Prospect Rimril 0,5 mg/0,4 mg capsule
Producator: Heaton k.s.
Clasa ATC: urologice, medicamente utilizate în hipertrofia benignă de prostată, tamsulosin
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15810/2025/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rimril 0,5 mg/0,4 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg şi clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg (echivalent cu tamsulosin
0,367 mg).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine:
• propilen glicol (E 1520) 112 mg
• urme de lecitină (poate conține ulei de soia)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Rimril se prezintă sub formă de capsule oblongi, numarul „0”, de aproximativ 21,4 mm x 7,4 mm, cu corp de
culoare maro şi capac de culoare portocalie, inscripţionate pe capac cu „C001”cu cerneală neagră.
Fiecare capsulă conține o capsulă gelatinoasă moale, oblongă, de dutasteridă, cu dimensiuni de aproximativ
16,5 x 6,5 mm, de culoare galben deschis, umplută cu lichid transparent și 183,8 mg pelete cu eliberare
prelungită de tamsulosin, de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul este indicat la pacienții deja controlați cu tamsulosin și dutasteridă, administrate concomitent,
pentru a controla adecvat simptomele moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).
Reducerea riscului de retenție acută de urină (RAU) și a necesității intervențiilor chirurgicale la pacienții cu
simptome moderate până la severe de HBP.
Pentru informaţii privind efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct.
5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi (incluzând vârstnici)
Doza recomandată de Rimril este de o capsulă (0,5 mg/0,4 mg) zilnic.
Acolo unde este indicat, Rimril poate fi utilizat pentru a înlocui administrarea asociată de dutasteridă şi
clorhidrat de tamsulosin pentru a simplifica tratamentul.
Acolo unde este indicat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare schimbarea directă de la
monoterapia cu dutasteridă sau clorhidrat de tamsulosin la Rimril.
Insuficienţa renală
Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă–tamsulosin. La
pacienţii cu insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţa hepatică
Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă–tamsulosin, de
aceea este necesară precauţie în cazul administrării la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, utilizarea Rimril este
contraindicată (vezi pct. 4.3).
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Pacienţii trebuie instruiţi să înghită capsulele întregi, cu aproximativ 30 de minute după aceeaşi masă, în
fiecare zi. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise. Contactul cu conţinutul capsulei de dutasteridă din
interiorul capsulei cu înveliş tare poate determina iritaţie a mucoasei orofaringiene. Medicamentul nu trebuie
administrat cu alcool (vezi pct. 4.5).
4.3 Contraindicaţii
Rimril este contraindicat la:
- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6)
- pacienţi cu hipersensibilitate la dutasteridă, alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, tamsulosin (incluzând
- angioedem indus de tamsulosin), soia, arahide sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi enumeraţi la
pct. 6.1.
- pacienţi cu antecedente de hipotensiune arterială ortostatică.
- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potenţialului
crescut de apariţie a reacţiilor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare
opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia.
Insuficiență cardiacă
În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al
evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost mai
mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un alfa blocant, în principal
tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere. Incidenţa insuficienţei
cardiace în cadrul acestor două studii a fost scăzută (≤1%) și variabilă între studii (vezi pct. 5.1).
Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) și depistarea neoplasmului de prostată
Înainte de începerea tratamentului cu Rimril, pacienții trebuie examinați pentru a exclude prezența altor
afecţiuni care pot determina aceleaşi simptome cu hiperplazia benignă de prostată.
Tuşeul rectal şi dacă este necesar, determinarea antigenului prostatic specific (PSA) trebuie efectuate
pacienţilor înaintea tratamentului şi periodic după aceea.
Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în cadrul
screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. Rimril determină scăderea concentraţiei
plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.
La pacienţii cărora li se administrează Rimril trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni de
tratament cu Rimril. Ulterior, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor PSA. În timpul tratamentului
cu Rimril, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA poate semnala
prezenţa neoplasmului de prostată (în special neoplasm cu grad înalt) sau lipsa complianţei la tratamentul cu
Rimril şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul de valori normale pentru
barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul
interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu dutasteridă, trebuie urmărite şi valorile
anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.
Tratamentul cu Rimril nu interferează cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în diagnosticarea
neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială (vezi pct. 5.1).
Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea
tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa Rimril. La bărbaţii la care
se administrează Rimril, dacă medicii aleg evaluarea fracţiei libere a PSA în cadrul screening-ului de
depistare a neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Rezultatele unui studiu clinic (Studiul REDUCE), la pacienţi cu risc crescut de neoplasm de prostată au
relevat o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă
comparativ cu placebo. Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmele de prostată.
Bărbaţii la care se administrează Rimril trebuie evaluaţi în mod periodic pentru riscul de apariţie a
neoplasmului de prostată, inclusiv testarea PSA (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renală
Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min) trebuie
abordat cu prudenţă, deoarece nu s-au efectuat studii la aceşti pacienţi.
Hipotensiune arterială
Similar altor antagonişti alfa -adrenergici, poate apărea o scădere a tensiunii arteriale pe parcursul
tratamentului cu tamsulosin, care rarpoate să ducă la apariţia sincopei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se aşeze
sau să se întindă la primele semne ale hipotensiunii arteriale ortostatice (ameţeli, slăbiciune), până când
simptomele se remit.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează alfa-blocante adrenergice cum sunt tamsulosin, în
asociere cu inhibitori ai fosfodiesterazei 5 ( inhibitori 5-PDE ca de ex. sildenafil) pentru că administrarea
concomitentă de medicamente aparţinând acestor două clase poate duce la apariţia hipotensiunii arteriale
simptomatice (vezi pct. 4.5).
Sindromul de Iris Flasc Intraoperator
Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (IFIS, o variantă de sindrom cu micşorarea pupilei) a fost observat în
timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă în cazul unor pacienţi trataţi anterior cu tamsulosin sau care
utilizează tratament cu tamsulosin. IFIS poate creşte riscul complicaţiilor la nivel ocular în timpul şi după
intervenţie.
Drept urmare, iniţierea tratamentului cu Rimril la pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală
pentru cataractă nu este recomandată. În timpul evaluării preoperatorii, chirurgii care operează cataracta şi
echipele de oftalmologie trebuie să ia în considerare dacă pacienţilor programaţi pentru intervenţia
chirurgicală pentru cataractă li s-a administrat sau utilizează tratament cu Rimril, pentru a se asigura că vor
avea la îndemână toate măsurile necesare pentru abordarea terapeutică a unui posibil IFIS în timpul
intervenţiei.
Se consideră a fi utilă întreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1–2 săptămâni înainte de operaţia pentru
cataractă, dar beneficiul şi durata întreruperii tratamentului înainte de intervenţia pentru cataractă nu au fost
încă stabilite.
Capsule care prezintă scurgeri
Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu
capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează contactul cu capsulele care prezintă
scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.
Inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai CYP3A4 și CYP2D6
poate creşte expunerea la tamsulosin (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Rimril nu a fost studiat la pacienţii cu afecțiune hepatică. Se recomandă precauţie în cazul administrării
Rimril la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).
Neoplasm de sân
Neoplasmul de sân a fost raportat la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în timpul
studiilor clinice (vezi pct. 5.1) şi în perioada după punerea pe piaţă. Medicii trebuie să instruiască pacienţii să
raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum este turgescenţa sânilor sau scurgeri ale
mameloanelor. Cu toate acestea nu este clar dacă există o relație cauzală între apariţia neoplasmului de sân la
pacienţii de sex masculin și utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Excipienți
Acest medicament conține propilen glicol (E 1520) 112 mg per fiecare capsulă, care este echivalent
cu 1,6 mg/kg și zi.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsulă, adică este practic “nu conţine
sodiu”.
Acest medicament poate conţine urme de lecitină de soia. Dacă sunteţi alergic la arahide sau soia, nu utilizaţi
acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente pentru Rimril. Afirmaţiile următoare
reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare componentă în parte.
Dutasteridă
Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpultratamentului
cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului de prostată, vezi pct.
4.4.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei
Utilizarea împreună cu inhibitori ai CYP3A4 și/sau inhibitori ai glicoproteinei P:
Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această
metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune specifică cu inhibitori potenţiali ai CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic
populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 până la respectiv de 1,8 ori
mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai
CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P) decât la alţi pacienţi.
Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu medicamente care sunt inhibitori potenți ai izoenzimei CYP3A4
(de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate
determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu este probabilă inhibarea ulterioară a 5-alfa
reductazei în cazul expunerilor crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse,
poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei.
Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul lung de înjumătăţire plasmatică poate fi prelungit
suplimentar şi pot trece mai mult de 6 luni de tratament concomitent până la atingerea unei noi concentraţii
plasmatice la starea de echilibru.
Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a influenţat
farmacocinetica dutasteridei.
Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente
În cadrul unui studiu restrâns (n=24), cu durata de două săptămâni, efectuat la voluntari sănătoşi, dutasterida
(0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a
existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.
Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinei. Aceasta indică faptul că
dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune in
vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.
Tamsulosin
Se recomandă precauție la administrarea concomitentă de tamsulosin cu medicamente care pot reduce
tensiunea arterială (de exemplu anestezice, inhibitori ai 5-PDE şi alţi antagonişti alfa1-adrenergici.
Combinaţia dutasteridă-tamsulosin nu trebuie utilizată în asociere cu alţi antagonişti alfa1-adrenergici.
Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai CYP3A4 a determinat o
creştere a expunerii la clorhidratul de tamsulosin. Administrarea concomitentă de ketoconazol (cunoscut ca
un inhibitor puternic al CYP3A4) a determinat o creştere a Cmax şi a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin
cu un factor de 2,2 şi, respectiv 2,8.
Clorhidratul de Tamsulosin nu trebuie administrat în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 la pacienții
cu fenotip metabolizant scăzut CYP2D6.
Clorhidratul de tamsulosin trebuie utilizat cu precauție în asociere cu inhibitori puternici și moderați ai
CYP3A4. Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin cu paroxetină, un puternic inhibitor al
CYP2D6, a determinat o creştere a C şi a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 1,3 şi,
max
respectiv 1,6, dar aceste creșteri nu sunt considerate relevante clinic.
Etanolul poate crește cantitatea de tamsulosin disponibilă în organism și probabilitatea apariției reacțiilor
adverse. De aceea, se recomandă să nu administrați acest medicament cu alcool.
Nu au fost observate interacţiuni atunci când clorhidratul de tamsulosin a fost administrat concomitent fie cu
atenolol, enalapril sau teofilină. Administrarea concomitentă de
cimetidină determină o creștere a nivelului plasmatic al tamsulosinului, în timp ce furosemidul determină
scăderea acestuia, dar deoarece nivelurile rămân în intervalul normal, nu este necesară ajustarea dozei.
In vitro,fracţia liberă de tamsulosin din plasma umană nu este modificată de diazepam, propranolol,
triclormetiazidă, clormadinonă, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă, simvastatină și warfarină. Nici
tamsulosinul nu modifică fracţia liberă de diazepam, propranolol, triclormetiazidă şi clormadinonă.
Cu toate acestea, diclofenacul și warfarina pot crește viteza de eliminare a tamsulosinului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Este contraindicată administrarea Rimril la femei. Nu există studii pentru determinarea efectului Rimril
asupra sarcinii, alăptării şi fertilităţii. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile din studiile
efectuate cu fiecare componentă în parte (vezi pct. 5.3).
Sarcina
Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron
şi în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale
externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma pacienţilor la care
s-a administrat dutasteridă. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei
la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor16 săptămâni de
sarcină).
Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate deveni
gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.
Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi la femelele gestante de iepure
nu a demonstrat vreun efect nociv asupra fetusului.
Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.
Alăptarea
La om, nu se cunoaşte dacă dutasteridasau tamsulosinulseeliminăîn laptele matern.
Fertilitatea
Există raportări care indică faptul că administrarea de dutasteridă afectează caracteristicile spermei (reducere
anumărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţii sănătoşi (vezi
pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Efectele clorhidratului de tamsulosin asupra numărului de spermatozoizi sau a funcţiilor acestora nu au fost
evaluate.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Dutasteridă:
Pe baza proprietăților farmacodinamice, nu este de așteptat ca tratamentul cu dutasteridă să interfere cu
capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Tamsulosin:
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienții trebuie informați despre posibilitatea de apariție a amețelilor.
4.8 Reacţii adverse
Dutasterida în combinație cu alfa blocantul tamsulosin
Datele din studiul CombAT cu durata de 4 ani, o comparaţie între administrarea unei doze de dutasteridă 0,5
mg (n=1623) cu o doză de tamsulosin 0,4 mg (n=1611) o dată pe zi, în monoterapie sau în combinație
(n=1610), au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care investigatorul l-a considerat asociat
medicamentului pe parcursul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament a fost de
22%, 6%, 4% şi 2% pentru terapia cu combinaţia dutasteridă/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi 2% pentru
monoterapia cu dutasteridă şi de 13%, 5%, 2% şi 2% pentru monoterapia cu tamsulosin. Incidenţa mai mare
a reacţiilor adverse în cadrul grupului cu tratament asociat în primul an de tratament a fost determinată de
incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului genital, în special tulburări de ejaculare.
Evenimentele adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o
incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în Studiul CombAT ; incidența
acestor evenimente adverse în timpul celor 4 ani de tratament este prezentată în tabelul de mai jos.
Reacții adverse Incidența în timpul perioadei de tratament
An 1 An 2 An 3 An 4
(n=120
Aparate, sisteme Combinațiea (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) 0)
ş i organe (n=120
Dutasteridă (n=1623) (n=1464) (n=1325) 0)
(n=111
Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) 2)
Ameţeli
Tulburări ale Combinațiea 1.4% 0.1% <0.1% 0.20%
s istemului nervos Dutasteridă 0.7% 0.1% <0.1% <0.1%
Tamsulosin 1.3% 0.4% <0.1% 0%
Insuficiență cardiacă
(criteriu compozit b)
Combinațiea 0.2% 0.4% 0.2% 0.2%
T ulburări cardiace
Dutasteridă <0.1% 0.1% <0.1% 0%
Tamsulosin 0.1% <0.1% 0.4% 0.2%
Impotențăc
Combinațiea 6.3% 1.8% 0.9% 0.4%
Dutasteridă 5.1% 1.6% 0.6% 0.3%
Tamsulosin 3.3% 1.0% 0.6% 1.1%
Modificarea(scaderea)
libidouluic
Combinațiea 5.3% 0.8% 0.2% 0%
Dutasteridă 3.8% 1.0% 0.2% 0%
Tulburări ale
Tamsulosin 2.5% 0.7% 0.2% <0.1%
aparatului genital
ş i sânului Tulburări de ejacularec
Combinațiea 9.0% 1.0% 0.5% <0.1%
Dutasteridă 1.5% 0.5% 0.2% 0.3%
Tamsulosin 2.7% 0.5% 0.2% 0.3%
Tulburări la nivelul
sânilord
Combinațiea 2.1% 0.8% 0.9% 0.6%
Dutasteridă 1.7% 1.2% 0.5% 0.7%
Tamsulosin 0.8% 0.4% 0.2% 0%
a
Asociere = dutasteridă 0.5 mg o data pe zi plus tamsulosin 0.4 mg o data pe zi.
b Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară
stângă acută,insuficienţă ventriculară dreaptă,insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă
ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
c Aceste evenimente adverse de natură sexuală sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzând
administrarea în monoterapieşi administrarea în asociere cu tamsulosin).Aceste evenimente adverse pot
persista după întreruperea tratamentului.Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în cazul acestei persistenţe.
d Include sensibilitatea sânilor și mărirea sânilor. În plus, efectele nedorite ale componentei individuale
se bazează pe informațiile disponibile public. Frecvența evenimentelor adverse poate crește atunci când se
utilizează terapia combinată.
Frecvenţa reacţiilor adverse identificate în studiile clinice:
Frecvente ≥1/100 şi <1>
<1>
grupări pe Aparate, Sisteme, Organe.
Aparate, sisteme și
Reacții adverse Dutaste ridăa Tamsulos in b
organe
Tulburări ale sistemului Sincopă – Rare
nervos Amețeli – Frecvente
Cefalee Mai puțin frecvente
Insuficiență cardiacă Mai puțin
Tulburări cardiace (criteriu compozit 1 ) frecventec
Palpitații Mai puțin frecvente
Hipotensiune
Tulburări vasculare Mai puțin frecvente
arterială ortostatică
Tulburări respiratorii,
Rinită Mai puțin frecvente
toracice și mediastinale
Constipație Mai puțin frecvente
Diaree Mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale
Greață Mai puțin frecvente
Vărsături Mai puțin frecvente
Angioedem Rare
Sindrom Stevens-
Foarte rare
Afecțiuni cutanate și ale Johnson
țesutului subcutanat Urticarie Mai puțin frecvente
Eritem Mai puțin frecvente
Prurit Mai puțin frecvente
Priapism Foarte rare
Impotență Frecvente –
Modificarea
Tulburări ale aparatului (scăderea) libidoului Frecvente –
genital şi sânului
Tulburări de Frecvente
Frecvente
ejaculare
Tulburări la nivelul
Frecvente
sânilor
Tulburări generale și la
Mai puțin frecvente
nivelul locului de Astenie
administrare
a Dutasteridă: din studiile clinice monoterapie pentru HBP.
B
Tamsulosin: din Profilul de Siguranţă UE al tamsulosin.
c Studiul REDUCE (vezi pct. 5.1).
Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă
cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară
stângă acută,insuficienţă ventriculară dreaptă,insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă
ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
Include sensibilitatea sânilor și mărirea sânilor.
Aceste evenimente adverse de natură sexuală sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzând
administrarea în monoterapieşi administrarea în asociere cu tamsulosin).Aceste evenimente adverse pot
persista după întreruperea tratamentului.Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în cazul acestei persistenţe.
Alte date
Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 –10 la
bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele
acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii
asociaţi studiului.
În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie
adversă: neoplasm de sân la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).
Date obţinute după punerea pe piaţă
Evenimentele adverse rezultate din experienţa la nivel mondial de după punerea pe piaţă a medicamentului
provin din raportările spontane după punerea pe piaţă; prin urmare, incidenţa reală nu este cunoscută.
Dutasteridă:
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii alergice, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, edem
localizat şi angioedem.
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Depresie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frevente: Alopecie (în principal căderea părului de pe suprafaţa corpului), hipertricoză.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscută: Durere şi edem la nivelul testiculelor.
Tamsulosin:
Experiența după punerea pe piață:În plus față de efectele adverse menționate mai sus, în asociere cu
administrarea tamsulosinului au fost raportate fibrilaţie atrială, aritmie, tahicardie și dispnee. Deoarece
acestea sunt raportări spontane rezultate din experienţa la nivel mondial de după punerea pe piaţă , frecvența
și rolul tamsulosinului în apariţia acestor evenimente adverse nu au putut fi determinate.
În cursul supravegherii de după punerea pe piaţă, cazurile de Sindrom de Iris Flasc Intraoperator (IFIS), o
variantă de sindrom cu pupilă mică, apărute în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă, au fost
asociate cu utilizarea tamsulosin (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected].
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu Rimril. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile
disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.
Dutasteridă
În cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de dutasteridă
de până la 40 mg pe zi (de 80 ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă.
În cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg,timp de 6 luni,fără să fie observate alte
reacţii adverse decât cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific
pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament adecvat
simptomatic şi de susţinerea funcţiilor vitale.
Tamsulosin
Simptome
Supradozajul cu clorhidrat de tamsulosin poate duce la efecte hipotensive severe. Efecte hipotensive severe au
fost observate la diferite niveluri de supradozaj.
Tratament
În cazul hipotensiunii arteriale acute apărute după supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinerea funcţiei
cardiovasculare. Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă pot fi readuse la valorile normale dacă pacientul
este aşezat în clinostatism. Dacă această manevră nu este de ajutor, pot fi administrate substanţe care să
crească volemia şi, dacă este necesar, pot fi utilizate medicamente vasopresoare. Funcţia renală trebuie
monitorizată şi trebuie aplicate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale. Este puţin probabil ca
dializa să fie de ajutor, deoarece tamsulosinul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Se pot lua măsuri pentru a împiedica absorbţia, ca de exemplu inducerea vărsăturilor. În cazul ingerării unor
cantităţi mari, poate fi efectuat lavaj gastric şi pot fi administrate cărbune activat şi laxative osmotice, cum
este sulfatul de sodiu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: urologice, medicamente utilizate în hipertrofia benignă de prostată, tamsulosin
și dutasteridă, codul ATC: G04CA52
Dutasteridă–tamsulosin este o combinaţie între două medicamente: dutasteridă, un inhibitor al ambelor
izoenzime ale 5-alfareductazei (5 ARI) şi clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor adrenergici
α1aşi α1d. Aceste medicamente au mecanisme de acţiune complementare,care ameliorează rapid simptomele,
debitul urinar,reduc riscul retenţiei acute de urină(RAU) şi necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
Dutasterida reduce nivelurile circulante ale dihidrotestosteronului (DHT) prin inhibarea atât a izoenzimelor
de tip 1 cât și de tip 2, 5-reductază care sunt responsabile pentru conversia testosteronului în DHT.
Tamsulosina se leagă selectiv și în mod competitiv de adrenoceptorii α 1 postinaptici, în special de
subtipurile α 1A și α 1D. Aceasta provoacă relaxarea mușchiului neted prostatic și uretral.
Dutasterida în combinație cu tamsulosin
Nu au fost efectuate studii non-clinice și clinice la pacienți tratați cu Rimril.
Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile privind administrarea concomitentă a dutasteridei cu
tamsulosin.
Studiile clinice care au examinat terapia combinată cu inhibitorul 5 α -reductazei dutasteridă și tamsulosina
antagonistă α1-adrenergică au arătat îmbunătățiri semnificative de la nivelul inițial comparativ cu
medicamentul singur.
În cadrul unui studiu cu durata de 4 ani, multicentric, multinaţional, randomizat, dublu orb, efectuat pe
grupuri paralele, au fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pezi
(n=1611)sau administrarea concomitentă de dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610) la pacienţi
de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP,care au avut volumul prostatei≥ 30 ml şi
valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5–10 ng/ml. Aproximativ 53% dintre pacienţi fuseseră trataţi anterior
cu inhibitori de 5-alfa reductază sau cu antagonişti alfa1-adrenergici. Criteriul principal final de eficacitate în
decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei
(IPSS),un instrument de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii
vieţii. Criteriul secundar final de eficacitate la 2 ani a inclus debitul urinar maxim (Q ) şi volumul prostatei.
max
Administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică pentru IPSS începând cu Luna 3 în comparaţie cu
dutasterida şi începând cu Luna 9 în comparaţie cu tamsulosinul. Pentru Q administrarea concomitentă a
max
atins semnificaţie statistică începând cu Luna 6 în comparaţie cu dutasterida şi cu tamsulosinul.
Criteriul principal final de eficacitate la 4 ani de tratament a fost intervalul de timp până la primul eveniment
de RAU sau până la necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia cu
administrare concomitentă a redus semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea intervenţiei
chirurgicale pentru HBP (reducerea riscului cu 65,8% p<0,001 [IÎ95%:54,7% până la 74,1%]) în comparaţie
cu tamsulosin în monoterapie. Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP până în
Anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul cu administrare concomitentă şi de 11,9% pentru tamsulosin
(p<0,001). În comparaţie cu dutasterida în monoterapie, tratamentul cu administrare concomitentă a redus
riscul RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP cu 19,6% (p=0,18[IÎ 95%: 10,9% până la
41,7%]).Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP până în Anul 4 a fost de 5,2%
pentru dutasteridă.
Criteriul secundar final de eficacitate după 4 ani de tratament a inclus timpul până la evoluţia clinică (definită
ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU corelate cu HBP, incontinenţă,
infecţie a tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor
Prostatei (IPSS), debitul urinar maxim (Q ) şi volumul prostatei. IPSS este un instrument de măsurare cu 8
max
puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Rezultatele după4ani de
tratament sunt prezentate mai jos:
Parametru Momentul evaluării Combinația Dutasteridă Tamsulosin
RAU sau
necesitatea
intervenţiei Incidența la Luna 48 4.2 5.2 11.9a
chirurgicale pentru
HBP%
Evoluţia
clinică* Luna 48 12.6 17.8b 21.5a
(%)
[Valoarea iniţială]
[16.6] [16.4] [16.4]
IPSS (unități) Luna 48 (Modificare față
-6.3 -5.3b -3.8a
de valoarea inițială)
[Valoarea iniţială]
[10.9] [10.6] [10.7]
Q max (ml/sec) Luna 48 (Modificare față Valorile
2.4 2.0 0.7a
de valoarea inițială) iniţiale
[Valoarea iniţială] sunt
Volumul Luna 48 (Modificare [54.7] [54.6] [55.8] valori
prostatei (ml) procentuală față de valoarea -27.3 -28.0 +4.6a medii şi
inițială) modifică
Volumul zonei de [Valoarea iniţială] rile faţă
tranziţie a Luna 48 (Modificare [27.7] [30.3] [30.5] de
prostatei procentuală față de valoarea -17.9 -26.5 18.2a valoarea
(ml)# inițială) iniţială
Indexul HPB reprezint
[Valoarea iniţială]
(BHP Impact [5.3] [5.3] [5.3] ă
Luna 48 (Modificare față
Index-BII) -2.2 -1.8b -1.2a schimbăr
de valoarea inițială)
(unităţi) i medii
IPSS Întrebarea 8 ajustate.
(starea de [Valoarea iniţială] *Evoluţi
[3.6] [3.6] [3.6]
sănătate raportată Luna 48 (Modificare față a clinică
la HPB) (unităţi) de valoarea inițială) -1.5 -1.3b -1.1a a fost
definită
ca o
combinaţie a: deteriorare IPSS cu ≥4 puncte, evenimente de RAU corelate cu HBP, incontinenţă, ITU şi
insuficienţă renală.
#Măsurat în situaţii selecţionate (13% din pacienţii randomizaţi)
a. Administrarea concomitentă atinge semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu tamsulosin la luna 48
b. Administrarea concomitentă atinge semnificaţie statistică (p<0,001) comparativ cu dutasteridă la luna 48
Eficacitatea clinică și siguranța dutasteridei
În trei studii de eficacitate primară, dublu-orb, controlate cu placebo, multinaţionale, multicentrice, cu durata
de 2 ani,a fost evaluată administrarea de dutasterida 0,5 mg pe zi cu administrarea placebo la 4325 subiecţi
de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥ 30 ml şi
valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv
deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-au administrat aceleaşi
doze de dutasteridă de 0,5 mg. După 4 ani au rămas în studiu 37% dintre pacienţii randomizaţi iniţial la care
s-a administrat placebo şi 40% dintre pacienţii randomizaţi iniţial la care s-a administrat dutasteridă.
Majoritatea (71%) dintre cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani, până la
sfârşitul studiului.
Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane de
Urologie (American Urological Association Symptom Index -AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax) şi
incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.
AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La
momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul
la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce
grupul tratat cu Avodart a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre
grupuri au fost semnificative statistic.Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai
tratamentului dublu-orb s-a menţinutşi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Q (debitul urinar maxim):
max
Iniţial, valoarea medie a Q a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normală Q ≥15 ml/sec). După unul
max max
şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8
respectiv 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu Avodart cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele
două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24. Creşterea debitului urinar maxim
observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb
s-a menţinutşi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.
Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale
După 2 ani de tratament, incidenţa RAU a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo, comparativ
cu 1,8% în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic
şi înseamnă că 42 pacienţi (IÎ95%:30-73) trebuie trataţi timp de 2 ani pentru a evita un caz de RAU.
După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la care s-a
administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 48%). Această diferenţă
este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a
evita o intervenţie chirurgicală.
Distribuţia pilozităţii
În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu
toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa
reductazei pot reduce căderea în exces a părului şi pot induce creşterea părului.
Funcţia tiroidiană
Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul
primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar
valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH
au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6
MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea
placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile
clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida influenţează în mod negativ funcţia tiroidiană.
Neoplasmul de sân
În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374 pacienţi/an, la
momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm de sân la
pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice
cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17489 pacienţi/an şi o
expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi/an, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm de
sân în niciunul dintre grupele de tratament.
Nu a fost stabilită o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin şi
utilizarea pe termen lung a dutasteridei.
Efecte asupra fertilităţii masculine
Efectele dutasteridei (0,5mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari
sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a
administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de urmărire după
tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de
spermatozoizi, a volumului spermei şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în
grupul tratat cu dutasteridă comparativ cu valoarea iniţială din grupul la care s-a administrat placebo.
Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de săptămâni de urmărire
după tratament, în grupul de tratament cu dutasteridă valoarea medie procentuală a numărului total de
spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate
momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic
semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au prezentat scăderi ale numărului de
spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în
săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.
Insuficiența cardiacă:
Evenimente adverse cardiovasculare
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării dutasteridei în combinaţie cu tamsulosin la
4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului la
care s-a administrat tratament cu această combinaţie (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte
grupuri la care s-a administrat separat fie monoterapie cu dutasteridă (4/1623, 0,2%), fie monoterapie cu
tamsulosin (10/1611, 0,6%).
Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un
rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5
ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilorcu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în
cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a
termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică zilnică
(30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii trataţi cu placebo (16/4126, 0,4%).O analiză post-hoc a acestui
studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se
administrează concomitent dutasteridă şi un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar
cu dutasteridă, fără administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei trataţi cu placebo şi un alfa
blocant (1/1399, <0,1%) sau cu placebo, fără administrare de alfa blocant(15/2727, 0,6%).
Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt
Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo, efectuat la
8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer
de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste
cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de
ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru
neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării scorului
Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de
neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu
grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).
În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor
Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).În
primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul
tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost
diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12, 0,5%)
comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1,< 0,1%)(p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoarela
bărbaţii cu risc de neoplasm de prostate trataţi cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de
subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale
studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în
grupul tratat cu placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai mic în
anii 3-4 de studiu(<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%)(vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nicio diferenţă
în ceea ce priveşte incidenţa neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).
Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de studiu
şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, ratele de
apariţie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului cu dutasteridă,
(0,7%,n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi (0,3% ,n=5) în cazul dutasteridei administrată
concomitent cu tamsulosin.
Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.
Eficacitatea clinică și siguranța tamsulosinului
Tamsulosinul creşte rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul ameliorează obstrucţia prin relaxarea
musculaturii netede de la nivelul prostatei şi uretrei, îmbunătăţind astfel simptomatologia legată de golirea
vezicii urinare. De asemenea, tamsulosinul ameliorează simptomele de umplere în cadrul cărora instabilitatea
vezicii joacă un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere şi de golire a vezicii se menţin
pe parcursul tratamentului de lungă durată. Necesitatea tratamentului chirurgical sau cateterizării este
semnificativ amânată.
Antagoniştii alfa-1 adrenergici pot reduce tensiunea arterială prin reducerea rezistenţei periferice. În timpul
studiilor cu tamsulosin nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Biodisponibilitatea comparativă între Rimril și administrarea concomitentă a capsulelor individuale care
conţin dutasteridă respectiv tamsulosin, a fost demonstrată prin trei studii diferite efectuate la voluntari
sănătoși.
Studiul de bioechivalenţă cu doză unică a fost efectuat atât pentru administrarea înainte de masă, cât şi după
masă. A fost observată o reducere <50% a C pentru componenta tamsulosin a combinaţiei dutasteridă–
max
tamsulosin în cazul administrării după masă, comparativ cu administrarea înainte de masă. Alimentele au
avut un efect minor (<10%) asupra ASC pentru tamsulosin.
Studiul de biodisponibilitate comparativă cu doze multiple a demonstrat că Rimril a prezentat o rată
echivalentă și o măsură de absorbție a produselor de referință la subiecți sănătoși în stare de echilibru, în
condiții de alimentare.
Absorbție
Dutasteridă
După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea
concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ
60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţatăde ingestia de alimente.
Tamsulosin
Tamsulosinul este absorbit din intestin şi este biodisponibil aproape în întregime. Atât viteza,cât şi gradul de
absorbţie ale tamsulosinului sunt reduse în cazul administrării la 30 de minute după masă. Uniformitatea
absorbţiei poate fi îmbunătăţită dacă pacientul utilizează întotdeauna Rimril după aceeaşi masă. În cazul
tamsulosinului există o relaţie de proporţionalitate între doză şi expunerea plasmatică.
În cazul administrării unei doze unice de tamsulosin după masă, concentraţiile plasmatice maxime de
tamsulosin sunt atinse în aproximativ 6 ore, iar la starea de echilibru, care este atinsă în a cincea zi de
administrări repetate, Cmaxmedie la starea de echilibru este cu aproximativ două treimi mai mare decât cea
atinsă în cazul administrării unei doze unice. Deşi acest lucru a fost observat în cazul vârstnicilor,e de
aşteptat ca aceeaşi constatare să fie valabilă şi în cazul pacienţilor mai tineri.
Distribuție
Dutasteridă
Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice (>99,5%). Ca urmare a administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65%
din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni.
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt
obţinute după 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnică. Coeficientul de
distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.
Tamsulosin
La om, tamsulosinul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este mic
(de aproximativ 0,2 l/kg).
Metabolizare
Dutasteridă
In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către
citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.
La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie
5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este
excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din
substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar
urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).
Tamsulosin
Tamsulosin are un efect de trecere primară scăzut, fiind metabolizat lent. Tamsulosin este prezent
majoritar în plasmă sub formă de substanță activă nemodificată. Este metabolizat în ficat.
La șobolani, aproape că nu s-a observat nicio inducere a enzimelor hepatice microzomale cauzate de
tamsulosin. Rezultatele in vitro indică faptul că CYP3A4 și CYP2D6 sunt implicate în metabolizarea
tamsulosin, precum și o participare minoră a altor izoenzime CYP. Inhibarea hepatică a enzimelor
metabolizante CYP3A4 and CYP2D6 ale medicamentului poate duce la expunerea crescută la tamsulosin
(vezi pct. 4.4 și 4.5).
Niciunul dintre metaboliții nu este mai activ decât compusul original.
Eliminare
Dutasteridă
Dutasteridul este metabolizat intens in vivo. In vitro, dutasterida este metabolizată prin citocromul P450 3A4 și
3A5 până la trei metaboliți monohidroxilați și un metabolit dihidroxilat.
După administrarea orală a 0,5 mg dutasteridei / zi la starea de echilibru, 1,0% până la 15,4% (în medie 5,4%)
din doza administrată este excretată ca dutasteridă nemodificată în materiile fecale. Restul este excretat în
materiile fecale sub formă de 4 metaboliți majori cuprinzând 39%, 21%, 7% și 7% fiecare din materialul legat
de medicament și 6 metaboliți minori (mai puțin de 5% fiecare). Doar urme de dutasteridă nemodificată (mai
puțin de 0,1% din doză) sunt detectate în urina umană.
Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de eliminare
paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La
concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de
eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie.
Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 3până la 9 zile.
La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de
eliminare mai lentă, liniară este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de
aproximativ 3-5 săptămâni.
Tamsulosin
Tamsulosinul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în urină, 9% din doză fiind eliminată sub formă
nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost raportat ca fiind ăntre 4 și 5,5 ore.
Vârstnici
Dutasteridă
După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36
voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra
expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică
de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu
vârsta cuprinsă între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârsta mai mare de 70 ani.
Tamsulosin
Vârsta crescută diminuează clearance-ul intrinsec al tamsulosinului, ceea ce duce la o eliminare ușor
prelungită a medicamentului la pacienții vârstnici. Timpul de înjumătățire plasmatică de eliminare a
tamsulosinei cu eliberare modificată în doză de 0,4 mg este estimat la 14-15 ore la pacienții vârstnici.
După o doză unică de tamsulosin 0,4 mg administrate după masă, nivelurile plasmatice maxime ale
tamsulosinului se obțin în aproximativ 6 ore și, în stare de echilibru, care este atinsă în ziua a 5-a de doza
multiplă, C la pacienți este cu aproximativ două treimi mai mare decât cel atins după o singură doză. Deși
max
acest lucru a fost observat la pacienții vârstnici, același rezultat este de așteptat și la cei tineri.
Insuficienţă renală
Dutasteridă
Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasterideinu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la
om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din dozade 0,5 mg dutasteridăla starea de echilibru, astfel încât nu se
anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă
renală (vezi pct. 4.2).
Tamsulosin
Tratamentul pacienților cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei mai mic de 10 ml / min) trebuie
abordat cu precauție, deoarece acești pacienți nu au fost studiați.
Insuficienţă hepatică
Dutasteridă
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct.
4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de
înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principalprin metabolizare
(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).
Tamsulosin
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (vezi și pct. 4.
3)
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu au fost efectuate studii preclinice cu Rimril. . Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu
privire la fiecarecomponentă în parte.
Dutasteridă
La om, studiile actuale privind toxicitatea generală, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu au evidenţiat
niciun risc special.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolanii masculi au demonstrat scăderea
greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea
indicelui de fertilitate(determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor
modificări nu este cunoscută.
În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost
observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femelă, după împerecherea
cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, dutasterida a fost regăsită în sânge. În cazul
administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex
masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în
spermă la om. Este puţin probabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei
dutasteridei din plasmă în spermă.
Tamsulosin
La om, studiile privind toxicitatea generală şi genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special,în afara
celor determinate de proprietăţile farmacologice ale tamsulosinului.
Clorhidratul de tamsulosin nu a demonstrat potențial mutagen in vitro , în testul de mutație inversă Ames,
testul de limfom timidin kinază la șoareci, testul de sinteză de reparare a ADN-ului neprogramat (unscheduled
DNA repair synthesis ) și testele de aberație cromozomială în celulele de ovar de hamster chinezesc. Nu au
existat efecte mutagene in testul in vivo” sister chromatid exchange and mouse micronucleus”.
Un studiu a examinat efectele antifertilității tamsulosinei , un antagonist selectiv al receptorilor adrenergici α1, la
șobolani masculi,. Medicamentul a fost administrat subcutanat sub formă de doză unică (0,15 mg kg-1).
Medicamentul a determinat o reducere semnificativă a fertilității (măsurată după numărul de implanturi uterine,
sarcina cuantică și indicele de fertilitate). Efectul antifertilitate a fost de scurtă durată și rapid, atât la debut (nu mai
târziu de șapte ore de administrare), cât și în recuperare (în decurs de șapte zile). Libidoul și performanța de
împerechere au rămas în esență neinhibate. Pe de altă parte, efectul antifertilitate a fost însoțit de afectarea
semnificativă a competenței ejaculatoare și de îmbunătățirea pierderilor pre-implantare. Pe baza rezultatelor acestui
studiu și a studiilor noastre anterioare, s-a ajuns la concluzia că blocarea adrenoceptorului α1 are un efect puternic
de antifertilitate la șobolani masculi.
Studiile efectuate la șobolani femele au evidențiat reduceri semnificative ale fertilității după o doză unică sau
multiplă cu 300 mg / kg și zi de izomer R sau cu amestecul racemic de clorhidrat de tamsulosin. La șobolani,
reducerea fertilității după doze unice a fost considerată a fi asociată cu deficiențe de fertilizare. Doza multiplă cu 10
sau 100 mg / kg și zi a amestecului racemic nu a modificat semnificativ fertilitatea la șobolanii de sex feminin.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Capsulă:
Oxid negru de fer (E 172)
Oxid roșu de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Gelatină( tip B, indice Bloom 150)
Conținutul capsulei moi:
Monocaprilat de propilenglicol Tip II
Butilhidroxitoluen (E 321)
Capsula moale:
Gelatină
Glicerol
Dioxid de titan (E 171)
Trigliceride cu lanț mediu
Lecitină din soia.
Peletede tamsulosin cu eliberare modificată:
Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil 1:1, dispersie 30% care contine:
Celuloză microcristalină
Sebacat de dibutil
Polisorbat 80
Siliciu coloidal, hidratat
Stearat de calciu
Laurilsulfat de sodiu
Cerneală neagră de inscripţionare:
Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
Propilenglicol
Amoniac concentrat, soluție
Hidroxid de potasiu
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După prima deschidere a flaconului: conținutul trebuie utilizat în termen de 90 de zile de la deschidere.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon PEÎD cu capac din polipropilenă, cu inel de siguranţă și capsula cu desicant de silicagel în capac.
-flacon de capacitate 35 ml care contine 7 capsule
-flacon de capacitate 100 ml care contine 30 capsule
-flacon de capacitate 250 ml care contine 90 capsule
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri. Dacă
se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi
săpun (vezi pct. 4.4).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Heaton k.s.
Na Pankráci 332/14
Nusle, Praga 4, 140 00
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15810/2025/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2020
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Ianuarie 2025
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2025