crescut
de tulburări limfoproliferative. Este necesară o atenţie deosebită dacă Sandimmun Neoral este utilizat
în asociere cu metotrexat, din cauza sinergiei nefrotoxice.
Precauţii suplimentare în psoriazis
De asemenea, întreruperea administrării de Sandimmun Neoral este recomandată dacă hipertensiunea
arterială apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi numai în prezenţa unui psoriazis invalidant, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie.
Există o experienţă limitată privind utilizarea de Sandimmun Neoral la copii cu psoriazis.
La pacienţii cu psoriazis trataţi cu ciclosporină, ca şi la cei trataţi cu terapii imunosupresoare
convenţionale, s-a observat apariţia de neoplazii (în special ale pielii). Leziunile cutanate atipice
pentru psoriazis, dar suspecte de a fi maligne sau premaligne, trebuie biopsiate înaintea începerii
tratamentului cu Sandimmun Neoral. Pacienţii cu leziuni cutanate maligne sau premaligne trebuie
trataţi cu Sandimmun Neoral doar după cura terapeutică adecvată a acestor leziuni şi dacă nu există o
altă opţiune de tratament cu şanse de succes.
La câţiva pacienţi cu psoriazis trataţi cu Sandimmun Neoral s-au observat afecţiuni limfoproliferative.
Ele au răspuns la întreruperea imediată a medicamentului.
Pacienţii trataţi cu Sandimmun Neoral nu trebuie să fie expuşi concomitent la radiaţii cu raze
ultraviolete B sau fotochemoterapie PUVA.
Precauţii suplimentare în dermatita atopică
De asemenea, întreruperea administrării Sandimmun Neoral este recomandată dacă hipertensiunea
arterială apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată.
Experienţa cu Sandimmun Neoral la copii cu dermatită atopică este limitată.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi numai dacă prezintă dermatită atopică invalidantă, iar funcţia renală
trebuie monitorizată cu atenţie.
Limfoadenopatia benignă este asociată frecvent cu apariţia tranzitorie a episoadelor acute de dermatită
atopică, care dispar invariabil de la sine sau odată cu ameliorarea generală pe parcursul bolii.
Limfoadenopatia observată în cursul tratamentului cu ciclosporină trebuie supravegheată regulat.
Dacă limfoadenopatia persistă în ciuda ameliorării bolii, trebuie efectuată biopsie, ca măsură de
precauţie pentru a exclude absenţa limfomului.
Infecţiile active cu herpes simplex trebuie eradicate înainte de iniţierea unui tratament cu Sandimmun
Neoral, dar nu constituie, însă, un motiv pentru întreruperea lui decât în cazurile severe.
Infecţiile cutanate cu Staphylococus aureus nu constituie o contraindicaţie majoră pentru terapia cu
Sandimmun Neoral, dar trebuie controlate cu substanţe antibacteriene adecvate. Trebuie evitată
administrarea concomitentă cu eritromicină utilizată oral, deoarece poate creşte absorbţia ciclosporinei
în sânge (vezi pct. 4.5). Dacă nu există alternativă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei, funcţia renală şi reacţiile adverse la ciclosporină.
Pacienţii trataţi cu Sandimmun Neoral nu trebuie să se expună concomitent la radiaţii cu UVB sau să
facă fotochemioterapie PUVA.
Utilizarea la copii şi adolescenţi fără transplant
Cu excepţia tratamentului pentru sindromul nefrotic, nu există experienţă adecvată, disponibilă, cu
Sandimmun Neoral. Utilizarea acestuia nu poate fi recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub
16 ani, la care nu s-a efectuat transplant, pentru alte indicaţii decât sindromul nefrotic.
Excipienţi speciali: ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40
Sandimmun Neoral conţine ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40, care poate cauza tulburări gastrice
şi diaree.
Excipienţi speciali: Etanol
Sandimmun Neoral conţine 25, 50 mg alcool (etanol) în fiecare capsulă de Sandimmun Neoral 25 mg,
50 mg, echivalent cu 11,8% v/v. O doză de 500 mg de Sandimmun Neoral conţine 500 mg etanol,
echivalentul a aproximativ 13 ml bere sau 5 ml vin.
Volumul mic de alcool din acest medicament nu va avea efecte vizibile.
Excipienți speciali: sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) în fiecare dintre capsulele de 25, 50
mg, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase
Dintre multele medicamente raportate că interferează cu ciclosporina, cele la care interacţiunile sunt
semnificative şi considerate a avea implicaţii clinice sunt enumerate mai jos.
Se cunosc mai multe substanţe care cresc sau scad concentraţia ciclosporinei în plasmă sau în sângele
integral prin inhibarea sau inducerea competitivă a enzimelor hepatice implicate în metabolizarea
ciclosporinei, în special CYP3A4.
Ciclosporina este, de asemenea, un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor
multi-medicament şi al polipeptidei anionice organice transportoare (PTAO) şi poate determina
creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, care sunt substraturi
ale acestei enzime şi/sau acestor transportori.
Medicamentele cunoscute a scădea sau creşte biodisponibilitatea ciclosporinei: la pacienţii cu
transplant, sunt necesare măsurarea frecventă a concentraţiilor ciclosporinei şi, dacă este cazul,
ajustarea dozei de ciclosporină, mai ales în timpul introducerii sau întreruperii administrării
concomitente a medicamentelor. La pacienţii trataţi pentru indicaţii non-transplant, relaţia dintre
concentraţia plasmatică şi efectele clinice este mai puţin stabilită. Dacă medicamentele cunoscute a
creşte concentraţiile de ciclosporină sunt administrate concomitent, pot fi mai adecvate evaluarea
frecventă şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse aferente administrării ciclosporinei, decât
măsurarea concentraţiilor plasmatice.
Medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei
Se anticipează că toţi inductorii CYP3A4 şi/sau ai P-gp vor scădea concentraţiile plasmatice ale
ciclosporinei. Exemple de medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei sunt:
Barbiturice, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină; nafcilină, sulfamidină i.v., probucol, orlistat,
hypericum perforatum (sunătoare), ticlopidină, sulfinpirazonă, terbinafină, bosentan.
Preparatele care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) nu trebuie administrate concomitent cu
Sandimmun Neoral din cauza riscului scăderii concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei şi, prin
urmare, a efectului redus (vezi pct. 4.3).
Rifampicina induce metabolizarea intestinală şi hepatică a ciclosporinei. Este posibil să fie necesară
creşterea dozelor de ciclosporină de 3 până la 5 ori în timpul administrării concomitente.
Octreotida scade absorbţia ciclosporinei şi poate fi necesară o creştere cu 50% a dozei de ciclosporină
sau trecerea la administrarea intravenoasă.
Medicamente care cresc concentraţia plasmatică a ciclosporinei
Toţi inhibitorii CYP3A4 şi/sau ai P-gp pot determina concentraţii plasmatice mărite ale ciclosporinei.
Exemple sunt:
Nicardipină, metoclopramidă, contraceptive orale, metilprednisolon (in doza mare), alopurinol, acid
colic şi derivaţii săi, inhibitori de protează, imatinib, colchicină, nefazodonă.
Antibiotice macrolide: eritromicina poate creşte expunerea la ciclosporină de 4 până la 7 ori, uneori
ducând la nefrotoxicitate. S-a raportat că claritromicina dublează expunerea la ciclosporină.
Azitromicina creşte concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu aproape 20%.
Antimicotice azolice: ketoconazolul, fluconazolul, itraconazolul şi voriconazolul pot să dubleze sau să
determine valori şi mai mari ale expunerii la ciclosporină.
Verapamilul creşte concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei de 2 până la 3 ori.
Administrarea concomitentă cu telaprevir a dus la o creştere de 4,64 ori a expunerii normalizate la
doza recomandată de ciclosporină (ASC).
Amiodarona creşte substanţial concentraţia plasmatică a ciclosporinei şi, în acelaşi timp, creşte
valoarea creatininemiei. Această interacţiune poate avea loc la mult timp după întreruperea
administrării amiodaronei, din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică a acesteia (aproximativ
50 zile).
S-a raportat că danazolul creşte concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu aproximativ 50%.
Diltiazemul (la doze de 90 mg/zi) poate mări concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu până la
50%.
Imatinibul poate creşte expunerea la ciclosporină şi C cu aproximativ 20%.
max
Canabidiol (inhibitor P-gp): Au existat raportări privind creșterea concentrațiilor plasmatice ale altui
inhibitor de calcineurină în timpul administrării concomitente cu cannabidiol. Această interacțiune poate
apărea din cauza inhibării efluxului intestinal de P-gp, ducând la creșterea biodisponibilității
inhibitorului de calcineurină. Prin urmare, ciclosporina și cannabidiolul trebuie administrate
concomitent cu precauție, cu monitorizarea atentă a efectelor adverse. La pacienții care au efectuat
transplant, se monitorizează concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei în sângele integral și se
ajustează, la nevoie, doza de ciclosporină. La pacienții care nu au efectuat transplant, trebuie avută în
vedere monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei, cu ajustarea dozei, dacă este necesar
(vezi pct. 4.2 și 4.4).
Interacţiuni cu alimentele
Ingerarea concomitentă de grapefruit şi suc de grapefruit s-a dovedit a creşte biodisponibilitatea
ciclosporinei.
Administrare concomitentă cu risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii
Sunt necesare precauţii la administrarea concomitentă de ciclosporină cu alte substanţe active
caracterizate de sinergie nefrotoxică, cum sunt: aminoglicozide (inclusiv gentamicina, tobramicina),
amfotericină B, ciprofloxacină, vancomicină, trimetoprim (asociat cu sulfametoxazol), derivaţi de acid
fibric (de exemplu, bezafibrat, fenofibrat); AINS (inclusiv diclofenac, naproxen, sulindac); melfalan,
antagonişti ai receptorilor histaminici H (de exemplu, cimetidina, ranitidina); metotrexat (vezi pct. 4.4)
.
În timpul administrării concomitente a unui medicament care poate creşte sinergia nefrotoxică, trebuie
efectuată o monitorizare strictă a funcţiei renale. Dacă are loc o afectare semnificativă a funcţiei
renale, doza medicamentului administrat concomitent trebuie redusă sau trebuie avut în vedere
tratament alternativ.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus, din cauza riscului apariţiei
nefrotoxicităţii şi interacţiunii farmacocinetice prin intermediul CYP3A4 şi/sau P-gp (vezi pct. 4.4).
Impactul terapiei antivirale cu acțiune directă (DAA)
Farmacocinetica ciclosporinei poate fi afectată de modificările funcției hepatice pe durata terapiei
DAA în ceea ce privește clearance-ul virusului HCV virus. Sunt necesare o monitorizare atentă și
posibila ajustare a dozei de ciclosporin pentru a asigura eficacitate continuă.
Efectele administrării ciclosporinei asupra altor medicamente
Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4, al P-gpcu rol de transportor multi-medicament (P-gp) şi al
proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO). Administrarea concomitentă a medicamentelor
care sunt substraturi ale CYP3A4, P-gp și PTAO cu ciclosporină poate creşte concentraţiile plasmatice
ale medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau acestui
transportor.
Unele exemple sunt enumerate mai jos:
Ciclosporina poate reduce clearance-ul digoxinei, colchicinei, inhibitorilor reductazei HMG-CoA
(statine) şi etoposidei. Dacă oricare dintre aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu
ciclosporina, este necesară o monitorizare clinică atentă pentru a permite depistarea din timp a
manifestărilor toxice ale medicamentelor, urmată de o reducere a dozelor sau de întreruperea
tratamentului. Când sunt administrate concomitent cu ciclosporina, dozele statinelor trebuie reduse sau
utilizarea concomitentă a anumitor statine trebuie evitată în conformitate cu recomandările din
prospectul acestora. Modificările expunerii la statinele utilizate frecvent în cazul administrării
concomitente cu ciclosporină sunt sintetizate în Tabelul 1. Tratamentul cu statine trebuie întrerupt
temporar sau definitiv la pacienţii cu semne şi simptome de miopatie sau la cei cu factori de risc
predispozanţi pentru afectare renală severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei.
Tabelul 1 Rezumat privind modificările expunerii la statinele utilizate în mod uzual în cazul
administrării concomitente cu ciclosporină
Statină Doze disponibile Modificarea
expunerii la
administrarea de
ciclosporină
Atorvastatină 10-80 mg 8-10
Simvastatină 10-80 mg 6-8
Fluvastatină 20-80 mg 2-4
Lovastatină 20-40 mg 5-8
Pravastatină 20-80 mg 5-10
Rosuvastatină 5-40 mg 5-10
Pitavastatină 1-4 mg 4-6
Se recomandă atenţie la administrarea concomitentă a ciclosporinei împreună cu lercanidipină (vezi
pct. 4.4).
Ca urmare a administrării concomitente a ciclosporinei şi aliskirenului, un substrat P-gp, C a
max
aliskirenului a crescut de aproximativ 2,5 ori, iar ASC de aproximativ 5 ori. Cu toate acestea, profilul
farmacocinetic al ciclosporinei a fost modificat semnificativ. Nu este recomandată administrarea
concomitentă a ciclosporinei şi aliskirenului (vezi pct. 4.3).
Nu este recomandată administrarea concomitentă a dabigatran etexilatului, din cauza activităţii
inhibitorii a ciclosporinei asupra P-gp (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a nifedipinei cu ciclosporină poate duce la o incidenţă crescută a
hiperplaziei gingivale, comparativ cu cea observată la administrarea ciclosporinei în monoterapie.
S-a descoperit că administrarea concomitentă a diclofenacului şi ciclosporinei a dus la o creştere
semnificativă a biodisponibilităţii diclofenacului, având ca posibilă consecinţă afectarea reversibilă a
funcţiei renale. Creşterea biodisponibilităţii diclofenacului este cauzată, cel mai probabil, de o
reducere a efectului său de metabolizare în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic. Dacă
AINS cu un efect de metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic redus (de exemplu, acidul
acetilsalicilic) sunt administrate împreună cu ciclosporină, nu se anticipează o creştere a
biodisponibilităţii lor.
Au fost observate creşteri ale creatininei plasmatice în cadrul studiilor care au utilizat everolimus sau
sirolimus în combinaţie cu o doză întreagă de ciclosporină pentru microemulsie. Acest efect este
deseori reversibil la reducerea dozei de ciclosporină. Everolimus şi sirolimus au avut numai o
influenţă minoră asupra farmacocineticii ciclosporinei. Administrarea concomitentă a ciclosporinei
creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale everolimusului şi sirolimusului.
Se va proceda cu precauţie la administrarea concomitentă a medicamentelor care economisesc potasiul
(de exemplu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II) sau a medicamentelor care conţin potasiu deoarece acestea pot duce la creşteri
semnificative a kaliemiei (vezi pct. 4.4).
Ciclosporina poate creşte concentraţiile plasmatice ale repaglinidei şi, prin urmare, poate creşte riscul
apariţiei hipoglicemiei.
Administrarea concomitentă a bosentanului şi ciclosporinei la voluntari sănătoşi creşte expunerea la
bosentan de câteva ori. A existat o scădere cu 35% a expunerii la ciclosporină. Nu este recomandată
administrarea concomitentă a ciclosporinei cu bosentan (vezi mai sus subpunctul „Medicamente care
scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei” şi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de ambrisentan cu ciclosporină la voluntari sănătoşi
a dus la o creştere de aproximativ 2 ori a expunerii la ambrisentan, în timp ce expunerea la
ciclosporină a fost puţin crescută (aproximativ 10%).
A fost observată o expunere crescută semnificativ la antibioticele antracicline (de exemplu,
doxorubicină, mitoxantronă, daunorubicină) la pacienţii cu neoplasme cărora li s-au administrat
intravenos şi concomitent antibiotice antracicline şi doze foarte mari de ciclosporină.
În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficace, iar utilizarea
vaccinurilor cu virusuri vii atenuate trebuie evitată.
Interacţiuni care duc la scăderea concentrațiilor plasmatice ale altor medicamente
Administrarea concomitentă de ciclosporină şi micofenolat sodic sau micofenolat mofetil la pacienţii
cu transplant poate scădea expunerea medie la acid micofenolic cu 20-50%, în comparaţie cu alte
imunosupresoare. Aceste informaţii trebuie luate în considerare, în special în cazul întreruperii sau
opririi definitive a tratamentului cu ciclosporină.
Administrarea concomitentă a unei doze unice de ciclosporină (200 mg sau 600 mg) cu o doză unică
de eltrombopag (50 mg) a scăzut ASC plasmatică a eltrombopag cu 18% până la 24% și C cu
inf max
25% până la 39%. Ajustarea dozei de eltrombopag este permisă în cursul tratamentului, în funcție de
numărul de trombocite al pacientului. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puţin săptămânal,
timp de 2 până la 3 săptămâni, atunci când eltrombopag este administrat concomitent cu ciclosporină.
Este posibil să fie necesară creşterea dozei de eltrombopag, în funcţie de numărul de trombocite.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii clinice adecvate sau bine controlate la femeile gravide care utilizează ciclosporină.
Există un număr moderat de date privind utilizarea ciclosporinei la pacientele gravide din experienţa
după punerea pe piaţă, inclusiv registrele de transplant şi literatura de specialitate publicată,
majoritatea cazurilor fiind disponibile de la pacientele la care s-a efectuat transplant.
Femeile gravide cărora li se administrează terapii cu imunosupresoare după transplant, inclusiv
ciclosporină şi scheme terapeutice care conţin ciclosporină, prezintă riscul de parturiţie prematură
(<37 săptămâni).
Studiile de dezvoltare embriofetală (DEF) cu ciclosporină efectuate la şobolani şi iepuri au demonstrat
toxicitate embriofetală la doze sub doza maximă recomandată la om (DMRO) în funcție de suprafaţa
corporală (SC) (vezi pct. 5.3).
Sandimmun Neoral nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul
terapeutic depășește riscul potenţial pentru făt. Conţinutul de alcool al formelor farmaceutice de
Sandimmun Neoral trebuie luat în considerare şi la femeile gravide (vezi pct. 4.4).
Datele publicate din Registrul Naţional al Sarcinii în caz de Transplant (NTPR) au descris rezultatele
sarcinii la pacientele cu transplant renal (482), hepatic (97) şi cardiac (43) care au utilizat ciclosporină.
Datele au indicat sarcini reuşite, cu o rată a nașterilor de copii vii de 76% şi 76,9% şi, respectiv, 64% la
pacientele cu transplant renal, hepatic, respectiv cardiac. Naşterea prematură (< 37 săptămâni) a fost
raportată la 52%, 35% şi, respectiv, 35% dintre pacientele cu transplant renal, hepatic şi cardiac.
Ratele de avort spontan și malformații congenitale majore au fost raportate a fi comparabile cu ratele
observate în populația generală. Nu a putut fi exclus un potenţial efect direct al ciclosporinei asupra
hipertensiunii arteriale materne, preeclampsiei, infecţiilor sau diabetului zaharat, având în vedere
limitările inerente registrelor şi raportărilor privind siguranţa după punerea pe piaţă.
Este disponibil un număr limitat de observaţii la copiii expuşi la ciclosporină in utero, până la o vârstă
de aproximativ 7 ani. Funcţia renală şi tensiunea arterială la aceşti copii au fost normale.
Alăptarea
Ciclosporina este transferată în laptele matern. Femeile tratate cu Sandimmun Neoral nu trebuie să
alăpteze, din cauza potenţialului Sandimmun Neoral de a cauza reacţii adverse grave la nou-
născuţii/sugarii alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se abţine de la
tratament, având în vedere beneficiul alăptării pentru nou-născut/sugar și importanța tratamentului
pentru femeie.
Date limitate au arătat că raportul dintre concentraţia de ciclosporină din lapte şi cea din sângele
matern a fost cuprins între 0,17 şi 1,4. Pe baza consumului de lapte la sugari, cea mai mare doză
estimată de ciclosporină ingerată de sugarul exclusiv alăptat a fost de aproximativ 2% din doza
ajustată la greutatea maternă.
Conţinutul de alcool al formelor farmaceutice de Sandimmun Neoral trebuie luat în considerare şi la
femeile care alăptează (vezi pct. 4.4).
Fertilitatea
Există date limitate privind efectul Sandimmun Neoral asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3). Nu s-au
observat efecte adverse asupra fertilităţii la şobolanii masculi şi femele la doze de până la 15 mg/kg/zi
(sub DMRO pe baza SC) (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacitaţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Sandimmun Neoral poate provoca tulburări neurologice şi de vedere (vezi pct. 4.8). Sandimmun
Neoral poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Se recomandă prudență în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Nu au fost efectuate studii privind efectele Sandimmun Neoral asupra capacităţii de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Principalele reacţii adverse observate în studiile clinice şi asociate cu administrarea ciclosporinei includ
disfuncţie renală, tremor, hirsutism, hipertensiune arterială, diaree, anorexie, greaţă şi vărsături.
Multe din reacţiile adverse asociate cu tratamentul cu ciclosporină sunt dependente de doză şi răspund
la reducerea dozei. Deşi indicaţiile sunt diverse, spectrul reacţiilor adverse este, în esenţă, acelaşi; există,
totuşi, diferenţe în incidenţa şi severitatea lor. Ca o consecinţă a utilizării de doze iniţiale mari şi a
terapiei de întreţinere mai îndelungate, necesare după transplant, reacţiile adverse sunt mai frecvente şi,
de regulă, mai severe la pacienţii cu transplant decât la pacienţii trataţi pentru alte indicaţii.
Infecţii şi infestări
Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi scheme
terapeutice care conţin ciclosporină, prezintă un risc ridicat de infecţii (virală, bacteriană, fungică,
parazitară) (vezi pct. 4.4). Pot apărea infecţii atât generalizate, cât şi locale. Infecţiile existente pot fi,
de asemenea, agravate, iar reactivarea infecţiilor cu Polyomavirus poate duce la nefropatie asociată cu
Polyomavirus (PVAN) sau la apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) asociată cu
virusul JC. Au fost raportate reacţii grave şi/sau decese.
Neoplazii benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi scheme
terapeutice care conţin ciclosporină, prezintă un risc crescut de apariţie a limfoamelor, tulburărilor
limfoproliferative şi altor tumori, mai ales la nivel cutanat. Frecvenţa tumorilor creşte odată cu
intensitatea şi durata terapiei (vezi pct. 4.4). Unele tumori pot avea potenţial letal.
Rezumat tabelar al reacţiilor adverse provenite din studiile clinice
Reacţiile adverse provenite din studiile clinice (Tabelul 1) sunt enumerate pe baza convenţiei
MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile
adverse sunt clasificate în funcţie de categoria de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Suplimentar, categoria corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe
următoarea convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>
frecvente (≥1/1000 şi <1>
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 2: Reacţii adverse provenite din studii clinice
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Leucopenie
Mai puţin frecvente Trombocitopenie, anemie
Rare Sindrom hemolitic uremic, anemie microangiopatică hemolitică
Cu frecvenţă Microangiopatie trombotică, purpură trombocitopenică trombotică
necunoscută*
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hiperlipidemie.
Frecvente Hiperglicemie, anorexie, hiperuricemie, hiperkalemie,
hipomagneziemie.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor, cefalee.
Frecvente Convulsii, parestezie.
Mai puţin frecvente Encefalopatie, inclusiv sindromul encefalopatiei posterioare reversibile
(PRES), semne şi simptome cum sunt convulsii, confuzie, dezorientare,
capacitate redusă de răspuns la stimuli, agitaţie, insomnie, tulburări de
vedere, orbire corticală, comă, pareză, ataxie cerebelară.
Rare Polineuropatie motorie.
Foarte rare Edem al discului optic, inclusiv papiloedem, cu deteriorare vizuală
posibilă, secundară hipertensiunii intracraniene benigne.
Cu frecvenţă Migrenă.
necunoscută*
Tulburări ale urechii și
ale labirintului
Cu frecvenţă Deficiență de auz#
necunoscută*
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Hipertensiune arterială.
Frecvente Eritem.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, disconfort/durere abdominală, diaree, hiperplazie
gingivală, ulcer peptic.
Rare Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Funcţie hepatică anormală (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă Hepatotoxicitate şi afectare hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi
necunoscută* insuficienţă hepatică, uneori, cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hirsutism.
Frecvente Acnee, hipertricoză.
Mai puţin frecvente Erupţii alergice.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Mialgie, crampe musculare.
Rare Senzaţie de slăbire a muşchilor, miopatie.
Cu frecvenţă Durere la nivelul extremităților inferioare
necunoscută*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente Disfuncţie renală (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Tulburări menstruale, ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Febră, oboseală.
Mai puţin frecvente Edem, creştere în greutate.
* Reacţii adverse raportate din experienţa de după punerea pe piaţă la care frecvenţa reacţiilor
adverse nu este cunoscută din cauza lipsei de numitor real.
#După punerea pe piață au fost raportate tulburări de auz la pacienții cu niveluri ridicate de
ciclosporină.
Alte reacţii adverse provenite din experienţa de punere pe piaţă
Au existat raportări solicitate şi spontane de după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi
afectarea hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu
ciclosporină. Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co-morbidităţi semnificative, boli existente
şi alţi factori, inclusiv complicaţii infecţioase şi trataţi concomitent cu medicamente cu potenţial
hepatotoxic. În unele cazuri, mai ales la pacienţii cu transplant, au fost raportate decese (vezi pct. 4.4).
Nefrotoxicitate acută şi cronică
Pacienţii cărora li se administrează tratamente cu inhibitori de calcineurină (ICN), inclusiv
ciclosporină şi scheme de tratament care conţin ciclosporină, prezintă un risc crescut de apariţie a
nefrotoxicităţii acute sau cronice. Au existat raportări din studiile clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă, asociate cu administrarea Sandimmun Neoral. Cazurile de nefrotoxicitate acută au
prezentat tulburări ale homeostazei ionice, cum sunt hiperkaliemia, hipomagneziemia şi hiperuricemia.
Cazurile care au prezentat modificări morfologice cronice au inclus hialinoză arteriolară, atrofie
tubulară şi fibroză interstiţială (vezi pct. 4.4).
Durere la nivelul extremităţilor inferioare
Au fost raportate cazuri de durere la nivelul extremităţilor inferioare asociată ciclosporinei. De
asemenea, s-a observat durere la nivelul extremităţilor inferioare ca parte a sindromului durerii induse
de inhibitorii de calcineurină (CIPS).
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an, la care s-au administrat dozele standard de
ciclosporină şi au demonstrat un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
LD orală de ciclosporină este de 2329 mg/kg la şoareci, 1480 mg/kg la şobolani şi >1000 mg/kg la
iepuri. LD i.v. este de 148 mg/kg la şoareci, 104 mg/kg la şobolani si 46 mg/kg la iepuri.
Simptome
Experienţa privind supradozajul acut cu ciclosporină este limitată. Dozele administrate oral de
ciclosporină de până la 10 g (aproximativ 150 mg/kg) au fost tolerate cu consecinţe clinice relativ
minore, cum sunt vărsături, somnolenţă, cefalee, tahicardie şi, la câţiva pacienţi, deteriorare moderat
gravă, reversibilă, a funcţiei renale. Totuşi, au fost raportate simptome grave de intoxicare ca urmare a
utilizării parenterale accidentale unei supradoze de ciclosporină la nou-născuţii prematuri.
Tratament
În toate cazurile de supradozaj, trebuie urmate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale şi
trebuie aplicat tratament simptomatic. Inducerea emezei şi spălăturile gastrice pot fi importante în
primele câteva ore de la ingerare. Ciclosporina nu este dializabilă în mare măsură, nici nu este
eliminată prin hemoperfuzie cu cărbune activ.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, cod ATC: L04AD01.
Ciclosporina (cunoscută şi ca ciclosporina A) este o polipeptidă ciclică formată din 11 aminoacizi.
Este o substanţă imunosupresoare potentă, care, la animale, prelungeşte supravieţuirea transplanturilor
alogene de piele, inimă, rinichi, pancreas, măduvă osoasă, intestin subţire sau plămâni. Studiile
efectuate arată că ciclosporina inhibă apariţia reacţiilor mediate celular, inclusiv: reacţia dirijată
împotriva alogrefelor, hipersensibilitatea cutanată întârziată, encefalomielita alergică experimentală,
artrita produsă de adjuvantul Freund, reacţia grefă-contra-gazdă (GVHD) şi, de asemenea, producerea
de anticorpi dependentă de limfocitele T. La nivel celular, inhibă sinteza şi eliberarea de limfokine,
inclusiv de interleukină 2 (factorul de creştere al limfocitelor T, TCGF). Ciclosporina blochează
limfocitele aflate în repaus în faza G sau G a ciclului celular şi inhibă eliberarea provocată de antigen
0 1
a limfokinelor de către celulele T activate.
Datele disponibile arată că ciclosporina acţionează în mod specific şi reversibil asupra limfocitelor.
Spre deosebire de medicamentele citostatice, nu inhibă hematopoieza şi nu afectează funcţia celulelor
fagocitare.
La om au fost efectuate cu succes transplanturi de organe şi de măduvă osoasă cu administrarea
ciclosporinei pentru a preveni şi a trata respingerea şi reacţia grefă-contra-gazdă (GVHD).
Ciclosporina a fost utilizată cu succes atât la pacienţii cu transplant hepatic cu HCV pozitiv, cât şi la
cei cu HCV negativ. Efectele benefice ale tratamentului cu ciclosporină au fost dovedite şi într-o
varietate de condiţii care sunt cunoscute sau pot fi considerate ca fiind de origine autoimună.
Copii şi adolescenţi: ciclosporina s-a dovedit eficace în sindromul nefrotic dependent de
corticosteroizi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a Sandimmun Neoral se ating concentraţii maxime în sânge în 1-2 ore.
Biodisponibilitatea absolută a ciclosporinei după administrarea Sandimmun Neoral este de 20 – 50%.
S-a observat o scădere a ASC şi C cu aproximativ 13% şi 33% când Sandimmun Neoral a fost
max
administrat cu o masă cu conţinut ridicat de grăsimi. Relaţia dintre doza administrată şi expunerea
(ASC) la ciclosporină este liniară în intervalul de doze terapeutice. Variabilitatea pentru ASC şi C
max
între pacienţi şi la acelaşi pacient este de aproximativ 10-20%. Formele farmaceutice de Sandimmun
Neoral soluţie şi capsule moi sunt bioechivalente.
Administrarea Sandimmun Neoral duce la C mai mare cu 59% şi la o biodisponibilitate cu
max
aproximativ 29% mai mare decât cele observate în cazul administrării Sandimmun. Datele disponibile
indică faptul că, în urma unei treceri 1:1 de la administrarea Sandimmun capsule gelatinoase la
Sandimmun Neoral capsule moi, concentraţiile plasmatice sunt comparabile şi rămân în intervalul
terapeutic dorit. Administrarea Sandimmun Neoral îmbunătăţeşte liniaritatea dozei în expunerea la
ciclosporină (ASC ). Aceasta asigură un profil de absorbţie mai consecvent, cu o influenţă mai mică a
B
aportului diurn de alimente sau a ritmului diurn, decât Sandimmun.
Distribuţie
Ciclosporina se distribuie marcat în afara circulaţiei sanguine, cu un volum mediu aparent de
distribuţie de 3,5 l/kg. În sânge, 33-47% se află în plasma, 4-9% în limfocite, 5-12% în granulocite şi
41-58% în eritrocite. În plasmă, aproximativ 90% se fixează la nivelul proteinelor plasmatice, în
special pe lipoproteine.
Metabolizare
Ciclosporina este biotransformată extensiv în aproximativ 15 metaboliţi. Metabolizarea are loc, în
principal, la nivelul ficatului, prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4), iar principalele căi de
metabolizare constau în mono- şi dihidroxilare şi N-demetilare în diverse poziţii posibile ale
moleculei. Toţi metaboliţii identificaţi până acum conţin structura peptidică intactă a substanţei
nemodificate; unii prezintă o slabă activitate imunosupresoare (până la o zecime din cea a
medicamentului nemodificat).
Eliminare
Eliminarea este, în principal, biliară, doar 6% din doza orală fiind excretată în urină; numai 0,1% este
excretată în urină sub forma nemodificată.
Există o mare variabilitate în ceea ce priveşte datele raportate despre timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al ciclosporinei, acestea depinzând de testul aplicat şi de populaţia ţintă. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 6,3 ore la voluntarii sănătoşi, de până la 20,4 ore la
pacienţii cu afecţiuni grave ale ficatului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare la pacienţii cu transplant renal a fost de aproximativ 11 ore, variind între 4 şi 25 de ore.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală terminală, clearance-ul sistemic a fost
de aproximativ două treimi din clearance (Cl) sistemic mediu al pacienţilor cu funcţie renală normală.
Mai puţin de 1% din doza administrată este eliminată prin dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, poate fi observată o creştere de aproximativ 2 până la 3 ori a
expunerii la ciclosporină. În cadrul unul studiu efectuat la pacienţi cu boală hepatică, cu ciroză
demonstrată prin biopsie, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 20,4 ore (interval
între 10,8 la 48,0 ore), comparativ cu 7,4 la 11,0 ore la subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Datele de farmacocinetică provenite de la pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat
Sandimmun Neoralsau Sandimmunsunt foarte limitate. La 15 pacienţi cu transplant renal, cu vârsta
cuprinsă între 3-16 ani, clearance-ul ciclosporinei din sângele total după administrarea intravenoasă a
Sandimmuna fost de 10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo-trac specific RIA). În cadrul unui studiu la
7 pacienţi cu transplant renal, cu vârsta între 2-16 ani, clearance-ul ciclosporinei a variat între
9,8-15,5 ml/min/kg. La 9 pacienţi cu transplant hepatic, cu vârsta între 0,65-6 ani, clearance-ul a fost
de 9,3±5,4 ml/min/kg (test: HPLC). Comparativ cu populaţiile adulte cu transplant, diferenţele privind
biodisponibilitatea dintre Sandimmun Neoral şi Sandimmun la copii şi adolescenţi sunt comparabile
cu cele observate la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ciclosporina nu a avut efecte teratogene la şobolani şi iepuri în cazul administrării orale (până la
300 mg/kg/zi). Ciclosporina a fost embriotoxică şi fetotoxică, aşa cum este indicat prin scăderea
greutăţii fetale, împreună cu retard scheletic asociat. Dozele care nu determină efecte adverse
(NOAEL) sunt sub doza maximă recomandată la om (DMRO), în funcție de suprafața corporală (SC).
Femelele de șobolan gestante cărora li s-au administrat intravenos doze de ciclosporină de 6 şi
12 mg/kg/zi de (sub DMRO, pe baza SC) au avut fetuşi cu o incidenţă crescută a defectului septal
ventricular.
În cadrul a două studii publicate, la iepurii expuşi la ciclosporină in utero (10 mg/kg şi zi, subcutanat)
s-au constatat un număr redus de nefroni, hipertrofie renală, hipertensiune arterială sistemică şi
insuficienţă renală progresivă, până la vârsta de 35 de săptămâni. Aceste date nu au fost demonstrate la
alte specii, iar relevanţa la om nu este cunoscută.
Într-un studiu privind dezvoltarea peri-natală și post-natală efectuat la șobolan, ciclosporina a crescut
mortalitatea pre-implantare şi post-implantare şi a redus creşterea în greutate a puilor supravieţuitori,
la cea mai mare doză de 45 mg/kg/zi. NOAEL este sub DMRO în funcție de SC.
Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolan, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii şi
reproducerii la doze de până la 15 mg/kg/zi (sub DMRO în funcție de SC) la şobolani masculi şi
femele.
Ciclosporina a fost testată printr-un număr de teste in vitro şi in vivo pentru detectarea genotoxicităţii,
fără a evidenţia dovezi ale unui potenţial mutagen relevant din punct de vedere clinic.
Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la femele şi masculi de şobolani şi şoareci. Într-un studiu
efectuat la şoareci, cu durata de 78 de săptămâni, la doze de 1, 4 şi 16 mg/kg şi zi, s-a evidenţiat o
tendinţă semnificativă din punct de vedere statistic de apariţie a limfoamelor limfocitare la femele, iar
la masculi incidenţa carcinoamelor hepatocelulare a depăşit semnificativ valoarea de control, la doza
mediană administrată. În cadrul unui studiu efectuat la şobolani, cu durata de 24 de luni, la doze de
0,5 mg/kg, 2 mg/kg şi 8 mg/kg şi zi, adenoamele celulelor insulare pancreatice au depăşit semnificativ
valoarea de control în cazul administrării de doze scăzute. Incidenţa carcinoamelor hepatocelulare,
precum şi incidenţa adenoamelor celulelor insulare pancreatice nu au fost dependente de doză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Alfa-tocoferol
Etanol anhidru
Propilenglicol
Mono-di-trigliceride din ulei de porumb
Hidroxistearat macrogolglicerol /ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40
Capsula
Oxid negru de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Glicerol 85%
Propilenglicol
Gelatină
Cerneala de inscripţionare
Acid carminic (E120)
Clorură de aluminiu hexahidrat
Hidroxid de sodiu
Propilenglicol
Hipromeloză / Hidroxipropil metilceluloză 2910
Izopropanol / Izopropil alcool
Conţinutul capsulei
Alfa-tocoferol
Etanol anhidru
Propilenglicol
Mono-di-trigliceride din ulei de porumb
Hidroxistearat macrogolglicerol /ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40
Capsula
Dioxid de titan (E171)
Glicerol 85%
Propilenglicol
Gelatină
Cerneala de inscripţionare
Acid carminic (E120)
Clorură de aluminiu hexahidrat
Hidroxid de sodiu
Propilenglicol
Hipromeloză / Hidroxipropil metilceluloză 2910 Izopropanol / Izopropil alcool
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
umiditate. Creşterile de temperatură de până la 30°C, pentru maximum 3 luni în total, nu afectează
calitatea medicamentului. Sandimmun Neoral capsule moi trebuie păstrat în blisterul original până la
utilizare. Când se deschide un blister, se observă un miros caracteristic. Acest lucru este normal şi nu
înseamnă că este ceva în neregulă cu capsula.
6.5 Natura și conţinutul ambalajului
Ambalaje conținând blistere din aluminiu, constând dintr-o poliamidă-aluminiu-clorură de polivinil
(PA-Al-PVC) pe partea inferioară și folie de aluminiu pe partea superioară.
Cutie cu 10 blistere Al/Al a câte 5 capsule moi
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6023/2013/01
6024/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2024
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România