Prospect Salvo 20 mg/5 mg comprimate filmate
Producator: Terapia SA
Clasa ATC: antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15325/2024/01-11 Anexa 2
NR. 15326/2024/01-11
NR. 15327/2024/01-11
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Salvo 20 mg/5 mg comprimate filmate
Salvo 40 mg/5 mg comprimate filmate
Salvo 40 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Salvo 20 mg/5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 20 mg şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Salvo 40 mg/5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Salvo 40 mg/10 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de
amlodipină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Salvo 20 mg/5 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate cu „L” pe o faţă, netede
pe cealaltă față, cu diametru de 6,1 mm.
Salvo 40 mg/5 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „I” pe o faţă, netede
pe cealaltă față, cu diametru de 8,1 mm.
Salvo 40 mg/10 mg: comprimate filmate: rotunde, biconvexe, de culoare roşu-brun, marcate cu „H” pe o faţă,
netede pe cealaltă față, cu diametru de 8,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Salvo este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan
medoxomil sau amlodipină, administrate în monoterapie (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Salvo este de 1 comprimat pe zi.
Salvo 20 mg/5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipină 5 mg, administrate în monoterapie.
Salvo 40 mg/5 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Salvo
20 mg/5 mg.
Salvo 40 mg/10 mg poate fi administrat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
Salvo 40 mg/5 mg.
Se recomandă o stabilire treptată a dozelor componentelor individuale, înainte de trecerea la combinaţia în
doză fixă. În cazul în care este adecvat clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie
la combinaţia în doză fixă.
Pentru a facilita administrarea, pacienţii trataţi cu olmesartan medoxomil şi amlodipină, sub formă de
comprimate separate, pot fi trecuţi la comprimatele de Salvo care conţin aceleaşi doze ale componentelor.
Salvo poate fi administrat cu sau fără alimente.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
În general, la persoanele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei recomandate, dar creşterea dozei trebuie
realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Dacă în cursul stabilirii treptate a dozelor este necesară administrarea dozei maxime zilnice de 40 mg
olmesartan medoxomil, tensiunea arterială trebuie monitorizată strict.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min), conform
experienţei limitate de administrare de doze mari la această grupă de pacienţi, doza maximă de olmesartan
medoxomil este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi.
Utilizarea de Salvo la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) nu este
recomandată (vezi pct. 4.4, 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale
potasiului şi creatininei.
Insuficienţă hepatică
Salvo trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4,
5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o doză iniţială de 10 mg olmesartan medoxomil
zilnic iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică care
sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente antihipertensive, se recomandă monitorizarea strictă a tensiunii
arteriale şi a funcţiei renale. Nu există experienţă cu privire la utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă.
Similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este
prelungit la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi nu s-a stabilit schema terapeutică. Ca urmare, Salvo trebuie
administrat cu precauţie la aceşti pacienţi. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţă
hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică
doză, care ulterior poate fi crescută lent. Utilizarea Salvo la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este
contraindicată (vezi pct. 4.3)
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea olmesartan medoxomil/amlodipină pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă). Comprimatul
nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi obstrucţie biliară (vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitentă a Salvo cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu
diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Din cauza componentei amlodipină, Salvo este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu:
- hipotensiune arterială severă.
- şoc (inclusiv şoc cardiogen).
- obstrucţie a tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare).
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic post infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu hipovolemie sau depleţie de sodiu
La pacienţii cu depleţie volumică şi/sau de sodiu, determinată de tratament diuretic intensiv, regim alimentar
cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să apară hipotensiune
arterială simptomatică. Se recomandă corectarea acestei situaţii înainte de administrarea de Salvo sau
monitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului.
Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (adică pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau afecţiuni renale
subiacente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra acestui
sistem, cum sunt antagoniştii receptorilor de angiotensină II, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută,
azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală în cazul în care pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu
medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Când se utilizează Salvo la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Utilizarea Salvo nu este recomandată la pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) (vezi pct. 4.2, 5.2). Nu există experienţă cu
privire la administrarea de olmesartan medoxomil/amlodipină la pacienţii cu transplant renal recent sau la
pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (adică clearance-ul creatininei < 12 ml/min).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocantelor receptorilor angiotensinei II
sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei
renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică
Expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
5.2). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Salvo la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de olmesartan
medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul
cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se
recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. Utilizarea Salvo la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie
Similar altor antagonişti de angiotensină II şi inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului, în special în cazul
prezenţei insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.5), poate să apară hiperkaliemie. La
pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Utilizarea
concomitentă de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare care conţin
potasiu sau de alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului
(heparină, etc.) trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
Litiu
Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de Salvo cu litiu nu este
recomandată (vezi pct. 4.5).
Stenozặ de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: Din cauza componentei
amlodipină din Salvo, similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată precauţie specială la pacienţii
diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive
care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Ca urmare, utilizarea Salvo nu este recomandată
la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă
La persoanele cu predispoziţie, ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, pot fi
anticipate modificări ale funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, a căror funcţie renală
poate fi dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei (ECA) şi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost asociat cu oligurie
şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi/sau deces.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată, cu amlodipină,
controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA III-IV), incidenţa
raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la care
s-a administrat placebo (vezi pct.5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu
precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor
evenimente cardiovasculare şi a mortalităţii.
Enteropatie asemănătoare celei din boala celiacă (sprue)
În cazuri foarte rare, a fost raportată diaree severă, cronică, cu pierdere substanțială în greutate la pacienţii
tratați cu olmesartan după câteva luni sau ani de la inițierea administrării medicamentului, probabil determinată
de o reacție de hipersensibilitate locală tardivă. Biopsiile intestinale ale pacienţilor au demonstrat adeseori
atrofie a vilozităților. Dacă un pacient prezintă aceste simptome în timpul tratamentului cu olmesartan, și în
absența altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie întrerupt imediat și nu trebuie reiniţiat. Dacă
diareea nu se ameliorează în timpul săptămânii după încetarea tratamentului, recomandarea specialistului (de
exemplu, un gastroenterolog) trebuie luată în considerare în continuare.
Diferenţe etnice
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al Salvo poate
fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând celorlalte rase, posibil
din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în cadrul populaţiei hipertensive aparţinând
rasei negre.
Vârstnici
Creşterea dozei la persoane vârstnice trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care nu este
considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II, pacientele care au planificat
o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea
în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II
trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări
Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu boală ischemică
cerebrovasculară, scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident
vascular cerebral.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale legate de combinaţia în doză fixă Salvo
Trebuie luate în calcul în cazul administrării concomitente cu
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scădere al tensiunii arteriale al Salvo poate fi crescut prin administrarea concomitentă cu alte
medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa blocante, diuretice).
Interacţiuni potenţiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Salvo
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu
Inhibitori ai ECA, blocante ale receptorilor angiotensinei II sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocantelor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului
Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori de sare
care conţin potasiu sau cu alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
potasiului (de exemplu: heparină, inhibitori ai ECA) poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a
potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă trebuie prescrise concomitent cu Salvo medicamente care influenţează
concentraţiile plasmatice ale potasiului, este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului.
Litiu
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi, rar, cu
antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi
ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă a Salvo cu litiul (vezi pct.
4.4). Dacă se dovedeşte necesară administrarea concomitentă a Salvo cu litiul, este recomandată monitorizarea
atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Administrare concomitentă care necesită precauţie:
Medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective
În cazul administrării simultane de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS, poate să apară atenuarea efectului
antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS poate determina
creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi poate determina o creştere a concentraţiei plasmatice a
potasiului. Ca urmare, este recomandată monitorizarea funcţiei renale la iniţierea unui astfel de tratament
concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Colesevelam chelator ai acizilor biliari
Administrarea concomitentă de clorhidrat de colesevelam chelator ai acizilor biliari reduce expunerea
sistemică și concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi reduce t . Administrarea olmesartan medoxomil
1/2
cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interacțiunii dintre medicamente. Trebuie
luată în considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de doza de clorhidrat de
colesevelam (vezi pct. 5.2).
Informaţii suplimentare
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s-a observat o scădere uşoară a
biodisponibilităţii olmesartanului.
Olmesartanul medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii
warfarinei sau farmacocineticii digoxinei. La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a olmesartanului
medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte clinic semnificative asupra farmacocineticii niciuneia dintre
componente.
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului uman
P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare minime asupra
activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative între olmesartan
şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450 enumerate mai sus.
Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină din Salvo
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inihibitori de
protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau
diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipină. Semnificaţia
clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la persoanele vârstnice. Există un risc
crescut de hipotensiune arterială. Se recomandă observarea atentă a pacienților și poate fi necesară ajustarea
dozei.
Inductori ai CYP3A4
În cazul administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei
poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și ajustarea dozei trebuie luată în considerare
atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă, în special cu inductori puternici ai CYP3A4, de exemplu
rifampicină, hypericum perforatum.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă cazuri de
fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de
hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermie malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă,
se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenţează efectul de scădere al tensiunii arteriale al altor
medicamente antihipertensive.
În studii clinice privind interacţiunea, amlodipina nu influenţează farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau
a warfarinei.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze repetate de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a determinat o
creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie. La pacienţii trataţi cu
amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
Tacrolimus
Există un risc de creştere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus, atunci când acesta este administrat
concomitent cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un
pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei
de tacrolimus, atunci când este cazul.
Inhibitorii mecanici ai țintei rapamicinei (mTOR): inhibitori mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și
everolimus sunt substraturi CYP3A
Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente cu inhibitori ai mTOR,
amlodipina poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.
Ciclosporină
Ȋntr-un studiu prospectiv la pacienții cu transplant renal, a fost observată o creștere medie de 40% a
concentrațiilor plasmatice de ciclosporină atunci când este administrată concomitent cu amlodipină.
Administrarea concomitentă a Salvo cu ciclosporină poate crește expunerea la ciclosporină. Monitorizarea
concentrațiilor de ciclosporină în timpul administrării concomitente și reduceri ale dozei de ciclosporină
trebuie realizată în funcție de necesități.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu există date cu privire la utilizarea olmesartan medoxomil/amlodipină la gravide. La animale, nu au fost
efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu olmesartan medoxomil/amlodipină.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Salvo)
Administrarea antagoniştilor angiotensinei II nu este recomandată în cursul primului trimestru de sarcină (vezi
pct. 4.4). Administrarea antagoniştilor angiotensinei II este contraindicată în cursul trimestrelor al doilea şi al
treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o uşoară creştere
a riscului nu poate fi exclusă. Deoarece nu există date epidemiologice controlate asupra riscului utilizării
antagoniştilor angiotensinei II, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri similare. În cazul în care
continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai
angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II în trimestrul al doilea şi al
treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea
craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct.
5.3).
Dacă expunerea la antagonişti ai angiotensinei II a avut loc din al doilea trimestru de sarcină se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat
antagonişti ai angiotensinei II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Amlodipinặ (substanţă activă din Salvo)
Date asupra unui număr limitat de sarcini expuse, nu indică faptul că amlodipina sau alt antagonist al
receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, există riscul unui travaliu
prelungit.
În concluzie, Salvo nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină şi este contraindicat în cursul
celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
La şobolani, olmesartanul se excretă în lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte dacă olmesartanul se
excretă în laptele matern. Amlodipina se excretă în laptele uman. Procentul din doza maternă primit de către
sugar a fost estimat într-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoasște
efectul amlodipinei asupra sugarului.
Salvo nu este recomandat în timpul alăptării și sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranță
mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui copil nou-născut sau prematur.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la
nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii
sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul
(vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Salvo poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
La pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv pot să apară ocazional ameţeli, cefalee, greaţă sau
oboseală, care pot afecta vigilența. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Olmesartan medoxomil/amlodipină
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu olmesartan medoxomil/amlodipină sunt
edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) şi ameţelile (4,5%).
Reacţiile adverse la olmesartan medoxomil/amlodipină provenire din studii clinice, studii post-autorizare
privind siguranța şi din raportări spontane au fost enumerate în tabelul de mai jos ca reacţii adverse la fiecare
componentă în parte, olmesartan medoxomil şi amlodipină, având la bază profilul de siguranţă al acestor
substanţe.
Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s-a folosit următoarea terminologie:
Foarte frecvente ( 1 /10)
Frecvente ( 1/100 și < 1/10)
Mai puţin frecvente ( 1/1000 și < 1/100)
Rare ( 1/10000 și < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea Reacţii adverse Frecvenţe
MedDRA
Combinaţia în doză fixă Olmesartan Amlodipină
pe aparate,
olmesartan/amlodipină
sisteme şi
organe
Tulburări Leucocitopenie Foarte rare
hematologice
şi limfatice Trombocitopenie Mai puţin Foarte rare
frecvente
Tulburări Reacţii Rare Foarte rare
ale alergice/hipersensibilitate
sistemului la medicament
imunitar
Reacţii anafilactice Mai puţin
frecvente
Tulburări Hiperglicemie Foarte rare
metabolice şi
de nutriţie Hiperkaliemie Mai puţin frecvente Rare
Hipertrigliceridemie Frecvente
Hiperuricemie Frecvente
Tulburări Confuzie Rare
psihice Depresie Mai puţin
frecvente
Insomnie Mai puţin
frecvente
Iritabilitate Mai puţin
frecvente
Scădere a libidoului Mai puţin frecvente
Modificări ale dispoziţiei Mai puţin
(inclusiv anxietate) frecvente
Tulburări Ameţeli Frecvente Frecvente Frecvente
ale Disgeuzie Mai puţin
sistemului frecvente
nervos Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente (în
special la
începutul
tratamentului)
Hipertonie Foarte rare
Hipoestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Letargie Mai puţin frecvente
Parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Neuropatie periferică Foarte rare
Ameţeli posturale Mai puţin frecvente
Tulburări de somn Mai puţin
frecvente
Somnolenţă Frecvente
Sincopă Rare Mai puţin
frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente
Tulburări Tulburări de vedere Mai puţin
oculare (inclusiv diplopie) frecvente
Tulburări Tinitus Mai puţin
acustice şi frecvente
vestibulare Vertij Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări Angină pectorală Mai puţin Mai puţin
cardiace frecvente frecvente
(inclusiv
agravare a
anginei
pectorale)
Aritmie (inclusiv Mai puţin
bradicardie, tahicardie frecvente
ventriculară şi fibrilaţie
atrială)
Infarct miocardic Foarte rare
Palpitaţii Mai puţin frecvente Frecvente
Tahicardie Mai puţin frecvente
Tulburări Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente Rare Mai puţin
vasculare frecvente
Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente
ortostatică
Hiperemie facială Rare Frecvente
tranzitorie
Vasculită Foarte rare
Tulburări Bronşită Frecvente
respiratorii, Tuse Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin
toracice şi frecvente
mediastinale Dispnee Mai puţin frecvente Frecvente
Faringită Frecvente
Rinită Frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări Durere abdominală Frecvente Frecvente
gastro- Modificări ale Frecvente
intestinale peristaltismului intestinal
(inclusiv diaree şi
constipaţie)
Constipaţie Mai puţin frecvente
Diaree Mai puţin frecvente Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente
Gastrită Foarte rare
Gastroenterită Frecvente
Hiperplazie gingivală Foarte rare
Greaţă Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente
Pancreatită Foarte rare
Durere abdominală Mai puţin frecvente
superioară
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Enteropatie Foarte rare
asemănătoare celei din
boala celiacă (sprue)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări Valori serice crescute ale Frecvente Foarte rare (mai
hepatobiliare enzimelor hepatice consistente în
prezenţa
colestazei)
Hepatită Foarte rare
Icter Foarte rare
Hepatită autoimună* Cu
frecvență
necunoscută
Afecţiuni Alopecie Mai puţin
cutanate şi frecvente
ale ţesutului
subcutanat Angioedem Rare Foarte rare
Dermatită alergică Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Exantem Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Dermatită exfoliativă Foarte rare
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Fotosensibilitate Foarte rare
Prurit Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Purpură Mai puţin
frecvente
Edem Quincke Foarte rare
Erupţie cutanată Mai puţin frecvente Mai puţin Mai puţin
tranzitorie frecvente frecvente
Modificare a culorii Mai puţin
pielii frecvente
Sindrom Stevens- Foarte rare
Johnson
Necroliză epidermică Cu frecvență
toxică necunoscută
Urticarie Rare Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări Edem articular Frecvente
musculo- Artralgie Mai puţin
scheletice şi frecvente
ale ţesutului Artrită Frecvente
conjunctiv Dorsalgie Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Spasm muscular Mai puţin frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Mialgie Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Durere la nivelul Mai puţin frecvente
extremităţilor
Dureri scheletice Frecvente
Tulburări Insuficienţă renală acută Rare
renale şi ale Hematurie Frecvente
căilor Creştere a frecvenţei Mai puţin
urinare urinării frecvente
Tulburări de micţiune Mai puţin
frecvente
Nicturie Mai puţin
frecvente
Polachiurie Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală Rare
Infecţie a tractului urinar Frecvente
Tulburări Disfuncţie Mai puţin frecvente Mai puţin
ale erectilă/impotenţă frecvente
aparatului Ginecomastie Mai puţin
genital şi frecvente
sânului
Tulburări Astenie Mai puţin frecvente Mai puţin Frecvente
generale şi la frecvente
nivelul Durere toracică Frecvente Mai puţin
locului de frecvente
administrare Edem facial Rare Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente
Simptome asemănătoare Frecvente
gripei
Letargie Rare
Stare generală de rău Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Edem Frecvente Foarte frecvente
Durere Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem periferic Frecvente Frecvente
Edem cu godeu Frecvente
Investigaţii Creştere a creatininemiei Mai puţin frecvente Rare
diagnostice
Creştere a valorii creatin Frecvente
fosfokinazei sanguine
Scădere a potasemiei Mai puţin frecvente
Creştere a uremiei Frecvente
Creştere a valorii Mai puţin frecvente
acidului uric în sânge
Creştere a valorii gama Mai puţin frecvente
glutamil transferazei în
sânge
Scădere a greutăţii Mai puţin
corporale frecvente
Creştere a greutăţii Mai puţin
corporale frecvente
*Ulterior punerii pe piață s-au raportat cazuri de hepatită autoimună, cu perioadă de latență de câteva luni
până la câțiva ani, reversibile după oprirea administrării de olmesartan.
În asociere temporală cu administrarea de blocante ale receptorilor angiotensinei II, au fost raportate cazuri
izolate de rabdomioliză.
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal la pacienţii trataţi cu amlodipină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt
rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu olmesartan medoxomil/amlodipină. Efectele cele mai probabile
ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; bradicardia poate fi
întâlnită dacă apare stimulare parasimpatică (vagală).
Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să determine vasodilataţie periferică marcată, cu hipotensiune
arterială marcată şi, posibil, tahicardie reflexă. S-a raportat hipotensiune arterială sistemică marcată şi potenţial
prelungită până la şoc urmat de deces.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se
poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 de ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de
resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi
factori precipitanți.
Abordare terapeutică
Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a demonstrat că
administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia de amlodipină reduce substanţial
absorbţia amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu Salvo necesită tratament intensiv
de susţinere a sistemului cardiovascular, incluzând monitorizarea strictă a funcţiei cardiace şi pulmonare,
ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulator şi a debitului urinar. Pentru refacerea tonusului
vascular şi a tensiunii arteriale poate fi util un vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe contraindicaţii pentru
utilizarea sa. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a contracara efectele
blocării canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să
aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializă al olmesartanului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC:
C09DB02.
Mecanism de acţiune
Salvo este o combinaţie în doză fixă între un antagonist al receptorului de angiotensină II, olmesartan
medoxomil şi un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină. Combinaţia în doză fixă dintre aceste
substanţe active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai
mare decât fiecare componentă în parte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Olmesartan medoxomil/amlodipină
Într-un studiu cu protocol factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu durată de 8 săptămâni,
efectuat la 1940 de pacienţi (71% de tip caucazian şi 29% de tip non-caucazian), tratamentul cu fiecare
combinaţie de doze a olmesartan medoxomil/amlodipină a determinat scăderi semnificativ mai mari ale
tensiunii arteriale diastolice şi sistolice, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărei componente.
Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependentă de doză: -24/-14 mmHg
(combinaţia 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinaţia 40 mg/5 mg) şi -30/-19 mmHg (combinaţia
40 mg/10 mg).
Olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg/5 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică, în
clinostatism, cu 2,5/1,7 mmHg în plus faţă de olmesartan medoxomil/amlodipină 20 mg/5 mg. În mod similar,
olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg/10 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică în
clinostatism, cu încă 4,7/3,5 mmHg faţă de Salvo 40 mg/5 mg.
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140>
la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 42,5%, 51,0% şi
49,1% pentru olmesartan medoxomil/amlodipină 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, respectiv 40 mg/10 mg.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv al olmesartan medoxomil/amlodipină a fost, în general, obţinută
în primele 2 săptămâni de tratament.
Un al doilea studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării amlodipinei la
tratamentul pacienţilor caucazieni a căror tensiune arterială a fost inadecvat controlată după 8 săptămâni
administrare a 20 mg olmesartan medoxomil, în monoterapie.
La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu 20 mg olmesartan medoxomil, tensiunea arterială
sistolică/diastolică s-a redus cu -10,6/-7,8 mmHg, după un tratament cu durata de 8 săptămâni. Adăugarea a
5 mg amlodipină, timp de 8 săptămâni, a determinat reducerea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -16,2/-
10,6 mmHg (p=0,0006).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140>
la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 44,5% pentru pacienţii
trataţi cu combinaţia 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la cei trataţi numai cu 20 mg olmersatan medoxomil.
Un studiu suplimentar a evaluat adăugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienţi caucazieni, a
căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat după 8 săptămâni de monoterapie cu 5 mg amlodipină.
La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu 5 mg amlodipină, tensiunea arterială sistolică/diastolică
a fost redusă cu -9,9/-5,7 mmHg, după încă 8 săptămâni. Adăugarea de 20 mg olmesartan medoxomil a avut
ca rezultat scăderea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -15,3/-9,3 mmHg, iar adăugarea de 40 mg
olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scădere a tensiunii arteriale cu-16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140>
la pacienţii fără diabet zaharat şi 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 29,9% la grupul care a
fost tratat în continuare 5 mg amlodipină, în monoterapie, de 53,5% la grupul tratat cu olmesartan
medoxomil/amlodipină 20 mg/5 mg şi de 50,5% la grupul tratat cu olmesartan medoxomil/amlodipină
40 mg/5 mg.
Nu sunt disponibile date randomizate la pacienţii hipertensivi a căror tensiune arterială nu este controlată
terapeutic, care urmează tratament combinat cu olmesartan medoxomil/amlodipină, administrat în doză medie,
comparativ cu cei la care se stabilesc treptat dozele de amlodipină sau olmesartan, utilizate în monoterapie,
până la doză maximă.
Cele trei studii efectuate confirmă faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale al olmesartan
medoxomil/amlodipină, administrat o dată pe zi, s-a menţinut pe toată durata intervalului de 24 ore dintre doze,
cu un raport între valoarea minimă şi cea maximă pentru răspunsul sistolic şi cel diastolic de 71% – 82% şi cu
eficacitate menţinută în interval de 24 de ore, confirmată prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv al olmesartan medoxomil/amlodipină a fost similar, indiferent de vârstă şi sex şi a fost
asemănător la pacienţii cu şi fără diabet zaharat.
În două studii deschise, nerandomizate, extinse, după un an de tratament, s-a demonstrat eficacitatea susţinută
a utilizării olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg/5 mg, la 49 -67 % dintre pacienţi.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Salvo)
Componenta olmesartan medoxomil a Salvo este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensină II de
tip 1 (AT ).
Olmesartanul medoxomil este convertit rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan. Angiotensina II
este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol important în
fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricţie, stimularea sintezei şi
eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu. Olmesartanul blochează efectul
vasoconstrictor şi pe cel de stimulare a secreţie de aldosteron al angiotensinei II, prin blocarea legării sale de
receptorul AT , la nivel tisular, incluzând muşchii netezi vasculari şi glanda suprarenală. Acţiunea
olmesartanului este independentă de sursa sau de calea sintezei angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a
receptorilor angiotensinei II (AT ) de către olmesartan determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale
reninei, angiotensinei I şi II şi la uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere de lungă durată a tensiunii
arteriale, dependentă de doză.
Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul
tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a
tratamentului.
După administrarea o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o
scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze. Administrarea
o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea aceleiaşi doze zilnice totale,
divizată în două prize.
În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale s-au obţinut după 8 săptămâni de la
iniţierea tratamentului, cu toate că un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii arteriale a fost
observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.
Efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.
Studiul clinic randomizat cu olmesartan de prevenire a microalbuminuriei din diabet (The Randomised
Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) care a inclus 4447 de pacienţi cu diabet
zaharat de tip 2, cu albuminurie normală și cel puțin un factor suplimentar de risc cardiovascular, a investigat
dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia debutul microalbuminuriei. În timpul duratei medii de
urmărire de 3,2 ani, pacienţii au utilizat fie olmesartan fie placebo, în plus față de alte medicamente
antihipertensive, cu excepția inhibitorilor ECA sau a blocantelor receptorilor angiotensinei (BRA).
Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului, în favoarea olmesartan, privind criteriul principal de
evaluare – timpul până la debutul microalbuminuriei. După ajustarea diferențelor tensiunii arteriale această
reducere a riscului nu a mai fost semnificativă statistic. Microalbuminuria a apărut la 8,2% dintre pacienţii din
grupul de tratament cu olmesartan (178 din 2160 pacienți) și la 9,8% în grupul cu administrare de placebo (210
din 2139).
Criteriile de evaluare secundare – evenimente cardiovasculare s-au constatat la 96 de pacienți (4,3%) din grupul
de tratament olmesartan și la 94 de pacienți (4,2%) din grupul cu administrare placebo. Incidenţa mortalităţii
cardiovasculare a fost mai mare în grupul de tratament cu olmesartan, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo (15 pacienţi (0,7%) față de 3 pacienți (0,1%)), în ciuda unor frecvențe similare pentru
accident vascular cerebral non-letal (14 pacienţi (0,6%) faţă de 8 pacienţi ( 0,4%)), infarct miocardic non-letal
(17 pacienţi (0,8%) comparativ cu 26 pacienți (1,2%)) și mortalitate non-cardiovasculară (11 pacienți (0,5%)
față de 12 pacienți (0,5%)). Mortalitatea generală în grupul de tratament olmesartan a crescut numeric (26 de
pacienţi (1,2%), faţă de 15 pacienţi (0,7%)), fiind determinată în principal de un număr mai mare de evenimente
cardiovasculare letale.
În studiul clinic ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic
Nephropathy Trial) s-au investigat efectele olmesartanului asupra rezultatelor renale şi cardiovasculare la 577
pacienţi randomizaţi japonezi și chinezi şi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cu semnificaţie clinică. În
timpul duratei medii de urmarire de 3,1 ani, pacienţii au utilizat fie olmesartan sau placebo, în plus față de alte
medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA.
Criteriul de evaluare primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininei serice, boală
renală în stadiu terminal, toate cauzatoare de deces) s-a constatat la 116 de pacienţi din grupul de tratament cu
olmesartan (41,1%) și la 129 de pacienți din grupul cu administrare de placebo (45,4%) (RR 0,97 (IÎ 95% 0,75-
1,24); p = 0,791). Criteriul de evaluare compus cardiovascular secundar s-a constatat la 40 de pacienți tratați
cu olmesartan (14,2%) și la 53 de pacienți cărora li s-a administrat placebo (18,7%). Criteriul de evaluare
cardiovascular compus a inclus deces cardiovascular la 10 (3,5%) pacienți tratați cu olmesartan, comparativ
cu 3 (1,1%) la care s-a administrat placebo, mortalitate generală la 19 (6,7%), comparativ cu 20 (7,0%),
accident vascular cerebral non-letal la 8 (2,8%), comparativ cu 11 (3,9%) și infarct miocardic non-letal la 3
(1,1%), comparativ cu 7 (2,5%).
Amlodipină (substanţă activă din Salvo)
Componenta amlodipină din Salvo este un blocant al canalelor de calciu, care inhibă influxul transmembranar
de ioni de calciu prin canalele de tip L, voltaj-dependente de la nivelul inimii şi muşchilor netezi. Datele
experimentale indică faptul că amlodipina se leagă atât de situsurile de legare dihidropiridinice cât şi de cele
non-dihidropiridinice. Amlodipina acţionează relativ selectiv la nivel vascular, cu un efect mai mare asupra
celulelor musculare netede vasculare, decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al
amlodipinei provine din efectul relaxant direct asupra muşchilor netezi arteriali, care determină scăderea
rezistenţei periferice şi, astfel, duce la scăderea tensiunii arteriale.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina determină o scădere a tensiunii arteriale, dependentă de
doză, de lungă durată.
Nu există nicio dovadă cu privire la hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de tahifilaxie în
timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a
tratamentului.
După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o scădere
eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de lungă durată a
amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace şi ale concentraţiilor
plasmatice ale catecolaminelor. La pacienţii cu hipertensiune arterială, cu funcţie renală normală, dozele
terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare glomerulară şi au efect asupra
fluxului plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau proteinurie.
În studii de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe teste de
exerciţiu fizic, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II –IV NYHA, s-a constatat faptul că
amlodipina nu produce nicio deteriorare clinică, cuantificabilă prin toleranţa la exerciţii fizice, fracţia de ejecţie
ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice.
Un studiu controlat cu placebo (PRAISE) destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV
NYHA, trataţi cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a demonstrat că amlodipina nu determină creşterea
riscului de deces sau a riscului combinat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire, controlat cu placebo, de lungă durată (PRAISE 2), efectuat cu amlodipină la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV NYHA, fără simptome clinice sau obiective sugestive de
etiologie ischemică, tratați cu doze stabile de inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut nici
un efect asupra mortalităţii totale sau cardiovasculare. La aceeaşi populaţie, tratamentul cu amlodipină a fost
asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar, cu toate că nu poate fi relaţionat cu o diferenţă
semnificativă în incidenţa agravării insuficienţei cardiace, faţă de placebo.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara
tratamentul cu medicamente noi şi anume amlodipină 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau
lisinopril 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic
tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani,
urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala
coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în
studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2
(36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată
electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie
letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă
nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ
(interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa
insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost
semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2%
comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate aceste, nu au fost înregistrate diferenţe
privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă:
RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20.
Alte informaţii:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocantele receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să evalueze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau cu un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet
zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat
prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular
cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat
aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele
adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate
mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Olmesartan medoxomil/amlodipină
După administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil/amlodipină, concentraţiile plasmatice maxime ale
olmesartanului şi amlodipinei sunt atinse la 1,5 – 2 ore, respectiv 6 – 8 ore. Viteza şi gradul absorbţiei celor
două substanţe active din compoziţia olmesartan medoxomil/amlodipină sunt echivalente cu viteza şi gradul
absorbţiei după utilizarea celor două componente sub formă de comprimate separate. Alimentele nu
influenţează biodisponibilitatea olmesartanului şi amlodipinei din compoziţia Salvo.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Salvo)
Absorbţie şi distribuţie
Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele portal,
în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil netransformat sau
lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartanului,
administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C ) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
max
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului cresc
aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare, olmesartanul medoxomil
poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului legate
de sex.
Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de interacţiune clinic
semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, între olmesartan şi alte substanţe
active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitant, este mic (fapt
confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea
olmesartanului de celulele sanguine este neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea
intravenoasă, este mic (16 – 29 l).
Metabolizare şi eliminare
Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ mic,
comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale unice de
olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată pe cale renală
(cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul radioactivităţii recuperate a fost
excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de 25,6%, se poate calcula că olmesartanul
absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ
60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit
semnificativ.
Recircularea enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă
pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore, după
administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru este atinsă după administrarea primelor câteva doze
şi nu se observă acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-ul renal este de
aproximativ 0,5 – 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.
Interacţiuni medicamentoase
Colesevelam chelator ai acizilor biliari:
Administrarea concomitentă de 40 mg olmesartan medoxomil și 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la
subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a C și reducerea cu 39% a ASC de olmesartan. Efecte mai mici,
max
reducerea cu 4% a C și reducerea cu 15% a ASC s-au observat când olmesartan medoxomil a fost administrat
max
cu 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru
olmesartan fost redus cu 50-52%, indiferent dacă sunt administrate concomitent sau cu 4 ore înainte de
clorhidratul de colesevelam (vezi pct.4.5).
Amlodipinặ (substanţă activă din Salvo)
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică
maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de
distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina
circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitate amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu
administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic la
metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de
metaboliţi.
Olmesartan medoxomil şi amlodipină (substanţele active din Salvo)
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
La copii şi adolescenţi nu sunt disponibile date de farmacocinetică.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu aproximativ
35% la persoane vârstnice (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la persoanele foarte
vârstnice (cu vârsta ≥ 75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2). Aceasta creştere a
ASC poate avea o legătură parţială cu reducerea medie a funcţiei renale la această grupă de pacienţi. Schema
terapeutică recomandată la vârstnici este, însă, aceeaşi, dar se recomandă precauţie în cazul creşterii dozelor.
Durata de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este comparabilă la
pacienţii tineri şi la cei vârstnici. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o
creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Creşterea ASC şi a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţa cardiacă congestivă a fost, cum se aştepta,
pentru grupul de pacienţi de această vârstă, în acest studiu (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82% şi cu
179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu voluntarii
sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la metaboliţi inactivi. Zece procente din substanţă se excretă
sub formă nemodificată în urină. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu au legătură cu
gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doză uzuală. Amlodipina
nu este dializabilă.
Insuficienţă hepatică
După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului sunt cu 6% şi 65% mai mari la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control,
cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată de olmesartan la
voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii insuficienţă hepatică moderată,
este de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze repetate, la pacienţii cu insuficienţă
hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului este, din nou, cu aproximativ 65% mai mare comparativ cu
voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici.
Valorile medii ale C a olmesartanului sunt similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii
max
sănătoşi. Olmesartan medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 4.2, 4.4).
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. La pacienţii
cu insuficienţă hepatică, clearance-ul amlodipinei este redus şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare este prelungit, rezultând o creştere a ASC cu aproximativ 40 – 60% (vezi pct. 4.2, 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Având la bază profilul de toxicitate non-clinic al fiecărei substanţe în parte, nu este de aşteptat o exacerbare a
toxicităţii în cazul combinaţiei în doză fixă, deoarece fiecare substanţă are ţinte diferite, adică rinichii în cazul
olmesartanului medoxomil şi inima în cazul amlodipinei.
Într-un studiu de toxicitate cu doze repetate, cu durată de 3 luni, efectuat la şobolani, s-a demonstrat că
administrarea orală de olmesartan medoxomil/amlodipină, în combinaţie, a determinat următoarele modificări:
scădere a numărului de hematii în hemoleucogramă şi modificări renale, ambele putând fi induse de
componenta olmesartan medoxomil; modificări la nivelul intestinului (dilatare luminală şi îngustare difuză a
mucoasei ileusului şi colonului) şi modificări la nivelul glandelor suprarenale (hipertrofie a celulelor
glomerulare corticale şi vacuolizare a celulelor corticale fasciculare) şi hipertrofie a ductelor glandelor
mamare, care pot fi induse de componenta amlodipină. Aceste modificări nu au agravat toxicitatea existentă şi
raportată anterior pentru fiecare medicament în parte, nu au indus toxicitate suplimentară şi nu au fost observate
efecte toxice sinergice.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Salvo)
La şobolani şi câini, în studiile de toxicitate cronică, olmesartan medoxomil a demonstrat efecte similare altor
antagonişti ai receptorului de AT şi ale altor inhibitori ai ECA: creştere a uremiei (CPU) şi creatininemiei;
reducere a greutăţii inimii; scădere a parametrilor hematologici eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină,
hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale epiteliului renal, subţiere a
membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de acţiunea farmacologică a
olmesartanului medoxomil s-au înregistrat, de asemenea, în studiile preclinice cu alţi antagonişti ai receptorului
AT şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse de administrarea orală simultană de clorură de sodiu.
La ambele specii, a fost observată creşterea activităţii reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor
juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor ECA şi al altor
antagonişti ai receptorului AT , par să nu aibă nicio semnificaţie clinică.
In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT , s-a demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil creşte
incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare. În câteva studii in vivo cu olmesartan medoxomil
administrat oral în doze foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte relevante. Totalitatea
datelor unui program restrâns de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că olmesartan medoxomil este puţin
probabil să exercite efecte genotoxice, în condiţiile utilizării clinice.
Într-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolani, precum şi într-un studiu de carcinogenitate efectuat la
şoareci transgenici, în 2 etape a câte 6 luni, nu s-a dovedit potenţialul carcinogen al olmesartan medoxomil.
În studiilecu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani, olmesartan medoxomil
nu a afectat fertilitatea şi nu există nicio dovadă de efect teratogen. Ca şi în cazul altor antagonişti ai
angiotensinei II, supravieţuirea puilor a fost redusă după expunerea la olmesartan medoxomil şi s-a observat
dilataţie a bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a sarcinii şi în timpul perioadei de
alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s-a demonstrat faptul că olmesartan medoxomil
este mai toxic la femelele gestante de iepure, decât la femelele gestante de şobolan, dar, cu toate acestea, nu
există niciun indiciu de fetotoxicitate.
Amlodipinặ (substanţă activă din Salvo)
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârziere a naşterii, prelungire a duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată
în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor,
înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în
mg/m ) nu a fost observată afectarea fertilităţii.
Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de
amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au
înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea,
scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de
0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10
mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m ) a fost apropriată de doza maximă
tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E171)
Salvo 40 mg/5 mg
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Salvo 40 mg/10 mg
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al.
Cutii a câte 14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 (10 x 28) şi 300 (10 x 30) comprimate filmate.
Cutii cu blistere perforate cu doze unitare a: 10, 50 şi 500 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15325/2024/01-11
15326/2024/01-11
15327/2024/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Mai 2019
Reînnoirea autorizaţiei – Februarie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2024