Rosi 10 mg comprimate filmate

Prospect Rosi 10 mg comprimate filmate

Producator: Swyssi AG

Clasa ATC: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13353/2020/01-02 Anexa 2

13354/2020/01-02

13355/2020/01-02

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rosi 10 mg comprimate filmate

Rosi 20 mg comprimate filmate

Rosi 40 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Rosi 10 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 10,4 mg de rosuvastatină calcică,

echivalent cu rosuvastatină 10 mg;

Rosi 20 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 20,8 mg de rosuvastatină calcică,

echivalent cu rosuvastatină 20 mg;

Rosi 40 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat conţine 41,6 mg de rosuvastatină calcică,

echivalent cu rosuvastatină 40 mg.

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat de 10 mg conține lactoză monohidrat 93,30 mg, Roșu allura AC (E 129) 0,057

mg, 0,0495 mg de galben amurg FCF (E 110) și lecitină de soia (E322) 0,1 mg (vezi pct 4.4).

Fiecare comprimat filmat de 20 mg conține lactoză monohidrat 186.60 mg, Roșu allura AC (E 129) 0,114

mg, galben amurg FCF (E 110) 0,099 mg și lecitină de soia (E322) 0,2 mg (vezi pct 4.4).

Fiecare comprimat filmat de 40 mg conține lactoză monohidrat 181.05 mg, Roșu allura AC (E 129) 0,114

mg, galben amurg FCF (E 110) 0,099 mg și lecitină de soia (E322) 0,2 mg (vezi pct 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimatele filmate Rosi de 10 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu 10

pe o faţă, cu diametru de 7,10 mm (± 0,5 mm).

Comprimatele filmate Rosi de 20 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu 20

pe o faţă, cu diametru de 9,10 mm (± 0,5 mm).

Comprimatele filmate Rosi de 40 mg sunt comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marcate cu 40

pe o faţă, cu dimensiuni de 11,70 mm (± 0,5 mm) în lungime şi 7,10 (± 0,5 mm) în laţime.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipercolesterolemiei

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa, incluzând

hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb), în asociere cu regim alimentar,

atunci când răspunsul la regim alimentar şi la alte metode non-farmacologice (de exemplu exerciţii fizice,

scădere ponderală) este inadecvat.

Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în

asociere cu dieta şi alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau dacă astfel de tratamente

nu sunt adecvate.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienţii care sunt consideraţi a avea un risc crescut

pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori

de risc.

4.2 Doze şi mod de administrare

Înainte de iniţierea tratamentului, pacientul trebuie să înceapă un regim alimentar hipolipemiant, care trebuie

continuat în timpul tratamentului. Doza trebuie individualizată, în funcţie de obiectivul terapeutic şi de

răspunsul pacientului, utilizând ghidurile clinice actuale.

Doze

Tratamentul hipercolesterolemiei

Doza iniţială recomandată este de 5 mg sau 10 mg, administrată oral, o dată pe zi, atât la pacienţii care nu

au mai urmat un tratament cu statine, cât şi la cei care schimbă tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-

CoA reductază, administrat anterior. La alegerea dozei iniţiale trebuie să se ia în considerare, pentru fiecare

pacient în parte, concentraţia plasmatică a colesterolului şi riscul cardiovascular, precum şi riscul potenţial

de reacţii adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, după 4 săptămâni se poate realiza ajustarea dozei, la

următorul nivel de doză (vezi pct. 5.1).

Din cauza numărului crescut de raportări de reacţii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai

mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptată a dozei până la doza maximă de 40 mg, trebuie luată în considerare

numai la pacienţii cu hipercolesterolemie severă şi risc cardiovascular crescut (în special cei cu

hipercolesterolemie familială), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg şi la care se vor

efectua controale regulate, de rutină (vezi pct. 4.4). La iniţierea tratamentului cu doza de 40 mg, se

recomandă supravegherea de către un medic specialist.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

În studiul clinic ce a evaluat scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizată a fost de 20 mg

pe zi (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai sub supraveghere medicală de specialitate.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani (stadiile Tanner II-V)

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

La copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală iniţială este de 5 mg pe

zi.

• La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza uzuală

este de 5-10 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze mai

mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

• La copii cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, doza

uzuală este de 5-20 mg o dată pe zi, administrată oral. Siguranța și eficacitatea administrării de doze

mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de vârstă.

Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul fiecărui pacient la tratament şi de tolerabilitate, conform

ghidurilor terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Înainte de

iniţierea tratamentului cu rosuvastatină, copiii şi adolescenţii trebuie să treacă la regimul standard de

reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

La copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială homozigotă, doza recomandată

este 20 mg o dată pe zi.

Se recomandă o doză inițială de 5 – 10 mg o dată pe zi, în funcție de vârstă, greutate și utilizarea prealabilă

de statine. La copii și adolescenți, creșterea treptată a dozei până la doza maximă de 20 mg o dată pe zi

trebuie efectuată în funcție de răspunsul fiecărui pacient la tratament și de tolerabilitate, conform

recomandărilor de tratament la copii și adolescenți (vezi pct. 4.4). Copiii şi adolescenţii trebuie trecuţi pe

un regim alimentar standard de scădere a colesterolului înainte de iniţierea tratamentului cu rosuvastatină;

acest regim alimentar trebuie continuat în timpul tratamentului cu rosuvastatină.

La această populație, experiența cu doze diferite de cea de 20 mg este limitată.

Comprimatul filmat de 40 mg nu este adecvat pentru administrare la copii şi adolescenţi.

Copii cu vârsta sub 6 ani

Siguranța și eficacitatea administrării la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se

recomandă administrarea Rosi la copii cu vârsta sub 6 ani.

Utilizare la pacienţii vârstnici

La pacienţii cu vârsta >70 ani se recomandă o doză iniţială de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nicio altă ajustare a

dozelor în funcţie de vârsta pacientului nu este necesară.

Doze la pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată.

Doza iniţială recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)

este de 5 mg. Utilizarea dozelor de 40 mg este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată.

Utilizarea Rosi la pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată, la orice doză (vezi pct. 4.3 şi

pct. 5.2).

Doze la pacienţi cu insuficienţă hepatică

Pentru pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau mai mici nu s-a constatat creşterea expunerii sistemice la

rosuvastatină. Cu toate acestea, creşterea expunerii sistemice a fost observată la pacienţi cu scoruri Child-

Pugh de 8 şi 9 (vezi pct. 5.2). La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere evaluarea funcţiei renale (vezi pct.

4.4). Nu există experienţă clinică la pacienţi cu scoruri Child-Pugh peste 9. Rosi este contraindicat la

pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Rasa

La subiecţii asiatici a fost observată creşterea expunerii sistemice (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţii de

origine asiatică, se recomandă o doză iniţială de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicată la aceşti pacienţi.

Polimorfisme genetice

Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute că pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină

(vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă

o doză zilnică de Rosi mai mică.

Doze la pacienţi cu factori de risc de miopatie

La pacienţi cu factori de risc de miopatie, doza inţială recomandată este de 5 mg (vezi pct. 4.4).

Dozele de 40 mg sunt contraindicate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Acest medicament nu este disponibil în doza de 5 mg, dar această doză poate fi disponibilă la alţi deţinători

de autorizaţie de punere pe piaţă.

Terapie concomitentă

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP).

Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Rosi este administrat concomitent

cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor

cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ

combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Este recomandat

ca medicii prescriptori să consulte informația referitoare la produs când se ia în considerare administrarea

unor astfel de produse împreună cu Rosi. Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare

administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu

Rosi. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Rosi este inevitabilă, trebuie

să se analizeze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de Rosi (vezi

pct. 4.5).

Mod de administrare

Rosi poate fi administrat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Rosuvastatina este contraindicată:

• la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă, lecitină de soia sau la oricare dintre excipienţii

enumeraţi la pct. 6.1.

• la pacienţi cu afecţiune hepatică activă, incluzând creşterea inexplicabilă, persistentă, a valorilor

serice ale transaminazelor hepatice şi orice creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice

care depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).

• la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).
• la pacienţi cu miopatie.
• la pacienţi trataţi concomitent cu ciclosporină.
• în timpul sarcinii şi alăptării şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu utilizează măsuri

contraceptive corespunzătoare.

Doza de 40 mg este contraindicată la pacienţi cu factori de risc de miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori

de risc includ:

• insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <60 ml/min)
• hipotiroidism
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară la un alt inhibitor al HMG-CoA reductază sau fibraţi
• consum exagerat de alcool etilic
• situaţii în care concentraţia plasmatică a medicamentului creşte
• pacienţi de origine asiatică
• utilizare concomitentă de fibraţi. (Vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte renale

Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip “dipstick” şi de cele mai multe ori de origine tubulară, a fost

observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg, şi în cele mai multe

cazuri a fost tranzitorie sau intermitentă. Nu s-a evidenţiat că proteinuria ar fi un factor predictiv al unei boli

renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). În perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, la

utilizarea dozei de 40 mg, incidenţa raportărilor de reacţii adverse grave renale este mai mare. În cazul

pacienţilor trataţi cu doze de 40 mg, trebuie avută în vedere o evaluare a funcţiei renale în cadrul

monitorizării de rutină.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate reacţii adverse la nivelul muşchilor scheletici, cum sunt

mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză, la toate dozele şi în special la doze >20 mg. În cazuri foarte rare,

a fost raportată rabdomioliză în cazul administrării concomitente de ezetimib şi inhibitori de HMG-CoA

reductază. Nu poate fi exclusă interacţiunea farmacodinamică (vezi pct. 4.5) şi sunt necesare precauţii în

cazul unor astfel de administrări concomitente.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, frecvenţa raportărilor de rabdomioliză asociată

tratamentului cu rosuvastatină în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului este mai mare în cazul

dozelor de 40 mg.

Determinarea valorilor creatinkinazei

Concentraţia plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice

intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea

modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în

mod semnificativ (> 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă

repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK > 5 x LSVN, tratamentul nu trebuie început.

Înainte de tratament

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, rosuvastatina trebuie recomandată cu prudenţă la pacienţii

care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Aceşti factori includ:

• insuficienţă renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori de HMG-CoA reductază sau a

fibraţilor

• consum exagerat de alcool etilic
• vârstă >70 ani
• situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului (vezi pct. 4.2,

4.5 şi 5.2)

• utilizarea concomitentă a fibraţilor.

La aceste categorii de pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi

este recomandată monitorizarea clinică. Dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ

crescute faţă de valorile bazale (> 5xLSVN) tratamentul nu trebuie iniţiat.

În timpul tratamentului

Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia

musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare generală de rău sau febră. La aceşti

pacienţi trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care

concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (>5xLSVN) sau dacă simptomele musculare sunt severe

şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSVN).

Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere

reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, cu cea mai mică

doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii

asimptomatici nu este justificată.

Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în timpul sau după

tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară

proximală și valori crescute ale creatinkinazei serice, care persista în ciuda întreruperii tratamentului cu

statine.

În câteva cazuri s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară

preexistente (vezi punctul 4.8). Rosi trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe

în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

În studiile clinice, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt medicament administrat

concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate

acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivaţi de acid fibric

cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi

antibiotice de tipul macrolidelor, s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul

creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA

reductazei. Prin urmare, asocierea dintre rosuvastatină şi gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul

privind scăderea suplimentară a concentraţiilor plasmatice de lipide prin administrarea asociată de

rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri.

Dozele de 40 mg sunt contraindicate la utilizarea concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Rosi nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic, administrat sistemic, sau în 7 zile de la întreruperea

tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic, administrat sistemic, este

considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic.

Au fost raporate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliză la pacienții care au primit această combinație

de acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în

cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere, sensibilitate. Tratamentul cu statine

poate fi reintrodus după șapte zile de la ultima doză de acid fusidic. În situații excepționale în care

tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea

administrării concomitente a Rosi și a acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri

individuale, sub o supraveghere medicală atentă.

Rosuvastatina nu trebuie utilizată la niciun pacient care prezintă o afecţiune acută, gravă, sugestivă pentru

miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu sepsis,

hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine

şi electrolitice sau convulsii necontrolate terapeutic).

Reacții adverse cutanate severe

La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-

Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața

în pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.8). Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre

semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și

simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Rosi trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în

considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea

Rosi, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Rosi nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul

respectiv.

Efecte hepatice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care

consumă cantităţi excesive de alcool etilic şi/sau cu antecedente de afecţiune hepatică.

Se recomandă efectuarea de teste funcţionale hepatice înainte de începerea tratamentului şi la 3 luni după

iniţierea tratamentului. În cazul în care concentraţia plasmatică a transaminazelor hepatice este de 3 ori mai

mare decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu rosuvastatină trebuie întrerupt sau doza

trebuie redusă. Incidenţa reacţiilor hepatice grave (constând, în principal, în creşterea valorilor serice ale

transaminazelor hepatice) este mai mare în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului, pentru

doza de 40 mg.

La pacienţii cu hipercolesterolemie secundară, determinată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala

preexistentă trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu rosuvastatină.

Rasa

Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ

cu cei de rasă caucaziană (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Inhibitorii de proteaze

La subiecţii care au primit rosuvastatină concomitent cu diverşi inhibitori de protează în asociere cu ritonavir

s-a observat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină. Trebuie luate în considerare atât beneficiile

scăderii nivelului de lipide prin utilizarea Rosi la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de

protează cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la

creşterea treptată a dozelor de Rosi la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea

concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de Rosi este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Boală pulmonară interstiţială

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în cazul tratamentului cu unele statine,

în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse

neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere ponderală şi febră). Dacă se suspectează

că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Diabet zaharat

Conform anumitor date, creşterea glicemiei reprezintă un efect de clasă al statinelor şi la unii pacienţi, care

prezintă risc înalt de apariţie a diabetului zaharat, acestea pot determina hiperglicemie care necesită

instituirea unui tratament antidiabetic.

Cu toate acestea, acest risc are mai mică importanţă decât reducerea riscului cardiovascular care se obţine

cu ajutorul statinelor şi, prin urmare, nu trebuie să reprezinte un motiv pentru oprirea tratamentului cu

statine. Pacienţii cu risc (glicemie à jeun de la 5,6 la 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, concentraţie plasmatică

crescută a trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic în concordanţă cu

ghidurile terapeutice naţionale.

În studiul JUPITER, frecvenţa globală raportată a diabetului zaharat a fost 2,8% la pacienţii trataţi cu

rosuvastatină şi 2,3 % la pacienţii trataţi cu placebo, mai ales la cei cu nivel à jeun al glucozei plasmatice

cuprins între 5,6 şi 6,9 mmol/l.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea înalţimii, greutăţii corporale, IMC (indicelui de masă corporală) şi a caracteristicilor secundare

de maturizare sexuală conform scalei Tanner la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 până la 17 ani

trataţi cu rosuvastatină este limitată la perioada de doi ani. După un studiu cu durata de 2 ani, nu au fost

observate efecte asupra înălţimii, greutăţii corporale, indexului masei corporale sau maturizării sexuale (vezi

pct. 5.1).

Într-un studiu clinic efectuat la copii şi adolescenţi trataţi cu rosuvastatină timp de 52 săptămâni, creşterile

concentraţiilor plasmatice ale CK >10 x LSVN şi simptomele musculare apărute după exerciţii fizice sau

activitate fizică crescută, au apărut mai frecvent, comparativ cu studiile clinice efectuate la adulţi (vezi pct.

4.8).

Intoleranță la lactoză

Rosuvastatina conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de

lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Lecitină (soia)

Acest medicament conține lecitină din soia. Pacienții alergici la arahide sau soia, nu trebuie să administreze

acest medicament (vezi pct.4.3).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei

Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzând

transportorul de captare hepatică OATP1B1 şi transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă

de Rosi şi alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare poate determina creşterea

concentraţiilor plasmatice de rosuvastatină şi un risc crescut de miopatie (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.2, 4.4 și

4.5).

Ciclosporina: în timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ariei de sub

curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale rosuvastatinei au fost în medie de 7 ori mai mari

decât cele observate la voluntarii sănătoşi (vezi Tabelul 1). Rosi este contraindicat la pacienţii care primesc

concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă nu a modificat concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei.

Inhibitori de protează: Deşi nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea concomitentă a

inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De

exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi o

combinație de doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi a fost

asociată cu o creştere pentru rosuvastatină de aproximativ trei ori a ASC și de 7 ori a Cmax. Utilizarea

concomitentă a Rosi cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză

atentă a ajustărilor dozelor de Rosi, pe baza creşterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (Tabelul 1 şi

pct. 4.2, 4.4 și 4.5).

Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitentă de Rosi şi

gemfibrozil a determinat o dublare a C şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4).

max

Pe baza datelor obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni

farmacocinetice relevante cu fenofibratul, totuşi este posibilă o interacţiune farmacodinamică.

Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc

riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază, probabil

deoarece aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie. Este contraindicată

administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, aceşti pacienţi

trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 5 mg.

Ezetimib: Utilizarea concomitentă a Rosi 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o creştere de 1,2 ori în

ceea ce priveşte parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienţi cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate

fi exclusă o interacţiune farmacodinamică între Rosi şi ezetimib, în ceea ce priveşte apariţia reacţiilor

adverse (vezi pct. 4.4).

Antiacide: Administrarea Rosi concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de aluminiu şi

magneziu a determinat o reducere cu aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de rosuvastatină. Acest

efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după Rosi. Nu a fost studiată relevanţa

clinică a acestei interacţiuni.

Eritromicină: Administrarea concomitentă de Rosi şi eritromicină a determinat o reducere cu 20% a ASC

(0- t) şi cu 30% a C de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea mobilităţii

max

intestinale determinate de eritromicină.

Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul acumulării acesteia.

Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de ticagrelor și

rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea nivelului CPK și rabdomioliză.

Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu este

nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab

pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase care să rezulte din

metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni relevante clinic între

rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 şi

CYP3A4).

Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1): În cazul în

care este necesar să se administreze concomitent Rosi cu alte medicamente cu efect cunoscut de creştere a

expunerii la rosuvastatină, dozele de Rosi trebuie să fie ajustate. Începeţi cu o doză de 5 mg de rosuvastatina

o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii (ASC) este aproximativ dublă sau mai mare.

Doza zilnică maximă de Rosi trebuie să fie ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu

depăşească o doză zilnică de Rosi de 40 mg, luată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de

exemplu, o doză de 20 mg de Rosi cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de Rosi cu o

combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).

Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la rosuvastatină

(ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate

Interacțiuni în diferite scheme de dozaj Doza de rosuvastatină Modificare a ASC-

ului rosuvastatinei *

Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 200 mg 10 mg o dată pe zi, 10 zile de 7,1 ori↑

de două ori pe zi, 6 luni

Regorafenib 160 mg, o dată pe zi, 14 zile 5 mg, doză unică de 3,8 ori↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8 zile 10 mg, doză unică de 3,1 ori↑

Velpatasvir 100 mg o dată pe zi 10 mg, doză unică de 2,7 ori↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 5 mg, doză unică de 2,6 ori↑

mg o dată pe zi/dasabuvir 400 mg de două ori pe zi, 14

zile

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, 11 zile 10 mg, doză unică de 2,3 ori↑

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi, 7 5 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,2 ori↑

zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 20 mg o dată pe zi, 7 zile de 2,1 ori↑

17 zile

Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 75 mg pe 20 mg, doză unică de 2 ori↑

zi.

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică de 1,9 ori↑

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,6 ori↑

Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 7 10 mg o dată pe zi, 7 zile de 1,5 ori↑

zile

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 10 mg, doză unică de 1,4 ori↑

11 zile

Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi Nu este disponibil de 1,4 ori↑

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică de 1,4 ori↑ **

Ezetimib 10 mg o dată pe zi, de 14 zile 10 mg o dată pe zi, 14 zile de 1,2 ori↑ **

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de doua ori pe 10 mg, doză unică ↔

zi, 8 zile

Aleglitazar 0,3 mg, 7 zile 40 mg, 7 zile ↔

Silimarină 140 mg de trei ori pe zi, 5 zile 10 mg, doză unică ↔

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, 7 zile 10 mg, 7 zile ↔

Rifampină 450 mg o data pe zi, 7 zile 20 mg, doză unică ↔

Ketoconazol 200 mg de doua ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică ↔

Fluconazol 200 mg o data pe zi, 11 zile 80 mg, doză unică ↔

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile 80 mg, doză unică 20% ↓

Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile 20 mg, doză unică 47% ↓

* Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul

administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie. Datele

exprimate ca modificare procentuală (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă, comparativ cu

administrarea de rosuvastatină în monoterapie.

Creşterea este indicată prin „↑”, lipsa unei schimbări prin “↔”, scăderea este indicată prin „↓” .

** Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de Rosi; tabelul prezintă raportul cel mai

semnificativ

AUC = aria de sub curbă; OD = o dată pe zi; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru

ori pe zi

Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau

creşterea gradată a dozei de Rosi, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K (de exemplu

warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului Internaţional Normalizat

(International Normalised Ratio – INR). Întreruperea sau reducerea gradată a dozei de Rosi poate determina

scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea corespunzătoare a INR.

Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de Rosi şi

un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi norgestrel cu 26%

şi respectiv cu 34%. Această creştere a concentraţiei plasmatice trebuie avută în vedere atunci când se

stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii trataţi cu

Rosi concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea

a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.

Alte medicamente:

Digoxină: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio interacţiune

semnificativă clinic cu digoxina.

Acid fusidic: Nu au fost realizate studii de interacţiune cu rosuvastatină şi acid fusidic. Riscul de miopatie,

inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă a acidului fusidic cu statine.

Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamică, farmacocinetică, sau ambele) nu este încă

determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienți care au primit

această combinație.

Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu Rosi trebuie întrerupt pe

toată durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.

Copii şi adolescenţi: Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi. Gradul de interacţiune

la copii şi adolescenţi nu este cunoscut.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Rosuvastatina este contraindicată în sarcină şi alăptare.

Sarcina

Deoarece colesterolul şi alţi produşi ai biosintezei colesterolului sunt esenţiali pentru dezvoltarea fătului,

riscul potenţial al inhibării HMG-CoA reductazei depăşeşte avantajul tratamentului în timpul sarcinii.

Studiile la animale aduc informaţii limitate despre toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Dacă o pacientă rămâne gravidă în timpul utilizării acestui medicament, tratamentul trebuie întrerupt

imediat.

Alăptarea

Rosuvastatina se excretă în laptele femelei de şobolan. Nu există date privind excreţia în laptele matern

uman (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii care să determine efectul administrării rosuvastatinei asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietăţilor sale farmacodinamice, este puţin

probabil ca rosuvastatina să afecteze aceste abilităţi. La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor,

trebuie avut în vedere că în timpul tratamentului pot să apară ameţeli.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse care apar la administrarea rosuvastatinei sunt, în general, uşoare şi tranzitorii. În studiile

clinice controlate, mai puţin de 4% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost excluşi din cauza reacţiilor

adverse.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Pe baza datelor din studii clinice şi a experienţei extinse după punerea pe piaţă, tabelul următor prezintă

profilul reacţiilor adverse pentru rosuvastatină. Reacţiile adverse listate mai jos sunt clasificate în funcţie de

frecvenţă şi clasa de organe şi sisteme (ASO).

Frecvenţa evenimentelor adverse a fost clasificată după cum urmează: Frecvente (>1/100, <1>

frecvente (>1/1000, <1>1/10000, <1>

(nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel 2. Reacţii adverse din studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă

Clasificare pe Foarte frecvente Frecvente Rare Foarte rare Cu frecvență

aparate, sisteme necunoscută

şi organe

Tulburări Trombocitopenie

hematologice şi

limfatice

Tulburări ale Reacţii de

sistemului hipersensibilitate

imunitar incluzând edem

angioneurotic

Tulburări Diabet zaharat1

endocrine

Tulburări psihice Depresie

Tulburări ale Cefalee Ameţeală Polineuropatie, Neuropatie

sistemului nervos Pierderea periferică

memoriei Tulburări ale

somnului

(incluzând

insomnia şi

coșmarurile)

Miastenia

gravis

Tulburări Tuse Dispnee

respiratorii,

toracice şi

mediastinale

Tulburări gastro- Constipaţie Pancreatită Diaree

intestinale Greaţă

Durere

abdominală

Tulburări Creşterea Icter Hepatită

hepatobiliare transaminazelor

hepatice

Afecţiuni Prurit Sindrom

cutanate şi ale Erupţie StevensJohnson

ţesutului cutanată Reacție la

subcutanat tranzitorie medicament cu

Urticarie eozinofilie și

simptome

sistemice

(DRESS)

Tulburări Mialgie Miopatie (incluzând Artralgie Afecţiuni ale

musculoscheletice miozită) tendoanelor,

şi ale ţesutului Rabdomioliză complicate

conjunctiv Sindrom asemănător uneori de

celui din lupus ruptură

Ruptură musculară Miopatie

necrozată

mediată imun

Tulburări renale Hematurie

şi ale căilor

urinare

Tulburări ale Ginecomastie

aparatului genital

şi sânului

Tulburări oculare Miastenie

oculară

Tulburări Astenie Edem

generale şi la

nivelul locului de

administrare

1 Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei a jeun ≥ 5,6 mmol/l, BMI

>30 kg/m2 , trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială)

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Efecte renale: Proteinuria, în special de origine tubulară, detectată prin testarea cu stick-uri, a fost observată

la pacienţii trataţi cu Rosi. La < 1% dintre pacienţii trataţi cu doze de 10 mg şi 20 mg şi la aproximativ 3%

dintre cei trataţi cu 40 mg au survenit, într-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificări ale

proteinelor urinare, de la absenţa acestora sau urme la ++ sau mai mult. O creştere mică, de la absenţa

acestora sau urme până la + a fost observată la administrarea dozelor de 20 mg. În majoritatea cazurilor,

proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului. Revizuirea datelor obţinute din studiile

clinice şi experienţa după punerea pe piaţă nu a identificat, până în prezent, o asociere cauzală între

proteinurie şi afectarea renală acută sau progresivă.

La pacienţii trataţi cu Rosi a fost observată apariţia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indică

o incidenţă mică a acesteia.

Efecte la nivelul musculaturii striate

La pacienţii trataţi cu Rosi au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie

(incluzând miozită) şi, rareori, rabdomioliză cu şi fără insuficienţă renală acută, pentru toate dozele şi în

special pentru doze > 20 mg.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată o creştere legată de doză a concentraţiilor plasmatice

ale CK; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. Tratamentul trebuie întrerupt dacă

valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt mari (> 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, la un număr mic de pacienţi trataţi cu

rosuvastatină s-a observat creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice, proporţional cu doza;

majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

Următoarele reacții adverse au fost raportate la unele statine:

Disfuncţie sexuală.

Cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi

pct.4.4).

Rata de raportare pentru rabdomioliză, evenimente renale grave sau evenimente hepatice grave (care constau

în principal în transaminaze hepatice crescute), este mai mare la doza de 40 mg.

Copii şi adolescenţi: creşterea concentraţiei plasmatice a creatinkinazei de > 10xLSVN şi simptomele

musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic

cu durata de 52 săptămâni, efectuat la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (vezi pct. 4.4). Din alte

puncte de vedere, profilul de siguranţă al rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu

adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul

sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

e-mail: [email protected]: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în caz de supradozaj. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic

şi trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi a

concentraţiilor plasmatice de CK. Este puţin probabil ca hemodializa să aducă vreun beneficiu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07

Mecanism de acţiune

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv şi competitiv de HMG-CoA reductază, enzima care limitează

conversia din 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A în mevalonat, un precursor al colesterolului. Locul

principal de acţiune al rosuvastatinei este ficatul, organul ţintă pentru scăderea colesterolului.

Rosuvastatina creşte numărul receptorilor pentru LDL-colesterol de pe suprafaţa celulelor hepatice,

crescând captarea şi catabolismul LDL-colesterol şi inhibă sinteza hepatică de VLDL-colesterol, reducând

în acest mod numărul total al particulelor de VLDL-colesterol şi LDL-colesterol.

Efecte farmacodinamice

Rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice mari de LDL-colesterol, colesterol total şi trigliceride şi creşte

concentraţia plasmatică a HDL-colesterolului. De asemenea, rosuvastatina scade concentraţiile plasmatice

ale Apo-B, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, şi creşte ApoA-I. (vezi tabelul 1). De asemenea,

rosuvastatina scade rapoartele LDL-C/HDL-C, C total/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, Apo-B/ApoA-I.

Tabel 1: Răspunsul pacienţilor cu hipercolesterolemie primară (tip IIa şi IIb) în funcţie de doză

(modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială ajustată)

Doza N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I

Placebo 13 – 7 – 5 3 – 3 – 7 – 3 0

5 mg 17 – 45 – 33 13 – 35 – 44 – 38 4

10 mg 17 – 52 – 36 14 – 10 – 48 – 42 4

20 mg 17 – 55 – 40 8 – 23 – 51 – 46 5

40 mg 18 – 63 – 46 10 – 28 – 60 – 54 0

Efectul terapeutic se obţine într-o săptămână de la începerea tratamentului şi 90% din răspunsul maxim este

atins după 2 săptămâni. Răspunsul maxim este atins, de obicei, după 4 săptămâni şi se menţine ulterior.

Eficacitate clinică și siguranță

Rosuvastatina este eficace la adulţii cu hipercolesterolemie, cu şi fără hipertrigliceridemie, indiferent de

rasă, sex sau vârstă şi la anumite grupe de pacienţi cum sunt cei cu diabet zaharat sau pacienţii cu

hipercolesterolemie familială.

Prin analiza datelor cumulate din studiile de fază III, rosuvastatina s-a demonstrat a fi eficace la majoritatea

pacienţilor cu hipercolesterolemie de tip IIa şi IIb (valoarea iniţială medie a concentraţiei plasmatice a LDL-

C de aproximativ 4,8 mmol/l) atunci când tratamentul a urmărit atingerea valorilor ţintă recomandate de

către Societatea Europeană de Ateroscleroză (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacienţii trataţi cu doza

de 10 mg au atins valorile ţintă recomandate de EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu amplu, 435 pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost trataţi cu

rosuvastatină în doze între 20 mg şi 80 mg, cu o schemă de tatonare intensificată a dozelor. S-a demonstrat

că administrarea tuturor dozelor a avut efecte favorabile asupra parametrilor lipidici şi asupra valorilor ţintă

terapeutice. După creşterea treptată până la o doză zilnică de 40 mg (la 12 săptămâni de tratament),

concentraţia plasmatică a LDL-C a scăzut cu 53%. 33% dintre pacienţi au atins valorile recomandate de

către EAS pentru LDL-C (<3 mmol/l).

Într-un studiu deschis, cu protocol de tatonare intensificată a dozelor, 42 pacienţi (inclusiv 8 copii și

adolescenți) cu hipercolesterolemie familială homozigotă au fost evaluaţi pentru răspunsul lor, la

tratamentul cu doze de 20-40 mg. În populaţia globală, scăderea medie a valorilor LDL-C a fost de 22%.

În studiile clinice cu un număr limitat de pacienţi, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentară în

ceea ce priveşte scăderea concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, atunci când a fost administrată în

asociere cu fenofibrat şi în ceea ce priveşte creşterea concentraţiei plasmatice a HDL-C, atunci când a fost

administrată în asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic multi-centric, dublu-orb, controlat cu placebo (METEOR), 984 pacienţi cu vârsta între

45 şi 70 ani, cu risc scăzut de boală coronariană (definit a fi risc Framingham <10% pe o perioadă de 10

ani), cu valori medii ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), dar cu

ateroscleroză subclinică (detectată prin metoda Carotid Intima Media Thickness -CIMT) au fost randomizaţi

pentru administrarea timp de 2 ani de 40 mg rosuvastatină o dată pe zi sau placebo. Rosuvastatina a încetinit

semnificativ viteza de progresie a valorii maxime CIMT pentru 12 zone de la nivelul carotidei, comparativ

cu placebo, cu -0,0145 mm/an [IÎ 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Modificarea faţă de valorile iniţiale a

fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an (fără semnificaţie statistică)) pentru rosuvastatină, comparativ cu evoluţia

de +0,0131 mm/an (1,12%/an (p<0,0001)) pentru cei din grupul la care s-a administrat placebo. Nu a fost

încă demonstrată o corelare directă între reducerea CIMT şi scăderea riscului evenimentelor

cardiovasculare. Populaţia evaluată în cadrul studiului METEOR avea un risc scăzut pentru boală

coronariană şi nu reprezintă populaţia ţintă pentru doza de rosuvastatină de 40 mg. Doza de 40 mg trebuie

prescrisă numai pacienţilor cu hipercolesterolemie severă şi cu risc cardiovascular înalt (vezi pct. 4.2).

În studiul „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating

Rosuvastatin (JUPITER)” efectul rosuvastatinei asupra apariţiei evenimentelor majore din boala

cardiovasculară aterosclerotică, au fost evaluaţi 17802 bărbaţi (≥ 50 ani) şi femei (≥ 60 ani).

Participanţii la studiu au fost randomizaţi pentru a li se administra placebo (n=8901) sau rosuvastatină 20

mg o dată pe zi (n=8901) şi au fost urmăriţi pe o durată medie de 2 ani.

Concentraţia plasmatică de LDL-colesterol a fost redusă cu 45% (p<0,001) în grupul tratat cu rosuvastatină,

comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.

Într-o analiză post studiu a subiecţilor din subgrupul cu risc înalt, cu scor de risc Framingham iniţial >20%

(1558 subiecţi), s-a observat o reducere semnificativă în ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat

constând în deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,028) în

cazul tratamentului cu rosuvastatină faţă de administrarea de placebo. Reducerea riscului absolut în

frecvenţa evenimentului pentru 1000 pacienţi-ani a fost 8,8.

În cadrul acestui grup cu risc înalt, mortalitatea totală a rămas nemodificată (p=0,193). Într-o analiză post

studiu privind subiecţii din grupul cu risc înalt (9302 subiecţi în total), cu un risc iniţial pe scala SCORE ≥

5% (extrapolat pentru a include subiecţi cu vârsta de peste 65 ani), s-a observat o reducere semnificativă în

ceea ce priveşte criteriul final de evaluare combinat constând în decesul de cauză cardiovasculară, accident

vascular cerebral şi infarct miocardic (p=0,0003) pentru rosuvastatină, comparativ cu placebo. Reducerea

absolută a riscului pentru frecvenţa evenimentului a fost 5,1 pentru 1000 pacient-ani. Mortalitatea totală a

rămas nemodificată în cadrul acestui grup cu risc înalt (p=0,076).

În studiul JUPITER, 6,6% dintre pacienţii trataţi cu rosuvastatină şi 6,2% dintre subiecţii la care s-a

administrat placebo au întrerupt utilizarea medicaţiei studiului din cauza unui eveniment advers. Cele mai

frecvente evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3%

rosuvastatină, 0,2% placebo), durere abdominală (0,03% rosuvastatină, 0,02% placebo) şi erupţie cutanată

tranzitorie (0,02% rosuvastatină, 0,03% placebo). Cele mai frecvente reacţii adverse, apărute într-o

proporţie mai mare sau egală comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo au fost: infecţie urinară

(8,7% rosuvastatină, 8,6% placebo), rinofaringită (7,6% rosuvastatină, 7,2% placebo), dureri lombare (7,6%

rosuvastatină, 6,9% placebo) şi mialgie (7,6% rosuvastatină, 6,6% placebo).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, placebo-controlat, cu durata de 12 săptămâni (n=176,

97 de sex masculin şi 79 de sex feminin), urmat de o fază deschisă de încă 40 săptămâni, cu creştere treptată

a dozei de rosuvastatină (n=173, 96 de sex masculin şi 77 de sex feminin), au participat pacienţi cu vârsta

de 10 până la 17 ani (băieţi în stadiu Tanner II-V, iar fetele la cel puţin 1 an după menarhă) cu

hipercolesterolemie familială heterozigotă, cărora li s-a administrat rosuvastatină în doze de 5, 10 sau 20

mg pe zi sau placebo, timp de 12 săptămâni, după care tuturor li s-a administrat rosuvastatină o dată pe zi,

timp de 40 săptămâni. La intrarea în studiu, aproximativ 30% dintre pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10-

13 ani şi aproximativ 17% erau în stadiul Tanner II, 18% în stadiul Tanner III, 40% în stadiul Tanner IV şi

25% în stadiul Tanner V.

Concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a fost redusă cu 38,3%, 44,6% şi 50,0% ca urmare a

tratamentului cu rosuvastatină în doze de 5, 10 şi, respectiv, 20 mg, comparativ cu 0,7% la cei din grupul la

care s-a administrat placebo.

La sfârşitul celor 40 săptămâni de studiu în fază deschisă, cu creştere treptată a dozei până la maxim 20 mg

o dată pe zi, 70 dintre cei 173 pacienţi (40,5%) au atins valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-

colesterolului de sub 2,8 mmol/l.

După cele 52 săptămâni de tratament ale studiului, nu au fost observate efecte asupra înălţimii, greutăţii

corporale, IMC (indice de masă corporală) sau maturizării sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu

a fost conceput pentru comparaţii privind evenimentele adverse rare.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiată într-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, în care au fost

incluși 198 de copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (88 de

sex masculin și 110 de sex feminin, stadiile Tanner < II-V). Doza de început pentru toți pacienții a fost 5

mg rosuvastatină pe zi. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani (n=64) doza maximă a putut fi crescută

treptat până la 10 mg zilnic iar la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (n=134) până la o doză

maximă de 20 mg zilnic.

După 24 de luni de tratament cu rosuvastatină, reducerea procentuală medie de LDL-colesterol față de

valoarea inițială, evaluată prin metoda celor mai mici pătrate (Least Square) a fost -43% (valoarea inițială:

236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupă de vârstă, reducerile procentuale medii de

LDLcolesterol față de valorile inițiale, evaluate prin metoda celor mai mici pătrate (Least Squares), au fost

-43% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/dl), -45% (valoarea inițială: 234 mg/dl, luna 24: 124

mg/dl) și – 35% (valoarea inițială: 241mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de vârstă 6 pâna la <10, 10

până la <14 și respectiv 14 până la <18 ani.

De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg și 20 mg a determinat modificări medii semnificative statistic față

de valoarea inițială pentru următoarele obiective secundare ale lipidelor și lipoproteinelor: HDL-colesterol

(HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL-

C)/HDLcolesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL-

colesterol(HDLC), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB),

ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificări au fost în sensul îmbunătățirii

răspunsurilor lipidice, fiind susținute pe o perioadă de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra creșterii, greutății, indicelui de masă corporală (BMI) sau maturității

sexuale după 24 de luni de tratament (vezi pct 4.4).

Rosuvastatina a fost studiată într-un studiu încrucișat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric

randomizat, în care au fost incluși 14 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu

hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg o dată pe zi

comparativ cu placebo. Studiul a inclus o fază inițială cu dietă hipocalorică cu durata de 4 săptămâni în

timpul căreia pacienții au fost tratați cu rosuvastatină 10 mg, o fază încrucișată care a inclus un tratament

cu rosuvastatină 20 mg cu durata de 6 săptămâni precedată sau urmată de o perioadă de tratament de 6

săptămâni cu placebo, și o fază de menținere în timpul căreia toți pacienții au fost tratați cu rosuvastatină

20 mg. Pacienții care au intrat în studiu cu terapia cu ezetimib sau afereză au continuat aceste tratamente pe

perioada întregului studiu.

O reducere semnificativă statistic (p=0,005) a LDL-colesterol [LDL-C (22,3%, 85,4mg/dlsau 2,2mmol/l) a

fost observată după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială

homozigotă cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor colesterolului total [CT (20,1%, p=0.003)],

non-HDL-colesterol [non-HDL-C (22,9%, p=0,003)],și Apoproteina B [ApoB(17,1%, p=0,024)] după 6

săptămâni de tratament la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă cărora li s-a

administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerile au fost de

asemenea observate pentru trigliceride (TG), LDL-colesterol/HDL-colesterol (LDLC/HDL-C),Colesterol

total/ HDL-colesterol (Total- C/HDL-C), non-HDL-colesterol /HDL-colesterol (nonHDL-C/HDL-C),și

Apoproteina B/ Apoproteina A-1 (ApoB/ApoA-1) după 6 săptămâni de tratament la copii și adolescenți

cărora li s-a administrat rosuvastatină 20 mg comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Reducerea

în ceea ce privește LDL-colesterol după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg urmat de 6

săptămâni de tratament cu placebo a fost menținută după 12 săptămâni de tratament continuu la copii și

adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Un pacient a prezentat o reducere suplimentară a

LDL-colesterol (8,0%), colesterol total (6,7%) și non-HDL-colesterol (7,4%), după 6 săptămâni de

tratament cu creșterea gradată a dozei de rosuvastatină la 40 mg.

În cadrul extinderii unui studiu deschis la 9 dintre acești pacienți aflați în tratament cu rosuvastatină 20 mg,

timp de 90 de săptămâni, reducerea LDL-colesterol a fost menținută în intervalul de la 12,1% până la 21,3%.

Într-un studiu deschis de stabilire treptată a dozei la 7 copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 8 și 17

ani) cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi mai sus) reducerea procentuală de LDL-colesterol

[LDL-C (21,0%)], Colesterol Total-C[CT(19,2%)],și non-HDL-colesterol [non-HDL-C(21,0%) față de

valoarea inițială după 6 săptămâni de tratament cu rosuvastatină 20 mg a fost în concordanță cu cea

observată în studiul menționat mai sus la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială homozigotă.

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a prezenta rezultatele studiilor privind

utilizarea rosuvastatinei la toate grupele de copii și adolescenți, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale

homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare

(vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Concentraţiile plasmatice maxime ale rosuvastatinei se obţin după 5 ore de la administrarea pe cale orală.

Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 20%.

Distribuţie

Rosuvastatina este captată în proporţie mare la nivelul ficatului, care este principalul loc de sinteză a

colesterolului şi de clearance pentru LDL-C. Volumul aparent de distribuţie al rosuvastatinei este de

aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatină se leagă de proteinele plasmatice, în principal de

albumină.

Metabolizare

Rosuvastatina este metabolizată limitat (aproximativ 10%). Studiile in vitro privind metabolizarea, în care

au fost utilizate hepatocite umane au arătat că rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea

dependentă de citocromul P450. Principala izoenzimă implicată a fost CYP2C9, iar izoenzimele 2C19, 3A4

şi 2D6 au fost implicate într-o măsură mai mică. Principalii metaboliţi identificaţi sunt N-desmetil- şi lacton-

metaboliţii. Metabolitul N-desmetil este cu aproximativ 50% mai puţin activ decât rosuvastatina, în timp ce

metabolitul sub formă de lactonă este considerat inactiv clinic. Rosuvastatina este responsabilă de inhibarea

activităţii a mai mult de 90% din HMG-CoA reductaza circulantă.

Eliminare

Aproximativ 90% din doza de rosuvastatină este eliminată nemodificată în materiile fecale (constând în

substanţă activă absorbită şi neabsorbită), iar restul este eliminată prin urină. Aproximativ 5% este eliminată

nemodificată prin urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 19 ore.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu creşte la administrarea unor doze mai mari. Media

geometrică a clearance-ului plasmatic este de aproximativ 50 litri/oră (coeficient de variaţie 21,7%). Similar

altor inhibitori de HMG-CoA reductază, captarea hepatică a rosuvastatinei implică transportorul membranar

OATP-C. Acest sistem de transport este important pentru eliminarea hepatică a rosuvastatinei.

Liniaritate/non-linearitate

Expunerea sistemică la rosuvastatină creşte proporţional cu doza administrată. Administrarea mai multor

doze zilnice nu este urmată de modificări ale parametrilor farmacocinetici.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă şi sex

Nu s-a constatat nicio modificare semnificativă clinic, legată de vârstă sau de sex, în ceea ce priveşte

farmacocinetica rosuvastatinei. Expunerea la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială

heterozigotă este similară sau mai mică decât cea la adulți cu dislipidemie (vezi Copii şi adolescenţi mai

jos)

Rasă

Studiile de farmacocinetică au arătat o creştere de aproximativ 2 ori a valorilor medii ale ASC şi C la

max

pacienţii asiatici (japonezi, chinezi, filipinezi, vietnamezi şi coreeni) comparativ cu populaţia de tip

caucazian; indienii asiatici prezintă o creştere de aproximativ 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi C . O

max

analiză de farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic privind farmacocinetica

între grupele de populaţie de tip caucazian şi cele aparţinând rasei negre.

Insuficienţă renală

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală, insuficienţa renală uşoară până la

moderată nu a influenţat concentraţia plasmatică a rosuvastatinei sau a metabolitului său N-desmetil.

Pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) au prezentat o concentraţie plasmatică de

rosuvastatină de 3 ori mai mare şi o concentraţie plasmatică a metabolitului N-desmetil de 9 ori mai mare,

comparativ cu voluntarii sănătoşi. Concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, la starea de echilibru, la

pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, au fost cu aproximativ 50% mai mari comparativ cu cele

de la voluntarii sănătoşi.

Insuficienţă hepatică

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu diferite grade de afectare hepatică, nu s-a evidenţiat creşterea expunerii

la rosuvastatină la pacienţii cu un scor Child-Pugh de 7 sau mai mic. Cu toate acestea, 2 pacienţi cu scoruri

Child-Pugh de 8 şi 9 au prezentat o creştere a expunerii sistemice la rosuvastatină de cel puţin de 2 ori mai

mare comparativ cu pacienţii care prezentau scoruri Child-Pugh mai mici. Nu au fost studiaţi pacienţi cu

scoruri Child-Pugh mai mari de 9.

Polimorfisme genetice

Dispunerea inhibitorilor de HMG-CoA reductază, inclusiv rosuvastatina, implică proteinele transportoare

OATP1B1 şi BCRP. La pacienţii cu polimorfisme genetice SLCO1B1 (OATP1B1) şi/sau ABCG2 (BCRP)

există un risc de expunere crescută la rosuvastatină. Polimorfismele individuale SLCO1B1 c.521CC şi

ABCG2 c.421AA sunt asociate cu o creştere a expunerii la rosuvastatină (ASC), comparativ cu genotipurile

SLCO1B1 c.521TT sau ABCG2 c.421CC. Genotiparea specifică nu a fost stabilită în practica clinică, dar

pentru pacienţii la care se cunoaşte că au aceste tipuri de polimorfism, este recomandată o doză zilnică

scăzută de Rosi.

Copii şi adolescenţi:

Două studii de farmacocinetică cu rosuvastatină (administrată sub formă de comprimate) la copii și

adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani sau 6-17 ani

(un total de 214 pacienți) au demonstrat că expunerea la copii și adolescenți este comparabilă sau mai

mică decât cea la adulți. Expunerea la rosuvastatină a fost previzibilă în ceea ce privește doza și timpul pe

o perioadă de peste 2 ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice din studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicitate după doze repetate, de

genotoxicitate şi potenţial carcinogen nu au evidenţiat niciun risc deosebit pentru om. Nu au fost evaluate

testele specifice asupra hERG. Reacţiile adverse care nu au apărut în studiile clinice, însă au apărut la

animale după administrarea unor doze similare celor recomandate au fost următoarele: în studiile de

toxicitate cu administrare de doze repetate au apărut modificări histopatologice hepatice, probabil din cauza

acţiunii farmacologice a rosuvastatinei, la şoarece, şobolan şi, în mai mică măsură, la nivelul veziculei

biliare la câine, dar nu şi la maimuţă. În plus, la doze mai mari, au fost observate efecte toxice la nivel

testicular la maimuţă şi câine. Efectul toxic asupra funcţiei de reproducere a fost evident la şobolan şi a

constat în reducerea dimensiunii nou-născuţilor, a greutăţii acestora şi a timpului lor de supravieţuire, după

administrarea de doze toxice la mame, prin expunerea lor sistemică la doze mai mari de câteva ori decât

cele terapeutice.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat,

Carbonat de sodiu, anhidru

Crospovidonă (Tip A)

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului:

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Talc

Lecitină de soia (E322)

Gumă xantan

Galben amurg FCF (E110)

Indigotina (E132)

Roşu Allura AC (E129)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se pǎstra la temperaturi sub 30˚C, în ambalajul original pentru a fi

protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blister PVC-PVdC/Al ;

Dimensiuni ambalaj: 28 sau 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Nu există cerințe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Swyssi AG

Lyoner Straße 14, Schwanheim,

Frankfurt am Main, Hesse, 60528, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13353/2020/01-02

13354/2020/01-02

13355/2020/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Iunie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2024