Rivotril 2 mg comprimate

Prospect Rivotril 2 mg comprimate

Producator: CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GmbH

Clasa ATC: antiepileptice, derivaţi de benzodiazepine, codul ATC: N03AE01.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2440/2010/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Rivotril 2 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine clonazepam 2 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză anhidră 121,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Comprimate cilindrice, biplane, de culoare albă până la slab gălbui, marcate pe o faţă cu “ROCHE 2”

şi pe cealaltă cu două linii de rupere în cruce.

Comprimatul poate fi divizat în două sau patru părţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Rivotril este indicat în tratamentul:

• epilepsiei

Rivotril este indicat, în primul rând, ca terapie adjuvantă sau în cazurile refractare, în majoritatea

formelor de epilepsie, în special „absenţe” tipice (“petit mal”) şi atipice; sindromul Lennox-Gastaut;

convulsii mioclonice şi atone. În spasmele infantile (inclusiv sindromul West) şi convulsiile tonico-

clonice generalizate este indicat doar ca terapie adjuvantă sau în cazurile refractare.

• tulburării de panică

Rivotril este indicat în tratamentul tulburării de panică, cu sau fără agorafobie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza de Rivotril trebuie ajustată individual, în funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţa la

medicament a fiecărui pacient.

Comprimatele de 2 mg de Rivotril pot fi administrate fracţionat, în jumătăți sau sferturi, pentru a

facilita administrarea. Comprimatele sunt marcate pentru a permite administrarea de doze mai mici.

Pentru ruperea comprimatului, acesta trebuie ţinut cu marcajul în sus şi apăsat până la fragmentare.

Doza standard în epilepsie

Înainte de asocierea Rivotril cu un tratament anticonvulsivant preexistent, trebuie avut în vedere faptul

că administrarea mai multor anticonvulsivante poate determina creşterea numărului de reacţii adverse.

O doză unică de Rivotril administrată pe cale orală începe să îşi facă efectul în decurs de 30-60 de

minute şi îşi menţine eficienţa timp de 6-8 ore la copii şi 8-12 ore la adulţi.

Pentru a evita reacţiile adverse la iniţierea terapiei, este esenţial ca tratamentul cu Rivotril să fie iniţiat

cu o doză mică şi ulterior să se crească progresiv doza zilnică, până când se atinge doza de întreţinere

adecvată fiecărui pacient.

Doza iniţială pentru sugari şi copii în vârstă de până la 10 ani (sau până la 30 kg greutate corporală)

este de 0,01-0,03 mg/kg corp pe zi, administrată fracţionat în 2-3 doze. Doza trebuie crescută cu

maximum 0,25-0,5 mg la fiecare trei zile, până când fie se atinge o doză de întreţinere zilnică de

aproximativ 0,1 mg/kg corp, fie crizele epileptice sunt controlate sau reacțiile adverse împiedică o altă

creştere a dozei. Doza zilnică maximă la copii este de 0,2 mg/kg corp şi nu trebuie depăşită.

Pe baza dozelor stabilite pentru copii în vârstă de până la 10 ani (vezi mai jos) şi a celor pentru adulţi

(vezi mai jos), următoarele doze pot fi recomandate copiilor cu vârste între 10 și 16 ani: doza inițială

este de 1-1,5 mg/zi, administrată fracționat în 2-3 doze. Doza poate fi crescută cu 0,25-0,5 la fiecare

trei zile, până când se atinge doza individuală de întreținere (de obicei, 3-6 mg/zi).

Doza inițială la adulți nu trebuie să depășească 1,5 mg/zi, divizată în 3 doze. Doza poate fi crescută cu

câte 0,5 mg la fiecare trei zile, până când crizele epileptice sunt controlate adecvat sau reacțiile

adverse previn creșterea ulterioară a dozei. Doza de întreținere trebuie individualizată pentru fiecare

pacient, în funcție de răspunsul clinic al acestuia. De obicei, o doză de întreținere de 3-6 mg pe zi este

suficientă. Doza terapeutică maximă la adulți este de 20 mg pe zi și nu trebuie depășită.

Doza standard în tulburarea de panică

Adulți:

Doza iniţială la adulții cu tulburare de panică este de 0,25 mg, administrată de două ori pe zi (0,5 mg/zi).

După 3 zile. se poate crește doza la 0,5 mg de două ori pe zi (1 mg/zi). Creșterile ulterioare ale dozei

trebuie să se efectueze la interval de 3 zile, până când tulburarea de panică este controlată sau reacțiile

adverse limitează creșterea dozei.

Doza uzuală de întreținere este de 1 mg de două ori pe zi (2 mg/zi). O doză maximă de 2 mg de două ori

pe zi (4 mg/zi) poate fi prescrisă în cazuri excepționale.

Odată atinsă o doză stabilă, pacienții pot trece la o doză unică zilnică, administrată, de obicei, seara la

culcare.

Durata tratamentului: Tratamentul de întreținere este recomandat pentru o perioadă de cel puțin 12-24

luni și, în unele cazuri, pe termen indefinit. După cel puțin 1 an de răspuns trebuie să se încerce

întreruperea progresivă, cu scăderea dozei cu câte 0,25 mg la fiecare 3 zile, până la eliminarea

completă a medicației și monitorizarea îndeaproape a pacientului.

Pacienţii cu recăderi trebuie să reia medicaţia.

Vârstnici:

La vârstnici trebuie administrată cea mai mică doză posibilă şi trebuie monitorizați cu atenție, mai ales

pe perioada creșterii dozei. În special, această grupă de vârstă este mai sensibilă la acţiunea

medicamentelor cu efect deprimant la nivelul sistemului nervos central şi frecvent, vârstnicii pot

prezenta confuzie. Este recomandat ca doza iniţială de Rivotril să nu depăşească 0,5 mg pe zi.

Dacă este necesar, medicul poate decide creşterea dozei, până la doza maximă de 20 mg pe zi. Doza

de întreţinere trebuie atinsă după 2-4 săptămâni de tratament.

Sugari şi copii

Doza iniţială pentru sugari şi copii în vârstă de până la 10 ani (sau până la 30 kg greutate corporală)

este de 0,01-0,03 mg/kg corp pe zi, administrată fracţionat în 2-3 doze egale. Doza trebuie crescută cu

maximum 0,25-0,5 mg la fiecare trei zile, până când fie se atinge o doză de întreţinere zilnică de

aproximativ 0,1 mg/kg corp de greutate corporală, fie crizele epileptice sunt controlate sau reacțiile

adverse împiedică o altă creştere a dozei. Doza zilnică maximă la copii este de 0,2 mg/kg corp de

greutate corporală şi nu trebuie depăşită.

În anumite forme de epilepsie în perioada copilăriei, este posibil ca anumiţi pacienţi să nu mai poată fi

controlaţi adecvat cu clonazepam. Controlul poate fi restabilit prin creşterea dozei sau întreruperea

tratamentului cu clonazepam pentru 2 sau 3 săptămâni. În perioada de întrerupere a tratamentului,

poate fi necesară o atentă observare şi administrarea altor medicamente.

Insuficienţă renală:

Siguranța și eficacitatea clonazepam la pacienții cu insuficiență renală nu au fost studiate. Cu toate

acestea, pe baza considerațiilor cu privire la farmacocinetică, nu se impune nicio ajustare a dozei la

acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică:

Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu clonazepam (vezi pct. 4.2). Pacienților cu

insuficiență hepatică ușoară până la moderată trebuie să li se administreze cea mai mică doză posibilă.

Mod de administrare:

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace. Doza poate fi crescută treptat, până ce s-a stabilit

doza de întreţinere adecvată pentru fiecare pacient.

Doza de clonazepam trebuie ajustată pentru fiecare pacient şi depinde de răspunsul la tratament. Doza

de întreţinere trebuie determinată în funcţie de răspunsul clinic şi de toleranţa la medicament.

Doza zilnică trebuie administrată fracţionat în 3 doze. Dacă dozele nu pot fi divizate în mod egal, doza

cea mai mare trebuie administrată înainte de culcare. Optim, doza de întreținere este atinsă după 1-3

săptămâni de tratament. După atingerea dozei de întreţinere, doza zilnică poate fi administrată în priză

unică, seara.

Administrarea simultană a mai mult de un medicament antiepileptic este o practică comună în

tratamentul epilepsiei şi poate fi încercată cu clonazepam. Poate fi necesară ajustarea dozelor fiecărui

medicament pentru obţinerea unui efect terapeutic optim.

Ca şi în cazul altor medicamente antiepileptice, tratamentul cu Rivotril nu trebuie întrerupt brusc, ci

doza trebuie redusă progresiv (vezi pct. 4.8).

Dacă statusul epileptic apare la un pacient căruia i se administrează tratament oral cu clonazepam,

acesta poate fi controlat prin administrarea intravenoasă de clonazepam.

4.2 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la clonazepam sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• Hipersensibilitate la benzodiazepine;
• Insuficienţă pulmonară acută;
• Insuficienţă respiratorie severă;
• Insuficienţă hepatică severă, deoarece benzodiazepinele pot determina apariţia encefalopatiei

hepatice;

Rivotril comprimate este contraindicat ca tratament al tulburărilor de panică la pacienții cu

antecedente de apnee în somn.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pe durata tratamentului cu clonazepam, este posibil să se raporteze o diminuare a efectului

medicamentului.

Insuficiența hepatică

Benzodiazepinele pot contribui la apariţia episoadelor de encefalopatie hepatică la pacienții cu

insuficiență hepatică severă. Trebuie luate măsuri speciale de precauție în cazul administrării Rivotril

la pacienții cu insuficiență ușoară până la moderată (vezi pct. 4.2).

Sistemul nervos central (SNC), psihoză și depresie

Rivotril trebuie administrat cu multă precauție la pacienții cu ataxie.

Administrarea benzodiazepinelor nu este recomandată ca tratament principal al tulburărilor psihotice.

Pacienții cu antecedente de depresie și/sau tentative de suicid trebuie ținuți sub supraveghere strictă.

Miastenia gravis

Ca în cazul oricărei substanțe cu proprietăți deprimante ale SNC și/sau mio-relaxante, este necesară

precauție specială în cazul în care Rivotril se administrează unui pacient cu miastenia gravis.

Administrarea concomitentă cu alcool etilic/deprimante SNC

Administrarea concomitentă de Rivotril cu alcool etilic şi/sau deprimante SNC trebuie evitată,

deoarece această asociere poate să accentueze efectele clinice ale Rivotril, care pot include sedare

severă, ce poate duce la comă sau deces, deprimare respiratorie şi/sau cardiovasculară relevante clinic

(vezi pct. 4.5 şi 4.9).

Rivotril trebuie administrat cu prudență specială în cazul intoxicației acute cu alcool sau medicamente.

Reacții psihiatrice și „paradoxale”

Reacțiile paradoxale, cum sunt neliniște, agitație, iritabilitate, agresivitate, anxietate, iluzii, furie,

coșmaruri, halucinații, psihoze, comportament inadecvat și alte efecte adverse comportamentale sunt

cunoscute ca posibile în cazul tratamentului cu benzodiazepine (vezi pct. 4.8). În cazul în care aceste

reacţii apar, administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Există o probabilitate mai mare ca

reacţiile paradoxale să apară la copii şi la vârstnici.

Amnezia

Amnezia anterogradă poate apărea la utilizarea benzodiazepinelor în doze terapeutice, riscul crescând

la doze mai mari.

Apneea în somn

Utilizarea benzodiazepinelor nu este recomandată la pacienţii cu apnee în somn din cauza posibilelor

efecte aditive asupra deprimării respiratorii. Prin urmare, Rivotril administrat pe cale orală nu trebuie

utilizat pentru tratamentul atacului de panică la pacienţii cu apnee în somn. Apneea în somn pare să fie

mai frecventă la pacienţii cu epilepsie, iar legătura dintre apneea în somn, apariţia convulsiilor şi

hipoxia postictală trebuie să fie luată în considerare din cauza sedării şi deprimării respiratorii induse

de benzodiazepine. Ca urmare, Rivotril trebuie utilizat la pacienţii epileptici cu apnee în somn numai

atunci când beneficiul aşteptat depăşeşte riscul potenţial.

Tulburări respiratorii

Doza de Rivotril trebuie modificată cu atenţie în funcţie de particularităţile individuale ale pacienţilor

cu boală preexistentă a aparatului respirator (de exemplu, boală pulmonară obstructivă cronică).

Epilepsie

Doza de Rivotril trebuie modificată cu atenţie în funcţie de particularităţile individuale ale pacienţilor

aflaţi în tratament cu alte medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central sau cu

medicamente anticonvulsivante (antiepileptice) (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu medicamente anticonvulsivante, inclusiv Rivotril, nu trebuie întrerupt brusc la

pacienţii epileptici, deoarece acest lucru poate declanşa status epilepticus. Atunci când, în opinia

medicului, este necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului, acest lucru se va efectua

gradat.

La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie

suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate

controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor

crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat

apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii conform

căreia clonazepamul prezintă un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi a comportamentului

suicidar.

Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor de ideaţie suicidară şi

comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi

persoanelor care îi îngrijesc) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei

semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

Pacienţii cu antecedente de depresie şi/sau tentativă de suicid trebuie ţinuţi sub supraveghere atentă.

Clonazepamul poate fi administrat numai cu prudenţă deosebită la pacienţii cu ataxie medulară sau

cerebeloasă, în eventualitatea unei intoxicaţii acute cu alcool etilic sau medicamentoase şi la pacienţii

cu afectare severă a ficatului (de exemplu ciroză hepatică).

La sugari şi copii mici, clonazepamul poate determina creşterea secreţiei salivare şi a celei bronşice.

De aceea, trebuie luate măsurile necesare pentru menţinerea permeabilităţii căilor aeriene.

Clonazepamul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă pulmonară cronică, la cei cu

afecţiuni hepatice sau renale şi la pacienţii vârstnici sau debilitaţi. În aceste cazuri este necesară, în

general, reducerea dozei.

Efectele asupra sistemului respirator pot fi agravate de obstrucţia preexistentă a căilor respiratorii sau

leziuni cerebrale sau dacă au fost administrate alte medicamente care deprimă respiraţia. Ca o regulă,

acest efect poate fi evitat prin ajustarea corespunzătoare a dozelor, în funcţie de necesităţile

individuale.

Similar altor medicamente antiepileptice, clonazepamul poate modifica reactivitatea pacienţilor (de

exemplu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje sau comportamentul în trafic), în

funcţie de doză, modul de administrare şi susceptibilitatea individuală (vezi pct. 4.7).

Ca o regulă generală, pacienţilor epileptici nu le este permis să conducă. Chiar şi atunci când

simptomatologia este controlată adecvat sub tratament cu clonazepam, trebuie reţinut faptul că orice

creştere a dozei sau modificare a schemei de tratament poate modifica reactivitatea pacientului, în

funcţie de sensibilitatea individuală la benzodiazepine.

Reacţiile adverse la nivelul sistemului nervos şi a sistemului muscular şi fatigabilitatea, care apar

relativ frecvent şi sunt în general tranzitorii, dispar de obicei spontan la continuarea tratamentului sau

la reducerea dozei. Iniţierea tratamentului cu doze scăzute, care ulterior sunt crescute progresiv, reduce

riscul apariţiei acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.8).

Abuzul de medicamente şi dependenţa

Administrarea benzodiazepinelor poate duce la dezvoltarea dependenţei fizice şi psihologice (vezi

pct. 4.8). Pot apărea tulburări reversibile în special în cazul tratamentelor de lungă durată sau cu doze

crescute, cum sunt vorbire lentă sau alte tulburări de vorbire (dizartrie), coordonare redusă a mişcărilor

şi tulburare a mersului (ataxie) şi tulburări de vedere (nistagmus, diplopie). În plus, la administrarea de

benzodiazepine în doze terapeutice poate să apară amnezie anterogradă, riscul crescând cu creşterea

dozei. Efectele amnestice pot fi asociate cu tulburări de comportament. În anumite forme de epilepsie,

în cazul tratamentului de lungă durată, este posibilă creşterea frecvenţei crizelor convulsive (vezi

pct. 4.8).

Riscul dezvoltării dependenţei creşte cu doza şi durata tratamentului şi este pronunţat în special la

pacienţii predispuşi sau care au antecedente de alcoolism şi/sau de abuz de medicamente. La pacienţii

care prezintă dependenţă faţă de mai multe medicamente, a fost raportat abuzul. Rivotril trebuie

utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu antecedente de alcoolism sau cu dependenţă la

medicamente.

Odată cu apariţia dependenţei fizice, întreruperea bruscă a tratamentului se asociază cu simptome de

întrerupere. În timpul tratamentului de lungă durată, simptomele de întrerupere pot apărea în special la

doze mari sau dacă dozele zilnice sunt scăzute rapid sau tratamentul este întrerupt brusc. Simptomele

includ tremor, transpiraţie, agitaţie, tulburări ale somnului şi anxietate, cefalee, diaree, dureri

musculare, anxietate extremă, tensiune, nelinişte, schimbări de dispoziţie, confuzie, iritabilitate şi

convulsii epileptice care se pot asocia cu boala de fond. În cazuri severe pot apărea următoarele

simptome: derealizare, depersonalizare, hiperacuzie, amorţeli şi furnicături la nivelul extremităţilor,

hipersensibilitate la lumină, zgomot şi contact fizic sau halucinaţii. Deoarece riscul simptomelor de

întrerupere este mai mare la întreruperea bruscă a tratamentului, trebuie să se evite întreruperea bruscă

a tratamentului şi tratamentul – chiar dacă este de scurtă durată – trebuie să fie întrerupt treptat prin

scăderea dozei zilnice. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere este crescut atunci când

benzodiazepinele sunt utilizate în asociere cu sedative de zi (toleranţă încrucişată).

La pacienţi cu decese familiale, adaptarea psihologică poate fi inhibată de benzodiazepine.

Excipienţi

Intoleranţa la lactoză

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest

medicament.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) sodiu per comprimat, adică practic “nu

conţine sodiu”.

Porfiria

La pacienţii cu porfirie, Rivotril trebuie utilizat cu precauţie, deoarece poate avea efect porfirinogen.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rivotril poate fi administrat concomitent cu unul sau mai multe medicamente antiepileptice.

Probabilitatea interacţiunilor farmacocinetice cu aceste medicamente este scăzută. Cu toate acestea,

adăugarea unui medicament la schema terapeutică a pacientului trebuie să se facă după o atentă

evaluare a răspunsului la tratament, deoarece pot apărea mai frecvent reacţii adverse cum sunt sedarea

şi apatia, iar toxicitatea acestor medicamente poate deveni mult mai evidentă, în special cu hidantoină

sau fenobarbital, sau asocieri care le includ. În aceste cazuri, doza fiecărui medicament trebuie atent

ajustată în fazele iniţiale ale tratamentului, pentru a obţine efectul optim dorit.

Tratamentul în asociere cu fenitoină sau primidonă poate modifica concentraţiile plasmatice ale

acestor două medicamente (în general, le creşte).

Interacţiuni farmacocinetice medicament-medicament

Medicamentele antiepileptice fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, lamotrigină şi, într-o măsură mai

mică, valproat pot accelera metabolizarea clonazepamului, conducând la creşterea clearance-ului

clonazepamului şi, prin urmare, la scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestuia până la 38% în

timpul tratamentului combinat.

Clonazepamul are potenţialul de a influenţa concentraţiile plasmatice de fenitoină. Din cauza naturii

bidirecţionale a interacţiunii clonazepam-fenitoină, concentraţiile de fenitoină au fost neschimbate,

crescute sau scăzute la administrarea concomitentă de clonazepam, în funcţie de doză şi de factori care

ţin de pacient.

Clonazepamul însuşi nu are efect de inducţie asupra enzimelor hepatice responsabile de metabolizarea

sa. Enzimele implicate în metabolizarea clonazepamului nu au fost clar identificate, dar includ

CYP3A4. Inhibitorii enzimei CYP3A4 (de exemplu, fluconazol) pot afecta metabolizarea

clonazepamului şi pot conduce la concentraţii plasmatice şi efecte exagerate.

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, sertralina (inductor slab al CYP3A4), fluoxetina (inhibitor

al CYP2D6) şi medicamentul antiepileptic felbamat (inhibitor al CYP2C19; inductor al CYP3A4) nu

afectează farmacocinetica clonazepamului când sunt administraţi în asociere.

Compuşii cu efect inhibitor enzimatic, de exemplu cimetidina, scad clearance-ul benzodiazepinelor şi

pot potenţa acţiunea lor, iar compuşii cu efect inductor enzimatic, de exemplu rifampicina, pot creşte

clearance-ul benzodiazepinelor.

Interacţiuni farmacodinamice medicament-medicament

Asocierea clonazepamului cu acidul valproic poate, ocazional, determina apariţia statusului epilepticus

minor.

Efecte adverse amplificate cum sunt sedarea şi deprimarea cardio-respiratorie pot să apară atunci când

clonazepam este administrat concomitent cu substanţe cu acţiune depresoare centrală, inclusiv alcool.

Utilizarea clonazepamului în asociere cu alte medicamente cu acţiune la nivelul sistemului nervos

central, de exemplu alte anticonvulsivante (antiepileptice), anestezice, hipnotice, medicamente

psihotrope şi unele analgezice şi relaxante musculare, poate conduce la potenţarea reciprocă a

efectelor medicamentelor şi accentuarea efectelor asupra sedării, respiraţiei şi parametrilor

hemodinamici. Acest efect amplificat este valabil în special în prezenţa alcoolului etilic.

Pacienţii cărora li se administrează clonazepam nu trebuie să consume alcool etilic, deoarece alcoolul

etilic poate determina apariţia de convulsii epileptice, indiferent de tratamentul administrat. În asociere

cu clonazepamul, alcoolul etilic poate modifica efectele medicamentului, cu scăderea eficacităţii

tratamentului sau poate determina reacţii adverse neaşteptate.

În terapia asociată cu medicamente cu acţiune la nivelul sistemului nervos central, dozajul fiecărui

medicament trebuie ajustat pentru a atinge efectul optim.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Din studiile preclinice nu se poate exclude ipoteza potrivit căreia clonazepamul poate determina

malformaţii congenitale (vezi pct 5.3). Din evaluările epidemiologice există dovezi că medicamentele

anticonvulsivante au efecte teratogene. Totuşi, din rapoartele epidemiologice publicate este dificil să

se determine care medicament sau asociere de medicamente produce malformaţii la nou-născut. De

asemenea, există posibilitatea ca alţi factori, de exemplu factori genetici sau chiar boala epileptică, să

fie mai importanţi în producerea defectelor la naştere decât tratamentul medicamentos. În aceste

condiţii, medicamentul trebuie administrat gravidelor numai dacă beneficiile potenţiale depăşesc riscul

pentru făt.

Clonazepamul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut

necesar.

Clonazepamul are efecte farmacologice nocive asupra sarcinii şi/sau a fătului/nou-născutului.

Administrarea de doze mari în ultimul trimestru de sarcină sau în timpul naşterii poate determina

aritmii la făt, iar la nou-născut hipotermie, hipotonie musculară, deprimare respiratorie uşoară sau

dificultate la supt. Administrarea cronică de benzodiazepine în timpul ultimelor trimestre ale sarcinii

duce la apariţia dependenţei fizice la copiii născuţi de aceste mame şi face posibil riscul de apariţie a

sindromului de întrerupere la nou-născuţi în perioada postnatală. Trebuie ţinut cont că atât sarcina, cât

şi întreruperea bruscă a medicamentului pot determina exacerbarea epilepsiei.

La nou-născuţi, au fost raportate ocazional simptome de întrerupere la benzodiazepine.

Alăptarea

Deşi clonazepamul se excretează în mici cantităţi în laptele matern, mamele tratate cu Rivotril nu

trebuie să alăpteze. În cazul în care administrarea clonazepamului este absolut necesară, alăptarea

trebuie întreruptă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Administrarea clonazepamului, chiar în doze terapeutice, poate determina încetinirea reactivităţii până

la un nivel la care capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje este afectată. Acest efect

este agravat de consumul de alcool etilic.

Conducerea vehiculelor, folosirea utilajelor şi alte activităţi periculoase trebuie evitate în totalitate sau

cel puţin în primele zile ale tratamentului cu Rivotril. Decizia este luată de către medic şi trebuie să se

bazeze pe răspunsul pacientului la tratament şi pe dozele administrate (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥

1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente ( ≥1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare

(<1>

Studii clinice

Tulburarea de panică

În tabelul de mai jos, sunt prezentate date provenite din 3 studii clinice controlate cu placebo, care au

inclus în total 477 pacienţi aflaţi în tratament activ. Sunt incluse evenimentele adverse apărute la ≥ 5%

dintre pacienţi în cel puţin unul dintre grupurile la care s-a administrat tratament activ.

Tabelul 1 Evenimente adverse apărute la ≥ 5% dintre pacienţi în cel puţin unul dintre

grupele la care s-a administrat tratament activ.

Eveniment advers Placebo 1 până la 2 până la >3 mg/zi

(%) <2 mg/zi (%) <3 mg/zi(%) (%)

(n = 294) (n = 129) (n = 113) (n = 235)

Somnolenţă 15,6 42,6 58,4 54,9

Cefalee 24,8 13,2 15,9 21,3

Infecţii ale căilor

9,5 11,6 12,4 11,9

respiratorii superioare

Fatigabilitate 5,8 10,1 8,8 9,8

Gripă 7,1 4,7 7,1 9,4

Depresie 2,7 10,1 8,8 9,4

Ameţeli 5,4 5,4 12,4 8,9

Iritabilitate 2,7 7,8 5,3 8,5

Insomnie 5,1 3,9 8,8 8,1

Ataxie 0,3 0,8 4,4 8,1

Pierdere a echilibrului 0,7 0,8 4,4 7,2

Greaţă 5,8 10,1 9,7 6,8

Tulburări de coordonare 0,3 3,1 4,4 6,0

Senzaţie de vertij 1,0 1,6 6,2 4,7

Sinuzită 3,7 3,1 8,0 4,3

Tulburări de concentrare 0,3 2,3 5,3 3,8

Reacţii adverse apărute după punerea pe piaţă

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Rare: angioedem.

Tulburări psihice

Tulburări emoţionale şi de dispoziţie, confuzie şi dezorientare.

La pacienţii trataţi cu clonazepam poate să apară depresie, care poate fi însă asociată afecţiunii deja

existente.

Au fost observate următoarele reacţii paradoxale: agitaţie, iritabilitate, comportament agresiv,

nervozitate, comportament ostil, anxietate, tulburări ale somnului, deziluzie, furie, coşmaruri, vise

anormale, halucinaţii, psihoze, hiperactivitate, comportament neadecvat şi alte efecte adverse

comportamentale.

Dacă acestea apar, se recomandă întreruperea tratamentului cu clonazepam. Este mult mai probabil ca

reacţiile paradoxale să apară la copii şi la vârstnici.

Rare: modificări ale libido-ului.

Dependenţă şi sindrom de întrerupere (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: afectarea concentrării, somnolenţă, reactivitate scăzută, hipotonie musculară, ameţeli,

ataxie (vezi pct. 4.4). Aceste reacţii adverse apar relativ frecvent şi sunt, de obicei, tranzitorii şi, în

general, dispar în mod spontan în cursul tratamentului sau la reducerea dozei. Acestea pot fi parţial

prevenite prin creşterea lentă a dozei la începutul tratamentului.Rare: Cefalee.

Foarte rare: convulsii generalizate.

În cazul tratamentului de lungă durată sau a unui tratament cu doze crescute pot apărea tulburări

reversibile cum ar fi dizartrie, coordonare redusă a mişcărilor şi tulburare a mersului (ataxie) şi

nistagmus (vezi pct. 4.4).

Amnezia anterogradă poate apărea la utilizarea benzodiazepinelor în doze terapeutice, riscul crescând

la doze mai mari. Efectele amnestice pot fi asociate cu tulburări de comportament.

Este posibilă creşterea frecvenţei crizelor convulsive, în timpul tratamentului de lungă durată şi în

anumite forme de epilepsie (vezi pct. 4.4).

Deşi clonazepamul a fost administrat la pacienţii cu porfirie fără a produce evenimente, poate induce

rar convulsii la aceşti pacienţi.

Tulburări oculare

Tulburări reversibile de vedere (diplopie) (vezi pct. 4.4).

Frecvente: nistagmus.

Tulburări cardiace

Insuficienţă cardiacă, inclusiv stop cardiac.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: deprimare respiratorie (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale

Rare: greaţă şi simptome epigastrice.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare: urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii, căderea tranzitorie a părului şi modificări de

pigmentaţie.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: slăbiciune musculară (vezi pct. 4.4).

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare: incontinenţă urinară.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Rare: disfuncţie erectilă.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Fatigabilitate (oboseală, extenuare), această reacţie adversă apare relativ frecvent şi este, de obicei,

tranzitorie şi, în general, dispare în mod spontan în cursul tratamentului sau la reducerea dozei.

Aceasta poate fi parţial prevenită prin creşterea lentă a dozei la începutul tratamentului.

Au fost observate reacţii paradoxale, incluzând iritabilitate (vezi, de asemenea, tulburări psihice).

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

La pacienţii care iau benzodiazepine s-au înregistrat rapoarte de căzături şi fracturi. Riscul este crescut

la cei care iau concomitent sedative (inclusiv băuturi alcoolice) şi la pacienţii vârstnici.

Investigaţii diagnostice

Rare: scăderea numărului de trombocite.

Similar altor benzodiazepine, au fost raportate cazuri izolate de discrazii sanguine şi anomalii ale

funcţiei hepatice.

Copii şi adolescenţi:

Tulburări endocrine

Foarte rare, incluzând cazuri izolate: dezvoltarea prematură a caracterelor sexuale secundare la copii,

reversibilă (pubertate precoce incompletă).

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Creşterea secreţiilor salivare şi bronşice la sugari şi copii mici (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Similar altor benzodiazepine, supradozajul cu clonazepam nu pune în prezent probleme de tratament şi

nu pune în pericol viaţa. Pacienţii cu supradozaj mai mare de 60 mg clonazepam şi-au revenit fără

niciun tratament special. Au prezentat somnolenţă severă şi hipotonie musculară.

Simptome

Simptomatologia supradozajului sau intoxicaţiei cu clonazepam variază foarte mult de la o persoană la

alta, în funcţie de vârstă, greutatea corporală şi răspunsul individual. Benzodiazepinele determină

frecvent somnolenţă, ataxie, dizartrie şi nistagmus. Supradozajul cu clonazepam are rar efect letal dacă

medicamentul este administrat în monoterapie, dar poate determina areflexie, apnee, hipotensiune

arterială, deprimare cardiorespiratorie şi comă. Dacă apare coma, aceasta durează de obicei câteva ore,

dar la vârstnici aceasta poate dura mai mult şi poate fi ciclică. Convulsiile pot apărea cu frecvenţă

crescută la pacienţii cu concentraţii plasmatice mai mari decât cele terapeutice (vezi pct. 5.1). La

pacienţii cu afecţiuni respiratorii, benzodiazepinele determină deprimare respiratorie mult mai severă.

Efectul benzodiazepinelor este potenţat de alte medicamente deprimante ale sistemului nervos central,

inclusiv alcool.

Tratament

1. Menţinerea căilor aeriene libere şi o ventilaţie adecvată, dacă este necesar.

2. Absorbţia ulterioară poate fi prevenită utilizând o metodă adecvată, de exemplu administrarea de

cărbune activat în decurs de 1-2 ore (50 g la adult şi 10-15 g la copii) la copiii şi adulţii care au luat

mai mult de 0,4 mg/kg într-o oră, cu excepţia cazului în care prezintă sedare prea pronunţată. Pentru

pacienţii somnolenţi, dacă este utilizat cărbunele activat, este absolut necesară protecţia căilor

respiratorii.

3. În cazul unei ingestii mixte, trebuie luat în considerare lavajul gastric, însă nu ca o măsură de rutină.

Lavajul gastric nu este necesar dacă supradozajul nu a fost asociat cu alte medicamente.

4. Este puţin posibil ca pacienţii asimptomatici în primele 4 ore să prezinte simptomatologie clinică.

5. Monitorizarea semnelor vitale ale pacientului şi instituirea măsurilor de suport sunt indicate în

funcţie de starea clinică a pacientului. În special, pacienţii pot necesita tratament simptomatic pentru

efectele cardiorespiratorii sau efectele asupra sistemului nervos central.

6. Dacă deprimarea SNC este severă, trebuie luată în considerare administrarea de flumazenil, un

antagonist al benzodiazepinelor. Are un timp de înjumătăţire scurt (aproximativ o oră), prin urmare

pacienţii cărora li se administrează flumazenil vor necesita monitorizare după ce efectele sale au

dispărut. Flumazenilul NU TREBUIE ADMINISTRAT ÎN CAZUL SUPRADOZAJULUI

MEDICAMENTOS SAU CA “TEST DIAGNOSTIC”. Acesta trebuie administrat doar sub o atentă

monitorizare. Flumazenil trebuie utilizat cu extremă precauţie în prezenţa medicamentelor care reduc

pragul convulsivant (de exemplu antidepresivele triciclice). A se vedea informaţiile de prescriere ale

flumazenil pentru informaţii suplimentare privind administrarea corectă a acestui medicament.

Atenţionări

Antagonistul benzodiazepinic flumazenil nu este indicat la pacienţii cu epilepsie care au fost trataţi cu

benzodiazepine. Antagonizarea efectului benzodiazepinei la aceşti pacienţi poate determina apariţia

convulsiilor.

Dacă apare starea de excitaţie, nu trebuie administrate barbiturice.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de benzodiazepine, codul ATC: N03AE01.

Mecanism de acţiune

Clonazepamul este un derivat benzodiazepinic, având proprietăţi farmacologice similare cu

benzodiazepinele, incluzând efecte anticonvulsivante, sedative, miorelaxante şi anxiolitice.

Acţiunile centrale ale benzodiazepinelor sunt mediate prin creşterea neurotransmisiei GABA-ergice la

nivelul sinapselor inhibitorii. În prezenţa benzodiazepinelor, afinitatea receptorului GABA pentru

neurotransmiţător este îmbunătăţită prin modulare alosterică pozitivă, determinând o acţiune crescută a

GABA eliberat în fluxul transmembranar postsinaptic de ioni de clorură.

Există, de asemenea, studii la animale care arată un efect al clonazepamului asupra serotoninei. Datele

obţinute în studiile efectuate la animale şi investigaţiile electroencefalografice efectuate la om arată că

clonazepamul exercită supresie rapidă asupra multor tipuri de activitate paroxistică, inclusiv

descărcarea de vârfuri şi unde în absenţe (petit mal), amplitudine redusă a vârfurilor şi undelor, vârfuri

şi unde cu caracter generalizat, vârfuri cu localizare temporală sau cu alte localizări, precum şi vârfuri

şi unde neregulate ca localizare.

Modificările generalizate ale EEG sunt mai frecvent suprimate decât modificările focale EEG, cum ar

fi vârfurile locale. Pe baza acestor constatări, clonazepamul are efecte benefice în epilepsia

generalizată şi focală.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrare orală, clonazepamul se absoarbe rapid şi complet. În general, concentraţiile

plasmatice maxime se ating după 1 – 4 ore de la administrarea unei doze orale. Timpul de înjumătăţire

prin absorbţie este de aproximativ 25 minute. Biodisponibilitatea absolută după administrare orală

este de aproximativ 90%, cu diferenţe mari între indivizi.

Concentraţiile plasmatice de clonazepam la starea de echilibru în cazul unei scheme de administrare o

dată de zi sunt de 3 ori mai mari decât cele după administrarea unei doze unice pe cale orală; ratele

estimate de acumulare în cazul schemelor terapeutice cu administrare de două ori şi de trei ori pe zi

sunt de 5 şi, respectiv, de 7. După administrarea de doze multiple a 2 mg pe cale orală de trei ori pe zi,

concentraţiile plasmatice de clonazepam la starea de echilibru înainte de administrarea dozei sunt în

medie de 55 ng/ml. Relaţia concentraţie plasmatică-doză pentru clonazepam este liniară.

Concentraţiile plasmatice vizate pentru efectul anticonvulsivant în cazul clonazepamului sunt cuprinse

între 20 şi 70 ng/ml. Reacţiile toxice severe, incluzând frecvenţa crescută de apariţie a convulsiilor

s-au dezvoltat la majoritatea pacienţilor la concentraţii plasmatice la starea de echilibru mai mari de

100 ng/ml. La pacienţii cu tulburări de panică, concentraţiile eficace de clonazepam pentru reducerea

frecvenţei atacurilor de panică au fost de aproximativ 20 ng/ml.

Distribuţie

Clonazepamul se distribuie foarte repede în diferite organe şi ţesuturi ale organismului, cu preluare

preferenţială de către structurile cerebrale. Timpul de înjumătăţire prin distribuţie este de aproximativ

0,5-1 ore. Volumul aparent de distribuţie mediu al clonazepamului este de aproximativ 3 l/kg. Se leagă

de proteinele plasmatice în proporţie de 82-86%.

Metabolizare

Clonazepam este metabolizat intensiv prin reducere la 7-amino-clonazepam şi prin N-acetilare la

7-acetamido-clonazepam. De asemenea, are loc hidroxilarea în poziţia C-3. Citocromul hepatic P-450

3A4 este implicat în nitroreducerea clonazepam la metaboliţi farmacologic inactivi sau slab activi.

Metaboliţii sunt prezenţi în urină atât sub formă de compuşi liberi, cât şi sub formă conjugată

(glucuronaţi şi sulfaţi).

Eliminare

Valoare mediană a timpului de înjumătăţire prin eliminare este de 30-40 ore şi este independentă de

doză. Valoarea clearance-ului este apropiată de 55 ml/min indiferent de sex, dar valorile normalizate

cu greutatea au scăzut odată cu creşterea greutăţii corporale.

50-70% din doză se excretă prin urină şi 10-30% prin materiile fecale sub formă de metaboliţi.

Excreţia urinară a clonazepamului nemodificat este de obicei mai mică de 2% din doza administrată.

Farmacocinetica în situaţii clinice speciale

Insuficienţă renală:

Insuficienţa renală nu afectează farmacocinetica clonazepam. Pe baza criteriilor cinetice, la pacienţii

cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozelor.

Insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu ciroză, legarea clonazepamului de proteinele plasmatice este semnificativ diferită de

cea de la subiecţii sănătoşi (fracţia liberă 17,1±1,0% comparativ cu 13,9±0,2%).

Deşi influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii clonazepamului nu a fost studiată

suplimentar, experienţa cu o altă nitrobenzodiazepină înrudită (nitrazepam) indică faptul că, în ciroza

hepatică, clearance-ul clonazepamului nelegat ar putea fi redus.

Pacienţi vârstnici:

Farmacocinetica clonazepamului la pacienţii vârstnici nu a fost stabilită.

Efectele farmacologice ale benzodiazepinelor par să fie mai accentuate la pacienții vârstnici față de cei

tineri, chiar la concentrații plasmatice similare ale benzodiazepinelor, posibil din cauza modificărilor

corelate cu vârsta ale interacțiunilor medicament-receptor, ale mecanismelor post-receptor și ale

funcției de organ.

Pacienţi nou-născuţi:

În general, cinetica eliminării la copil este similară cu cea observată la adulţi. După administrarea

dozelor terapeutice la copii (0,03-0,11 mg/kg), concentraţiile serice au fost în acelaşi interval

(13-72 ng/ml) cu concentraţiile eficace la adulţi.

La nou-născuţi, dozele de 0,10 mg/kg au determinat concentraţii cuprinse între 28-117 ng/ml la finalul

unei infuzii scurte, scăzând la 18 – 60 ng/ml după 30 minute; acestea au fost bine tolerate, fără reacţii

adverse apreciabile. Valorile clearance-ului la nou-născuţi sunt dependente de vârsta postnatală.

Timpul de înjumătăţire prin eliminare şi valorile clearance-ului la nou-născuţi au acelaşi ordin de

mărime cu cele raportate la adulţi.

La nou-născuţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este similar ca magnitudine cu cel

înregistrat la adulţi.

La copii, au fost raportate valori ale clearance-ului de 0,42+/- 0,32 ml/min/kg (vârste de 2-18 ani) şi de

0,88 +/- 0,4 ml/min/kg (vârste de 7-12 ani); aceste valori au scăzut cu creşterea greutăţii corporale.

Regimul alimentar ketogenic la copii nu influenţează concentraţiile de clonazepam.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Carcinogenitate

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu clonazepam cu durata de 2 ani. Cu toate acestea, într-

un studiu cu administrare cronică la şobolan cu durata de 18 luni, nu au fost observate modificări

histopatologice asociate tratamentului până la cea mai mare doză testată de 300 mg/kg/zi.

Mutagenitate

Testele de genotoxicitate utilizând sisteme bacteriene cu activare metabolică in vitro sau mediată de

gazdă nu au evidenţiat un efect genotoxic pentru clonazepam.

Afectarea fertilităţii

Studiile efectuate la şobolan privind evaluarea fertilităţii şi performanţa generală a funcţiei de

reproducere, au evidenţiat o rată scăzută a sarcinilor şi afectarea supravieţuirii puilor la doze cuprinse

între 10 şi 100 mg/kg/zi.

Teratogenitate

Nu au fost observate efecte adverse materne şi embrio-fetale nici la şoarece, nici la şobolan după

administrarea de clonazepam pe cale orală în timpul organogenezei la doze de până la 20 sau,

respectiv, 40 mg/kg/zi.

În câteva studii efectuate la iepure după administrarea de doze de clonazepam de până la 20 mg/kg/zi,

a fost observată o incidenţă redusă, neasociată cu doza, a unui model similar de apariţie a

malformaţiilor (gură de lup, pleoape deschise, sternebre fuzionate şi defecte ale membrelor) (vezi

pct. 4.6).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză (anhidră)

Amidon de porumb pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă brună tip III şi capac cu filet din polietilenă cu sistem de închidere

securizat pentru copii a 30 comprimate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GmbH

Ziegelhof 24, 17489 Greifswald, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

2440/2010/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizației – Martie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie, 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.