Roswera 5 mg comprimate filmate

Prospect Roswera 5 mg comprimate filmate

Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Clasa ATC: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG-CoA

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9170/2016/01-11 Anexa 2

9171/2016/01-11

9172/2016/01-11

9173/2016/01-11

9174/2016/01-11

9175/2016/01-11

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Roswera 5 mg comprimate filmate

Roswera 10 mg comprimate filmate

Roswera 15 mg comprimate filmate

Roswera 20 mg comprimate filmate

Roswera 30 mg comprimate filmate

Roswera 40 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine rosuvastatină 5 mg (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine 10 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine 15 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine 20 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine 30 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Fiecare comprimat filmat conţine 40 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat de 5 mg conţine lactoză 41,9 mg.

Fiecare comprimat filmat de 10 mg conţine lactoză 41,9 mg.

Fiecare comprimat filmat de 15 mg conţine lactoză 62,9 mg.

Fiecare comprimat filmat de 20 mg conţine lactoză 83,8 mg.

Fiecare comprimat filmat de 30 mg conţine lactoză 125,7 mg.

Fiecare comprimat filmat de 40 mg conţine lactoză 167,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

5 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7 mm), uşor biconvexe, cu margini teşite,

marcate cu “5” pe una dintre feţe.

10 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 7,5 mm), uşor biconvexe, cu margini

teşite, marcate cu “10” pe una dintre feţe.

15 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 9 mm), uşor biconvexe, cu margini teşite,

marcate cu “15” pe una dintre feţe.

20 mg: comprimate filmate de culoare albă, rotunde (diametrul de 10 mm), cu margini teşite.

30 mg: comprimate filmate de culoare albă, în formă de capsulă, biconvexe, marcate cu o linie mediană pe

ambele feţe (dimensiuni: 15 mm x 8 mm). Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului

pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

40 mg: comprimate filmate de culoare albă, biconvexe, alungite (dimensiuni: 16 mm x 8,5 mm).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipercolesterolemiei

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, inclusiv

hipercolesterolemia familială – forma heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), ca adjuvant al regimului

alimentar la pacienţii care nu răspund adecvat numai la regim alimentar şi la alte metode de tratament non-

farmacologic (cum sunt exerciţiile fizice, scăderea în greutate).

Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în

asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente

nu sunt adecvate.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii cu risc major pentru un prim eveniment

cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant în controlul altor factori de risc.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de începerea tratamentului, pacientul trebuie să urmeze un regim hipocolesterolemiant standard care

trebuie continuat şi în timpul tratamentului. Doza trebuie adaptată pentru fiecare pacient, în funcţie de

obiectivul tratamentului şi de răspunsul pacientului, respectând recomandările din ghidurile actuale de

tratament.

Roswera poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Este posibil să nu fie disponibile toate concentraţiile de Roswera.

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 sau 10 mg administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care iau pentru

prima dată statine, cât şi la pacienţii care trec de pe un tratament cu alt inhibitor de HMG CoA reductază.

Alegerea dozei iniţiale se face în funcţie de nivelul individual al colesterolemiei şi aprecierea riscului

cardiovascular, precum şi de riscul potenţial al reacţiilor adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, doza

poate fi crescută după 4 săptămâni la următorul nivel de doză (vezi pct. 5.1).

Datorită creşterii incidenţei reacţiilor adverse la utilizarea dozei de 40 mg comparativ cu dozele mai scăzute

(vezi pct. 4.8), o tatonare a dozei de 30 mg sau până la doza maximă de 40 mg trebuie luată în considerare

numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în particular, la pacienţii cu

hipercolesterolemie familială), care nu ating valoarea stabilită ca obiectiv al tratamentului cu doza de 20 mg,

aceştia urmând a fi monitorizaţi prin teste periodice (vezi pct. 4.4).

La iniţierea tratamentului cu dozele de 30 mg sau 40 mg este necesară monitorizare de specialitate.

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic al reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg pe zi (vezi

pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza recomandată iniţială este de 5 mg

pe zi.

− La copiii cu vârsta de 6 până la 9 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza orală iniţială

recomandată este de 5 mg-10 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu doze mai mari

de 10 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie.

− La copiii şi adolescenţii cu vârsta de 10 până la 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă,

doza orală iniţială recomandată este de 5-20 mg o dată pe zi. Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu

doze mai mari de 20 mg nu au fost încă stabilite la aceste grupe de populaţie.

Creşterea dozelor trebuie efectuată în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea individuală a

copiilor, conform recomandărilor ghidurilor de tratament pediatric (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea

tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să urmeze un regim alimentar standard de

scădere a colesterolului; acest regim alimentar trebuie continuat pe toată perioada tratamentului cu

rosuvastatină.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza maximă

recomandată este 20 mg o dată pe zi.

Se recomandă o doză inițială de 5 mg până la 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea

prealabilă a statinelor. Creșterea la doza maximă de 20 mg o dată pe zi trebuie efectuată în funcție de

răspunsul individual și de tolerabilitatea la copii și adolescenți, conform recomandărilor de tratament la copii

(vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii și adolescenții trebuie să fie trecuți

pe un regim alimentar standard de scădere a colesterolului; acest regim alimentar trebuie continuat și în

timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Există experiență limitată cu alte doze decât 20 mg la această grupă de vârstă.

Comprimatele de 30 şi 40 mg nu sunt recomandate la copii și adolescenți.

Copii cu vârsta sub 6 ani

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost studiate. Prin urmare, Roswera

nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani.

Pacienţi vârstnici

La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Doza iniţială

recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min) este de 5 mg.

Utilizarea dozelor de 30 mg şi 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

Utilizarea Roswera la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată la orice doză (vezi pct. 4.3 şi

pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la

rosuvastatină. Totuşi, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-Pugh de 8 şi

9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). Nu există

experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Roswera este contraindicată la pacienţii cu boală

hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Rasă

La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii de

origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la

aceşti pacienţi.

Polimorfism genetic

Se ştie că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice

ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism, se recomandă

administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.

Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie

La pacienţi cu factori de risc de miopatie doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la unii dintre aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent

Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de

miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu

anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu

aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv

combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este

posibil, se recomandă luarea în consideraţie a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, terapia cu

rosuvastatină poate fi întreruptă. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi

rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi

ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

4.3 Contraindicaţii

Roswera este contraindicat:

• la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.

6.1

• la pacienţi cu afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a

transaminazelor plasmatice şi orice creştere a transaminazelor plasmatice care depăşeşte de 3 ori limita

superioară a normalului (LSN)

• la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
• la pacienţi cu miopatie
• la pacienții care primesc tratament concomitent cu combinația sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi

pct. 4.5)

• la pacienţi care primesc tratament concomitent cu ciclosporină
• în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri

contraceptive corespunzătoare.

Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză. Astfel

de factori de risc sunt:

• insuficienţa renală moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min)
• hipotiroidism
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni ereditare musculare
• antecedente personale de toxicitate musculară la un alt inhibitor al HMG-CoA reductază sau fibraţi
• consum de alcool în cantitate mare
• situaţii în care poate să apară o creştere a concentraţiei plasmatice a medicamentului
• pacienți cu origine asiatică
• utilizare concomitentă de fibraţi.

(Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte renale

Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip „dipstick” şi, de cele mai multe ori, de origine tubulară, a fost

observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg şi, în cele mai multe

cazuri, a fost tranzitorie sau intermitentă. Nu s-a demonstrat că proteinuria ar fi un factor predictiv al unei

boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Incidenţa raportărilor de reacţii adverse severe renale la

utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, este mai mare. În cazul

pacienţilor trataţi cu doze de 30 mg sau 40 mg, la efectuarea controlului de rutină trebuie avută în vedere şi

evaluarea funcţiei renale.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie, miopatie

şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi, în special la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri, a fost

raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Interacţiunea

farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi, la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie.

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei asociate cu utilizarea

Roswera este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.

În câteva cazuri, s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia

oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Administrarea Roswera trebuie întreruptă în cazul agravării

simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Determinarea valorilor creatinkinazei

Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei

cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea

rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5

x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o

valoare iniţială de > 5 x LSN, atunci tratamentul nu trebuie început.

Înainte de tratament

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Roswera trebuie recomandat cu prudenţă la pacienţii care

prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

• insuficienţă renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a

fibraţilor

• consum exagerat de alcool
• vârstă > 70 ani
• situaţii în care poate apare o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2)
• utilizarea concomitentă a fibraţilor.

La asemenea pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este

recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (> 5 x

LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

În timpul tratamentului

Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia

musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti

pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile

plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 x LSN) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină

un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 ori limita superioară a

normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie

avută în vedere reluarea tratamentului cu Roswera sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai

mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la

pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin

mecanism imunitar (IMNM) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. IMNM este

caracterizat clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care

persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.

În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent, nu s-a

înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii

trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul, ciclosporină,

acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice, s-a constatat o

incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie, atunci când este

administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. De aceea, asocierea Roswera şi

gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentrației plasmatice de

lipide prin administrarea asociată de Roswera şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele

riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la utilizare concomitentă cu fibraţi

(vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Rosuvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic, administrat sistemic, sau în 7 zile de la

întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic administrat sistemic

este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid

fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienții care au primit această

combinație de acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență

medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere, sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la ultima doză de acid fusidic.

În situații excepționale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea

infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Roswera și a acidului fusidic poate fi luată în

considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.

Roswera nu trebuie utilizată la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru

miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu sepsis,

hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi

electrolitice; crize convulsive necontrolate).

Efecte hepatice

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, Roswera trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care

consumă cantităţi excesive de alcool şi/sau au antecedente de boală hepatică.

Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după

începerea tratamentului. În cazul în care concentrația plasmatică a transaminazelor este de 3 ori mai mare

decât limita superioară a normalului, tratamentul cu Roswera trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă.

Incidenţa reacţiilor hepatice severe (în principal constând în creşterea transaminazelor hepatice) este mai

mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, afecţiunea

de bază trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Roswera.

Rasa

Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ

cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Inhibitorii de proteaze

La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în asociere

cu ritonavir a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate în

considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu

HIV, care primesc inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de

rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu

inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă

doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Pneumonie interstiţială

La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de

pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea

stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă

o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabet zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a

diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la

pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit

de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea

tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între 5,6

– 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie

monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale.

În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în grupul

tratat cu rosuvastatină şi de 2,3% pentru grupul tratat cu placebo, mai ales în cazul pacienţilor cu glicemia à

jeun de 5,6 – 6,9 mmol /l.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale şi a caracteristicilor sexuale secundare

conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 până la 17 ani în tratament

cu rosuvastatină, este limitată la perioada de 2 ani. După un studiu de 2 ani, nu au fost observate efecte

asupra creşterii, greutăţii corporale, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic la copii şi adolescenţi în tratament cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile CK

peste LSN x 10 şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau activitate fizică crescută, au apărut

mai frecvent, comparativ cu studiile clinice la adulţi (vezi pct. 4.8).

Reacții adverse cutanate severe

La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-

Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în

pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele

reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru

această reacție, administrarea Roswera trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament

alternativ.

În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Roswera, cum sunt SSJ sau sindromul

DRESS, tratamentul cu Roswera nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

Roswera comprimate filmate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra rosuvastatinei

Inhibitorii proteinelor de transport

Rosuvastatina este substrat al anumitor proteine de transport, incluzând transportorul hepatic de captare

OATP1B1 şi a transportorului hepatic de eflux BCRP. Administrarea concomitentă a rosuvastatinei

împreună cu medicamente care inhibă activitatea proteinelor de transport poate duce la creşterea

concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei şi la creşterea riscului de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4, şi 4.5,

Tabelul 1).

Ciclosporină

În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub curba concentraţiei

plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari decât cele observate

la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1).

Rosuvastatina este contraindicată la pacienţii la care se administrează concomitent ciclosporină (vezi pct.

4.3). Administrarea concomitentă nu a afectat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Inhibitorii proteazelor

Cu toate că nu se cunoaşte exact mecanismul interacţiunii, utilizarea concomitentă a unui inhibitor de

protează poate determina o creştere puternică a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi Tabelul 1).

De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă la voluntari sănătoși de

rosuvastatină 10 mg şi o combinaţie de doi inhibitori ai proteazelor (atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg),

a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei ori, respectiv şapte ori, a ASC şi, respectiv, C a

max

rosuvastatinei la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi unele combinaţii de

inhibitori ai proteazelor poate fi luată în considerare numai după ajustarea atentă a dozelor de rosuvastatină,

în funcţie de creşterea aşteptată a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5

Tabelul 1).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante

Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi gemfibrozil a determinat creşterea de 2 ori a C şi ASC

max

pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic

semnificative în cazul administrării concomitente de fenofibrat, totuşi poate apărea o interacţiune

farmacodinamică. Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi doze hipolipemiante (≥ 1g/zi) de niacină (acid

nicotinic) cresc riscul de miopatie, atunci când sunt administrate concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA

reductazei, probabil din cauza faptului că aceştia pot produce miopatie şi în monoterapie. Dozele de 30 mg şi

40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă a fibraţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti

pacienţi trebuie să utilizeze doza iniţială de 5 mg.

Ezetimib

Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg şi ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori a

ASC pentru rosuvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Cu toate acestea, nu poate fi

exclusă o interacţiune farmacodinamică, privitor la reacţiile adverse, între Roswera şi ezetimib (vezi pct.

4.4).

Antiacide

Administrarea simultană de rosuvastatină şi o suspensie conţinând un antiacid cu hidroxid de aluminiu şi

magneziu a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei cu aproximativ 50%. Acest efect a

fost mai mic atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Roswera. Nu a fost studiată importanţa

clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină

Administrarea simultană de rosuvastatină şi eritromicină a dus la scăderea cu 20% a ASC şi scăderea cu 30%

a C a rosuvastatinei. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea motilităţii intestinale de către

max

eritromicină.

Enzimele citocromului P450

Rezultatele din studiile in vitro şi in vivo arată că rosuvastatina nu este nici inhibitor şi nici inductor al

izoenzimelor citocromului P . În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste enzime. Prin urmare,

nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase depinzând de metabolizarea mediată de citocromul P . Nu s-

au observat interacţiuni clinic semnificative nici între rosuvastatină şi fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 şi

CYP3A4) sau rosuvastatină şi ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).

Interacţiuni care necesită ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi şi Tabelul 1)

Atunci când este necesară administrarea concomitentă de rosuvastatină şi alte medicamente care determină

creşterea cunoscută a concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei, dozele de rosuvastatină trebuie scăzute. În

cazul în care creşterea aşteptată a ASC este de aproximativ 2 ori sau mai mare, tratamentul trebuie iniţiat cu

doza zilnică unică de 5 mg rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât

concentraţiile plasmatice de rosuvastatină aşteptate să nu depăşească pe cele care apar după administrarea de

rosuvastatină 40 mg pe zi, în monoterapie; de exemplu, la administrarea concomitentă cu gemfibrozil,

trebuie administrată o doză zilnică de 20 mg rosuvastatină (creştere de 1,9 ori a ASC) şi de 10 mg

rosuvastatină, în cazul administrării concomitente cu asocierea atazanavir/ritonavir (creştere de 3,1 ori a

ASC).

Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreţia renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării acesteia. Deşi

mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor şi rosuvastatină a

dus la scăderea funcţiei renale, creşterea nivelului CPK şi rabdomioliză.

Dacă se observă că medicamentul crește aria de sub curbă (ASC) a rosuvastatinei de mai puțin de 2 ori, nu

trebuie scăzută doza inițială, dar trebuie să se acorde prudență în cazul creșterii dozei de rosuvastatină peste

20 mg.

Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a unor medicamente asupra concentraţiilor plasmatice

de rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare a efectului) din studiile clinice publicate

Creșterea de 2 ori sau mai mare de 2 ori a ASC a rosuvastatinei

Schema terapeutică pentru Schema terapeutică pentru Modificări ale ASC a

medicamentul cu care rosuvastatină rosuvastatinei *

interacționează

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir 10 mg, doză unică de 7,4 ori ↑

(400 mg-100 mg-100 mg) +

Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi,

timp de 15 zile

Ciclosporină 75 mg până la 200 10 mg o dată pe zi, timp de de 7,1 ori ↑

mg de două ori pe zi, timp de 6 10 zile

luni

Darolutamidă 600 mg de două ori 5 mg, doză unică de 5,2 ori ↑

pe zi, timp de 5 zile

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 5 mg doză unică de 3,8 ori ↑

timp de 14 zile

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 10 mg, doză unică de 3,1 ori ↑

mg o dată pe zi, timp de 8 zile

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică de 2,7 ori ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 5 mg, doză unică de 2,6 ori ↑

mg/ Ritonavir 100 mg o dată pe zi/

dasabuvir 400 mg de două ori pe

zi, timp de 14 zile

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg 10 mg, doză unică de 2,3 ori ↑

o dată pe zi, timp de 11 zile

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 5 mg o dată pe zi, timp de 7 de 2,2 ori ↑

120 mg o dată pe zi, timp de 7 zile zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 20 mg o dată pe zi, timp de 7 de 2,1 ori ↑

de două ori pe zi, timp de 17 zile zile

Clopidogrel 300 mg doză de 20 mg, doză unică de 2 ori ↑

încărcare, urmată de 75 mg la

interval de 24 ore

Creșterea de mai puțin de 2 ori a ASC a rosuvastatinei

Schema terapeutică pentru Schema terapeutică pentru Modificări ale ASC a

medicamentul cu care rosuvastatină rosuvastatinei *

interacționează

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe 80 mg, doză unică de 1,9 ori ↑

zi, timp de 7 zile

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 10 mg, doză unică de 1,6 ori ↑

timp de 5 zile

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 10 mg o dată pe zi, timp de 7 de 1,5 ori ↑

mg de două ori pe zi, timp de 7 zile zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑

mg de două ori pe zi, timp de 11

zile

Dronedaronă 400 mg de două ori Nu este disponibilă de 1,4 ori ↑

pe zi

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 10 mg, doză unică de 1,4 ori ↑**

timp de 5 zile

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, timp 10 mg, o dată pe zi, timp de de 1,2 ori ↑**

de 14 zile 14 zile

Scăderea ASC a rosuvastatinei

Schema terapeutică pentru Schema terapeutică pentru Modificări ale ASC a

medicamentul cu care rosuvastatină rosuvastatinei *

interacționează

Eritromicină 500 mg de patru ori 80 mg, doză unică 28% 

pe zi, timp de 7 zile

Baicalină 50 mg de trei ori pe zi, 20 mg, doză unică 47% 

timp de 14 zile

*Datele prezentate prin „de x ori” reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă şi monoterapia cu

rosuvastatină. Datele prezentate ca raport procentual „%”, reprezintă diferenţa procentuală % relativă la monoterapia cu

rosuvastatină.

Creşterea este indicată prin „”, scăderea prin „”.

**Au fost efectuate mai multe studii de interacțiune cu diferite doze de rosuvastatină, tabelul indică cel mai semnificativ

raport

ASC= aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp

Următoarele medicamente/combinaţii nu au avut un efect clinic semnificativ asupra ASC pentru

rosuvastatină în timpul administrării concomitente: Aleglitazar 0,3 mg administrare la 7 zile; fenofibrat

67 mg, de 3 ori pe zi, 7 zile; fluconazol 200 mg, o dată pe zi, 11 zile; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100

mg, de două ori pe zi, 8 zile; ketoconazol 200 mg, de două ori pe zi, 7 zile; rifampicină 450 mg, o dată pe

zi, 7 zile; silimarină 140 mg, de trei ori pe zi, 5 zile.

Efectul rosuvastatinei asupra unor medicamente administrate concomitent

Antagonişti de vitamină K

Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau creşterea dozei de Roswera

la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamină K (de exemplu warfarină sau alt anticoagulant

cumarinic) poate duce la creşterea International Normalised Ratio (INR). Întreruperea tratamentului sau

scăderea dozelor de Roswera poate duce la scăderea INR-ului. În astfel de situaţii, se impune monitorizarea

valorilor INR.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (HRT-hormone replacement therapy)

Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea ASC pentru

etinilestradiol şi norgestrel cu 26% şi, respectiv, 34%. Această creştere a concentrațiilor plasmatice trebuie

avută în vedere când se aleg dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică

pentru subiecţii care utilizează concomitent rosuvastatină şi HRT şi, de aceea, un efect similar nu poate fi

exclus. Cu toate acestea, în studiile clinice, asocierea a fost frecvent utilizată la femei şi a fost bine tolerată.

Alte medicamente:

Digoxină

Pe baza datelor obţinute din studiile de interacţiune specifică, nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic

semnificative în cazul administrării concomitente de digoxină.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic și

statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă

necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au primit

această combinație. Dacă tratamentul cu acid fusidic administrat pe cale sistemică este necesar, tratamentul

cu rosuvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor

medicamentoase la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Roswera este contraindicat în sarcină şi alăptare.

Sarcina

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,

riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.

Studiile efectuate la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi

pct. 5.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul administrării acestui medicament, tratamentul trebuie

întrerupt imediat.

Alăptarea

Rosuvastatina se excretă în lapte, la şobolan. Nu există date privind excreţia în lapte, la om (vezi pct. 4.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin

probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor,

trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile

clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor

adverse.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Pe baza datelor din studiile clinice şi experienţa vastă după punerea pe piaţă, următorul tabel prezintă profilul

reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de

frecvenţă şi sisteme de organe (SO).

• Foarte frecvente ( 1/10)
• Frecvente ( 1/100 la < 1/10)
• Mai puţin frecvente ( 1/1 000 la < 1/100)
• Rare ( 1/10 000 la < 1/1 000)
• Foarte rare (< 1/10 000),
• Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 2. Reacţiile adverse pe baza datelor din studiile clinice şi după punerea pe piaţă

Sisteme de Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

organe frecvente necunoscută

Tulburări Trombocitopenie

hematologice şi

limfatice

Tulburări ale Reacţii de

sistemului hipersenbilitate,

imunitar inclusiv angioedem

Tulburări Diabet

endocrine zaharat1

Tulburări psihice Depresie

Tulburări ale Cefalee Polineuropatie Neuropatie

sistemului Ameţeli Pierderea periferică

nervos memoriei Tulburări ale

somnului

(inclusiv

insomnie şi

coşmaruri)

Miastenia gravis

Tulburări Miasternie

oculare oculară

Tulburări Tuse

respiratorii, Dispnee

toracice şi

mediastinale

Tulburări Constipaţie Pancreatită Diaree

gastrointestinal Greaţă

e Durere

abdominală

Tulburări Creşterea Icter

hepatobiliare concentraţiilor Hepatită

transaminazelor

hepatice

Afecţiuni Prurit Sindrom

cutanate şi ale Erupţie Stevens-

ţesutului cutanată Johnson

subcutanat tranzitorie

Urticarie Reacție la

medicament cu

eozinofilie și

simptome

sistemice

(DRESS)

Tulburări Mialgie Miopatie (inclusiv Artralgie Miopatie

musculo- miozită) necrozantă

scheletice şi ale Rabdomioliză mediată

ţesutului Sindrom asemănător imunitar

conjunctiv lupusului Tulburări

Ruptură musculară tendinoase,

uneori

complicate prin

ruptură de

tendon

Tulburări renale Hematurie

şi ale căilor

urinare

Tulburări ale Ginecomastie

aparatului

genital şi

sânului

Tulburări Astenie Edeme

generale şi la

nivelul locului

de administrare

1 Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus

alimentar ≥ 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială ).

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Efecte renale: proteinuria, evidenţiată prin teste de tip „dipstick” şi, de cele mai multe ori, de origine tubulară,

a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau

“urme”, la “++” sau mai mult, au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament

cu 10 mg şi 20 mg, şi la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la

“absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a

dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută

sau progresivă.

La pacienţi trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia este

rară.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la pacienţii

trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra

musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită), şi, rareori, rabdomioliza

care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice de CK proporţional cu

doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile

plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4).

Efecte la nivel hepatic: ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi

trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au

fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:

• Disfuncţii sexuale
• Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi

pct. 4.4).

Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice grave

(reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Copii şi adolescenţi

Creşterea creatinkinazei de peste 10 x LSN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii

fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut comparaţii între

copii, adolescenți şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei a fost

similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: [email protected]

website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic

şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a

concentrațiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante; inhibitori ai HMG-CoA

reductazei, codul ATC: C10AA07.

Mecanism de acţiune

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima cheie în procesul de

transformare a 3-hidroxil-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul

principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor LDL de pe suprafaţa celulelor hepatice, crescând captarea şi

catabolismul LDL şi inhibă sinteza hepatică de VLDL, reducând în acest mod numărul total al particulelor de

VLDL şi LDL

Efecte farmacodinamice

Rosuvastatina scade concentraţiile crescute de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte HDL-

colesterolul. De asemenea, rosuvastatina scade Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, rapoartele LDL-

C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I și crește ApoA-I. (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3. Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză

(modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Doză N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0

5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4

10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4

20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5

40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este

atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de rasă,

sex sau vârstă şi la anumite populaţii cum sunt diabeticii, sau pacienţii cu hipercolesterolemie familială.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea

pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a LDL-C de aproximativ 4,8

mmol/l), atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de către Societatea

Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% din pacienţii trataţi cu 10 mg au atins nivelele

ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (< 3 mmol/l).

Într-un studiu mare care a inclus 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială – forma heterozigotă au fost

trataţi cu rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg cu proiect de tatonare a dozelor. Toate dozele au

demonstrat a avea efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă terapeutice. După

creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament), concentraţia LDL-C s-a

redus cu 53%. 33% din pacienţi au atins valorile recomandate pentru LDL-C de către EAS (< 3 mmol/l).

Într-un studiu deschis, cu proiect de tatonare a dozelor, 42 pacienţi (inclusiv 8 copii) cu hipercolesterolemie

familială – forma homozigotă au fost evaluaţi privind răspunsul lor la tratamentul cu doze de 20-40 mg

rosuvastatină. În toată populaţia, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.

În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în

ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, atunci când a fost administrată în asociere

cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C atunci când a fost administrat

în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo-controlat (METEOR) la 984 pacienţi cu vârsta cuprinsă

între 45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit ca risc Framingham < 10% pe o perioadă de 10

ani), cu valori medii ale LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154.5 mg/dl), dar cu ateroscleroză subclinică

(detectată prin testul CIMT – Carotid Intima Media Thickness) au fost repartizaţi randomizat la tratament cu

rosuvastatină 40 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 2 ani. Rosuvastatina a încetinit semnificativ rata de

evoluţie a grosimii intimei arterei carotidiene (CIMT) comparativ cu placebo cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% –

0.0196, -0.0093; p < 0,0001]. Modificarea faţă de valorile bazale a fost de -0,0014 mm/an (-0.12%/an (fără

semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p

< 0,0001)) pentru cei din grupul placebo. Nu a fost încă demonstrată relaţia directă între scăderea CIMT şi

reducerea riscului evenimentelor cardiovasculare. Grupele de populaţie studiate în METEOR prezintă risc

scăzut pentru boală coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg.

Această doză trebuie prescrisă numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular înalt

(vezi pct. 4.2).

Pentru justificarea utilizării statinelor în prevenţia primară, a fost efectuat un studiu de evaluare

intervenţională cu rosuvastatină (JUPITER), asupra efectelor rosuvastatinei asupra incidenţei evenimentelor

majore cardiovasculare aterosclerotice la 17 802 bărbaţi ( 50 ani) şi femei ( 60 ani).

Participanţii la studiu au fost repartizaţi randomizat la tratament cu placebo (n = 8 901) sau rosuvastatină 20

mg o dată pe zi (n = 8 901) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 2 ani.

Concentraţia de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p < 0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină,

comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Într-o analiză post-hoc a unor subgrupe de pacienţi cu risc crescut, cu scor de risc Framingham de bază de

> 20% (1 558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat de mortalitate

cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p = 0,028) la tratamentul cu rosuvastatină

versus placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per 1 000 pacient-ani a fost de 8,8. În cadrul

acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p = 0,193). Într-o analiză post-hoc a unor

subgrupe de pacienţi cu risc crescut (9 302 subiecţi) cu un scor de risc de bază de  5% (extrapolat pentru a

include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă a obiectivului combinat

final de mortalitate cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct de miocard (p = 0,0003) la grupul

tratat cu rosuvastatină, faţă de cel tratat cu placebo. Reducerea absolută a ratei riscului de eveniment per

1 000 pacient-ani a fost de 5,1. În cadrul acestui grup de risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată

(p = 0,076).

În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii trataţi cu placebo

au întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat

întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% la rosuvastatină, 0,2% la placebo), durere abdominală

(0,03% la rosuvastatină, 0,02% la placebo) şi erupţie cutanată tranzitorie (0,02% la rosuvastatină, 0,03% la

placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse cu proporţie mai mare sau egală cu grupul placebo au fost:

infecţie urinară (8,7% la rosuvastatină, 8,6% la placebo), nazofaringită (7,6% la rosuvastatină, 7,2% la

placebo), durere dorsală (7,6% la rosuvastatină, 6,9% la placebo) şi mialgie (7,6% la rosuvastatină, 6,6% la

placebo).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multicentric, placebo-controlat, de 12 săptămâni (n = 176, 97 de sex

masculin şi 79 de sex feminin) urmat de o fază deschisă de încă 40 săptămâni (n = 173, 96 de sex masculin şi

77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta de 10 până la 17 ani (în stadiu Tanner II-V, iar fetele la

cel puţin 1 an după menarhă) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, la care

s-a administrat rosuvastatină 5, 10 sau 20 mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care la toţi s-a

administrat rosuvastatină o dată pe zi, timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre

pacienţi aveau vârsta între 10−13 ani şi aproximativ 17%, 18%, 40%, şi 25% au fost în stadii Tanner II, III,

IV, şi V.

Concentraţia LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% în urma tratamentului cu

rosuvastatină în doză de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% pentru cei din grupul placebo.

La sfârşitul celor 40 săptămâni de fază deschisă, cu creşterea dozei de până la maxim 20 mg o dată pe zi, 70

din cei 173 pacienţi (40,5%) au atins nivelul ţintă al concentraţiei LDL-colesterolului de sub 2,8 mmol/l.

După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii

corporale, indexului masei corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n = 176) nu a fost

conceput pentru comparaţii ale reacţiilor adverse rare.

Rosuvastatina a fost studiată, de asemenea, într-un studiu deschis, de determinare a dozelor, cu durata de 2

ani, la 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și vârsta cuprinsă între 6 ani și 17 ani (88

de sex masculin și 110 de sex feminin, stadii Tanner < II-V). Doza inițială pentru toți pacienții a fost de 5 mg

rosuvastatină, o dată pe zi. La pacienții cu vârsta de 6 până la 9 ani (n = 64), doza a fost crescută până la doza

maximă de 10 mg o dată pe zi, iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 ani și 17 ani (n = 134), până la doza

maximă de 20 mg o dată pe zi.

După 24 luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea inițială

a LDL-C a fost de -43% (valoare de referință: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă,

reducerea procentuală medie a lipidemiei față de valoarea inițială a LDL-C a fost -43% (valoare de referință:

234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl), -45% (valoare de referință: 234 mg/dl, 124 mg/dl), și -35% (valoare de

referință: 241 mg / dl, luna 24: 153 mg/dl), la grupele de vârstă 6 ani până la < 10 ani, 10 ani până la < 14

ani, și, respectiv, 14 ani până la < 18 ani.

Dozele de rosuvastatină de 5 mg, 10 mg și 20 mg au determinat, de asemenea, modificări medii

semnificative statistic comparativ cu valorile de referință pentru următorii parametrii secundari ai lipidelor și

lipoproteinelor: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL -C, TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C,

ApoB, ApoB/ApoA-1. Aceste modificări au fost fiecare în direcția ameliorării răspunsului lipidemiei și s-au

menținut peste 2 ani.

După 24 luni de tratament, nu au fost observate efecte asupra creşterii, greutăţii corporale, indexului masei

corporale sau a maturizării sexuale (vezi pct 4.4).

Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric

randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu

hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină cu 20 mg o dată pe zi

comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în

timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament

cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6

săptămâni cu placebo, și o fază de menținere de 12 săptămâni în timpul căreia toți pacienții au fost tratați

cu rosuvastatină 20 mg. Pentru pacienții care au intrat în studiu cu terapia cu ezetimib sau afereză au

continuat aceste tratamente pe perioada întregului studiu.

O reducere semnificativă statistic (p = 0,005) și clinic a LDL-colesterol [LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl sau 2,2

mmol/l) a fost observată după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie

familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat

placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor colesterolulului total [CT (20,1%, p

= 0,003)], non-HDL-colesterol [non-HDL-C (22,9%, p = 0,003)], și Apoproteina B [ApoB (17,1%, p =

0,024)] după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă

cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Reducerile au fost, de asemenea, observate pentru trigliceride (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol (LDL-

C/HDL-C), Colesterol total/ HDL-colesterol (Total-C/HDL-C), non-HDL-colesterol /HDL-colesterol

(nonHDL-C/HDL-C), și Apoproteina B/Apoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) după 6 săptămâni de tratament

la copii și adolescenți cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a

administrat placebo. Reducerea în ceea ce privește LDL-colesterol după 6 săptămâni de tratament cu

rosuvastatină 20 mg urmat de 6 săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de

tratament continuu la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Un pacient a avut o

reducere suplimentară a LDL-colesterol (8,0%), colesterol total (6,7%) și non-HDL-colesterol (7,4%) după

6 săptămâni de tratament cu 40 mg, după creșterea dozei.

În timpul unui tratament extins, deschis cu 20 mg rosuvastatină timp de până la 90 de săptămâni, la 9 dintre

acești pacienți, reducerea LDL-C a fost menținută în intervalul -12,1% până la -21,3%.

Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei la 7 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17

ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDL-colesterol

[LDL-C (21,0%)], Colesterol Total-C [CT(19,2%)], și non-HDL-colesterol [non-HDL-C (21,0%) față de

valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea

observată în studiul menționat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu

rosuvastatină la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale

homozigote, dislipidemiei primare mixte și prevenirea evenimentelor cardiovasculare (vezi pct 4.2 pentru

informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Concentraţiile plasmatice maxime de rosuvastatină se ating după 5 ore de la administrarea orală.

Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuţie

Rosuvastatina este captată extensiv de ficat, care este principalul loc de sinteză a colesterolului şi al

clearance-ului LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l.

Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare

Rosuvastatina este metabolizată limitat (de aproximativ 10%). Studiile in vitro asupra metabolismului, în

care s-au folosit hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea

dependentă de citocromul P . Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19, 3A4 şi

2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil şi lacton-

metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce

metabolitul lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea activităţii a

mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă.

Eliminare

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină se excretă nemodificată în materiile fecale (constând în

substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este excretată prin urină. Aproximativ 5% este excretată

nemodificat prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 20 ore. Timpul

de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media geometrică a

clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Ca şi în cazul altor

inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar

OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Liniaritate/non-liniaritate

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor

doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.

Grupe speciale de populație:

Vârstă şi sex

Nu s-a constatat nici o modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte

farmacocinetica rosuvastatinei la adulţi. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială

heterozigotă este similară sau mai mică decât cea la adulți cu dislipidemie (vezi “Copii şi adolescenţi”, de

mai jos).

Rasă

Studii de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C la

max

pacienţii asiatici (Japonia, China, Filipine, Vietnam şi Coreea) comparativ cu pacienţii de rasă albă;

populaţiile asiatice-indiene prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C . O

max

analiză populaţională de farmacocinetică la pacienţii de rasă albă şi neagră nu a arătat diferenţe clinic

relevante ale parametrilor farmacocinetici.

Insuficienţă renală

Într-un studiu efectuat la pacienţi în diferite grade ale insuficienţei renale, insuficienţa renală uşoară până la

moderată nu influenţează concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N – desmetil.

Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul la creatinină < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie

plasmatică de rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9

ori mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de

echilibru, la pacienţii care efectuează hemodializă au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu

voluntarii sănătoşi.

Insuficienţă hepatică

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii

la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, doi pacienţi cu scoruri

Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai

mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu

scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Polimorfism genetic

Distribuția inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a rosuvastatinei, presupune implicarea transportorilor

proteici OATP1B1 și BCRP. La pacienţii cu polimorfism genetic SLCO1B1 (OATP1B1) și/sau ABCG2

(BCRP) apare riscul creşterii concentraţiei plasmatice a rosuvastatinei. Polimorfismele individuale ale

SLCO1B1 c.521CC și ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o expunere mai mare a rosuvastatinei (ASC)

comparativ cu genotipurile SLCO1B1 c.521TT or ABCG2 c.421CC. Această specificitate genotipică nu a

fost observată în practica clinică, însă, la pacienții care prezintă aceste tipuri de polimorfisme diagnosticate,

se recomandă o doză zilnică mai mică de rosuvastatină.

Copii şi adolescenţi

Două studii farmacocinetice cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate), la copii și adolescenți

cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, în vârstă de 10 ani până la 17 ani sau 6 ani până la 17 ani (în

total, 214 pacienți), au demonstrat că nivelul concentraţiei plasmatice la copii și adolescenți este comparabil

sau mai mic decât la pacienții adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și

timpul, pentru o perioadă de 2 ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de

genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au arătat nici un risc deosebit pentru om.

Nu au fost evaluate testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă

au fost prezente la animale la administrarea unor doze similare celor recomandate, au fost următoarele: în

studiile de toxicitate la doze repetate, s-au produs modificări histopatologice hepatice probabil datorate

acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei biliare

la câini, dar nu şi la maimuţe. În plus, la maimuţe şi câini, la doze crescute, a fost observată toxicitate

testiculară. Într-un studiu efectuat la şobolan, pre- şi postnatal, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a

fost evidentă, ţinând cont de dimensiunile, greutatea feţilor şi supravieţuirea puilor reduse. Aceste efecte au

fost observate la doze toxice pentru mame la o expunere sistemică de câteva ori mai mare decât nivelul

terapeutic de expunere sistemică.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film:

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 6000

Copolimer bazic de metacrilat de butil

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din OPA/Al/PVC//Al): cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9170/2016/01-11

9171/2016/01-11

9172/2016/01-11

9173/2016/01-11

9174/2016/01-11

9175/2016/01-11

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – Iulie 2011

Data reînnoirii autorizaţiei – Iulie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2024