Prospect Reverantza 40 mg/5 mg comprimate filmate
Producator:
Clasa ATC: antagoniști ai angiotensinei II și blocanțe ale canalelor de calciu, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13841/2021/01-04 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Reverantza 40 mg/5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Reverantza 40 mg/5 mg comprimate filmate: Fiecare comprimat filmat de Reverantza сonține
olmesartan medoxomil 40 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Pentru listă tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Reverantza 40 mg/5 mg: Comprimate filmate de culoare galbenă, rotunde, biconvexe, marcate cu „I”
pe o parte și netede pe cealaltă, cu diametrul de 8,1 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale.
Reverantza este indicat la pacienții adulți a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
olmesartan medoxomil sau amlodipină, administrate în monoterapie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Adulții
Doza recomandată de Reverantza este de 1 comprimat pe zi.
Reverantza 40 mg/5 mg se administrează la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată
adecvat cu Reverantza 20 mg/5 mg comprimate filmate.
Se recomandă o stabilire treptată a dozelor componentelor individuale, înainte de trecerea la
combinaţia în doză fixă. În cazul în care este adecvat clinic, poate fi luată în considerare trecerea
directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă.
Pentru a facilita administrarea, pacienţii trataţi cu olmesartan medoxomil şi amlodipină, sub formă de
comprimate separate, pot fi trecuţi la comprimatele de Reverantza care conţin aceleaşi doze ale
componentelor.
Reverantza poate fi administrat cu sau fără alimente.
Populații speciale
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
În general, la persoanele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei recomandate, dar creşterea dozei
trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Dacă în cursul stabilirii treptate a dozelor este necesară administrarea dozei maxime zilnice de 40 mg
olmesartan medoxomil, tensiunea arterială trebuie monitorizată strict.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 20-60 ml/minut),
conform experienţei limitate de administrare de doze mari la acest grup de pacienţi, doza maximă de
olmesartan medoxomil este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi. Utilizarea de Reverantza la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/minut) nu este recomandată
(vezi pct. 4.4, 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice
ale potasiului şi creatininei.
Insuficienţă hepatică
Reverantza trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o doză iniţială de 10 mg olmesartan
medoxomil zilnic iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică care sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente antihipertensive, se
recomandă monitorizarea strictă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Nu există experienţă cu
privire la utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
amlodipinei este prelungit la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi nu s-a stabilit schema terapeutică. Ca
urmare, Reverantza trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi. Farmacocinetica amlodipinei nu
a fost studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent. Utilizarea
Reverantza la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea olmesartanului medoxomil/amlodipinei la copii și adolescenți cu vârsta sub 18
ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.
Mod de administrarec
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanțele active, la derivații dihidropiridină sau la oricare dintre excipienții
enumerați la pct. 6.1.
Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
Insuficiență hepatică severă și obstrucție biliară (vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitentă a Reverantza cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la
pacienții cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/minut şi 1,73 m²) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Din cauza componentei amlodipină, Reverantza este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu:
- hipotensiune arterială severă;
- șoc (inclusiv șocul cardiogen);
- obstrucția tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoza aortică de grad mare);
- insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic post infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienți cu hipovolemie sau depleţie de sodiu
La pacienţii cu depleţie volumică şi/sau de sodiu, determinată de tratament diuretic intensiv, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să apară
hipotensiune arterială simptomatică. Se recomandă corectarea acestei situaţii înainte de administrarea
de Reverantza sau monitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului.
Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (adică pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau afecţiuni
renale subiacente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează
asupra acestui sistem, cum sunt antagoniştii receptorilor de angiotensină II, a fost asociat cu
hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Când se utilizează Reverantza la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică
a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Utilizarea Reverantza nu este recomandată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/minut) (vezi pct. 4.2, 5.2). Nu
există experienţă cu privire la administrarea de olmesartanului medoxomil/amlodipinei la pacienții cu
transplant renal recent sau la pacienții cu insuficienţă renală în stadiu terminal (adică clearance-ul
creatininei < 12 ml/minut).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică
Expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică
(vezi pct. 5.2). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Reverantza la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienţii
cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea
inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la
creşterea dozelor. Utilizarea Reverantza la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie
Similar altor antagonişti de angiotensină II şi inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului, în special în
cazul prezenţei insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.5), poate să apară
hiperkaliemie. La pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor plasmatice
ale potasiului. Utilizarea concomitentă de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu,
înlocuitori de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente care pot determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale potasiului (heparină, etc.) trebuie efectuată cu precauţie şi cu
monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Litiu
Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de Reverantza cu
litiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Stenozặ de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Din cauza componentei amlodipină din Reverantza, similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, este
indicată precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Ca urmare, utilizarea
Reverantza nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă
La persoanele cu predispoziţie, ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron,
pot fi anticipate modificări ale funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, a căror
funcţie renală poate fi dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost
asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi/sau deces.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată, cu
amlodipină, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA
III-IV), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct.5.1). Blocantele canalelor de calciu,
inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi a mortalităţii.
Enteropatie asemănătoare celei din boala celiacă (sprue)
În cazuri foarte rare, a fost raportată diaree severă, cronică cu pierdere substantială în greutate la
pacienţii tratați cu olmesartan după mai multe luni sau ani de la inițierea medicamentului, probabil
determinată de o reacție de hipersensibilitate întârziată locală. Biopsiile intestinale ale pacienţilor au
demonstrat adeseori atrofia vilozităților. Dacă un pacient prezintă aceste simptome în timpul
tratamentului cu olmesartan, și în absența altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie
întrerupt imediat și nu trebuie reiniţiat. Dacă diareea nu se îmbunătățește în timpul săptămânii după
încetarea tratamentului, recomandarea specialistului (de exemplu, un gastroenterolog) trebuie luată în
considerare în continuare.
Diferenţe etnice
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al
Reverantza poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând
celorlalte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în cadrul populaţiei
hipertensive aparţinând rasei negre.
Vârstnici
Creşterea dozei la persoane vârstnice trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).
Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care
nu este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II, pacientele
care au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de
siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul
cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat
tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări
Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu boală
ischemică cerebrovasculară, scăderea marcată a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic
sau accident vascular cerebral.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Potenţiale interacţiuni legate de combinaţia Reverantza
Trebuie luate în calcul în cazul administrării concomitente cu:
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scădere al tensiunii arteriale al Reverantza poate fi crescut prin administrarea concomitentă
cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa-blocante, diuretice).
Interacțiuni potenţiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Reverantza
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu:
Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor angiotensinei II sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului
Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori
de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului (de exemplu: heparină, inhibitori ai ECA) poate determina creşterea
concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă trebuie prescrise concomitent cu Reverantza
medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului, este recomandată
monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului.
Litiu
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi,
rar, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea
concomitentă a Reverantza cu litiul (vezi pct. 4.4). Dacă se dovedeşte necesară administrarea
concomitentă a Reverantza cu litiul, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice ale litiului.
Administrare concomitentă care necesită precauţie.
Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective
În cazul administrării simultane de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS, poate să apară atenuarea
efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II cu
AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi poate determina o creştere a
concentraţiei plasmatice a potasiului. Ca urmare, este recomandată monitorizarea funcţiei renale la
iniţierea unui astfel de tratament concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Colesevelam, chelator ai acizilor biliari
Administrarea concomitentă de clorhidrat de colesevelam chelator ai acizilor biliari reduce expunerea
sistemică și concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi reduce t . Administrarea olmesartan
1/2
medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interacțiunii dintre
medicamente. Trebuie luată în considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore
înainte de doza de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 5.2).
Informaţii suplimentare
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s-a observat o scădere uşoară a
biodisponibilităţii olmesartanului.
Olmesartanul medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau
farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei. La subiecţii sănătoşi, administrarea
concomitentă a olmesartanului medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte clinic semnificative asupra
farmacocineticii niciuneia dintre componente.
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului
uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare
minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului
P450 enumerate mai sus.
Interacțiuni potenţiale legate de componenta amlodipină din Reverantza
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei:
Inhibitori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inihibitori de
protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la
amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la
persoanele vârstnice. Există un risc crescut de hipotensiune arterială. Prin urmare, se recomandă o
monitorizarea atentă a pacienților și poate fi necesară ajustarea dozei.
Inductorii CYP3A4
Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a
inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și
trebuie avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de
medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina,
hypericum perforatum).
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece la unii
pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând potenţarea efectelor de scădere a tensiunii
arteriale.
Dantrolen (perfuzie)
La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă
cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza
riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi trataţi pentru
hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de
calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potențează efectel de scădere al tensiunii
arteriale al altor medicamente antihipertensive.
În studii clinice privind interacţiunea, amlodipina nu influenţează farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei sau a warfarinei.
Simvastatină
Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a
determinat o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie.
La pacienţii trataţi cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
Tacrolimus
Există un risc de creştere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, atunci când acesta este
administrat concomitent cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea de
amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea nivelurilor sanguine de tacrolimus
și ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.
Ciclosporină
Ȋntr-un studiu prospectiv la pacienții cu transplant renal, a fost observată o creștere medie de
40% a nivelurilor de ciclosporină atunci când este utilizată concomitent cu amlodipină. Administrarea
concomitentă a Reverantza cu ciclosporină poate crește expunerea la ciclosporină. Monitorizarea
nivelurilor de ciclosporină în timpul administrării concomitente și reduceri ale dozei de ciclosporină
trebuie realizată în funcție de necesități.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu există date cu privire la utilizarea olmesartan medoxomil/amlodipină la gravide. La animale, nu au
fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu olmesartan medoxomil/amlodipină.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Reverantza)
Administrarea antagoniştilor angiotensinei II nu este recomandată în cursul primului trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Administrarea antagoniştilor angiotensinei II este contraindicată în cursul
trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deoarece nu există date epidemiologice controlate
asupra riscului utilizării antagoniştilor angiotensinei II, pentru această clasă de medicamente pot exista
riscuri similare. În cazul în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II nu este
considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă
este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II în trimestrul al doilea şi al treilea
de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în
osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la antagonişti ai angiotensinei II a avut loc din al doilea trimestru de sarcină se
recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai angiotensinei II trebuie atent
monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipină (substanţă activă din Reverantza)
Date asupra unui număr limitat de sarcini expuse, nu indică faptul că amlodipina sau alt antagonist al
receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, există riscul unui
travaliu prelungit.
În concluzie, Reverantza nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină şi este
contraindicat în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
La şobolan, olmesartanul se excretă în lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte dacă olmesartanul
se excretă în laptele matern.
Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată
într-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul
amlodipinei asupra sugarului. Decizia privind continuarea/întreruperea alăptării sau tratamentului cu
amlodipină trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării sugarului și de beneficiile tratamentului cu
amlodipină pentru mamă.
Reverantza nu este recomandat în timpul alăptării şi sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri
de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special în timpul alăptării unui copil nou-născut
sau prematur.
Fertilitatea
La unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu, au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermei. Datele spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul
potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolan s-au
înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Reverantza poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Pot să apară ocazional la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv ameţeli,
cefalee, greaţă sau oboseală care pot afecta abilitatea reacţiilor. Se recomandă precauție, în special la
începutul tratamentului.
4.8 Reacții adverse
Olmesartan medoxomil/amlodipină
Cele mai frecvente reacții adverse raportate în timpul tratamentului cu olmesartan
medoxomil/amlodipină sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) și amețelile (4,5%).
Reacțiile adverse ale olmesartan medoxomil/amlodipină în studii clinice, după punerea pe piaţă şi
raportate spontan au fost enumerate în tabelul de mai jos ca reacţii adverse ale fiecărui component în
parte, olmesartan medoxomil şi amlodipina având la bază profilul de siguranţă al acestor substanţe.
Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s-a folosit următoarea terminologie: Foarte frecvente
(≥1/10), Frecvente (≥1/100 și <1>
<1>
disponibile).
Clasificarea Frecvenţe
MedDRA pe
Reacţii adverse Combinaţia Olmesartan Amlodipina
aparate, sisteme
olmesartan/amlodipina
şi organe
Tulburări Leucocitopenie Foarte rare
hematologice şi Trombocitopenie Mai puţin Foarte rare
limfatice frecvente
Tulburări ale Reacţii Rare Foarte rare
sistemului alergice/hipersensibilitate
imunitar la medicament
Reacţii anafilactice Mai puţin
frecvente
Tulburări Hiperglicemie Foarte rare
metabolice şi de Hiperkaliemie Mai puţin frecvente Rare
nutriţie
Hipertrigliceridemie Frecvente
Hiperuricemie Frecvente
Tulburări Confuzie Rare
psihice Depresie Mai puţin
frecvente
Insomnie Mai puţin
frecvente
Iritabilitate Mai puţin
frecvente
Scăderea libidoului Mai puţin frecvente
Modificări ale dispoziţiei Mai puţin
(inclusiv anxietate) frecvente
Tulburări ale Ameţeli Frecvente Frecvente Frecvente
sistemului Disgeuzie Mai puţin
nervos frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente (în
special la
începutul
tratamentului)
Hipertonie Foarte rare
Hipoestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Letargie Mai puţin frecvente
Parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Neuropatie periferică Foarte rare
Ameţeli posturale Mai puţin frecvente
Tulburări de somn Mai puţin
frecvente
Somnolenţă Frecvente
Sincopă Rare Mai puţin
frecvente
Тremor Mai puţin
frecvente
Tulburări Cu frecvenţă
extrapiramidale necunoscută
Tulburări Tulburări de vedere Frecvente
oculare (inclusiv diplopia)
Tulburări Тinitus Mai puţin
acustice şi frecvente
vestibulare Vertij Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări Angina pectorală Mai puţin Mai puţin
cardiace frecvente frecvente
(inclusiv
agravarea
anginei
pectorale)
Aritmie (inclusiv Mai puţin
bradicardia, tahicardia frecvente
ventriculară şi fibrilaţia
atrială)
Infarct miocardic Foarte rare
Palpitaţii Mai puţin frecvente Frecvente
Tahicardie Mai puţin frecvente
Tulburări Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente Rare Mai puţin
vasculare frecvente
Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente
ortostatică
Hiperemie facială Rare Frecvente
tranzitorie
Vasculită Foarte
frecvente
Tulburări Bronşită Frecvente
respiratorii, Tuse Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin
toracice şi frecvente
mediastinale Dispnee Mai puţin frecvente Frecvente
Faringită Frecvente
Rinită Frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări Durere abdominală Frecvente Frecvente
gastro- Stări alterate ale Frecvente
intestinale intestinului (inclusiv
diareea şi constipaţia)
Constipaţie Mai puţin frecvente
Diaree Mai puţin frecvente Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente
Gastrită Foarte rare
Gastroenterită Frecvente
Hiperplazie gingivală Foarte rare
Greață Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente
Pancreatită Foarte rare
Durere abdominală Mai puţin frecvente
superioară
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Enteropatie Foarte rare
asemănătoare celei din
boala celiacă (sprue)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări Valori crescute ale Frecvente Foarte rare
hepatobiliare enzimelor hepatice (mai
consistente în
prezenţa
colestazei)
Hepatită Foarte rare
Icter Foarte rare
Hepatită autoimună* Cu
frecvență
necunoscută
Afecţiuni Alopecia Mai puţin
cutanate şi ale frecvente
ţesutului Angioedem Rare Foarte rare
subcutanat Dermatita alergică Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Exantem Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Dermatita exfoliativă Foarte rare
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Fotosensibilitate Foarte rare
Prurit Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Purpură Mai puţin
frecvente
Edem Quincke Foarte rare
Erupţie cutanată Mai puţin frecvente Mai puţin Mai puţin
tranzitorie frecvente frecvente
Decolorarea pielii Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens- Foarte rare
Johnson
Necroliză epidermică Cu frecvenţă
toxică necunoscută
Urticarie Rare Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Tulburări Tumefacția gleznei Frecvente
musculo- Artralgie Mai puţin
scheletice şi frecvente
ale ţesutului Аrtrită Mai puţin
conjunctiv frecvente
Dorsalgie Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Spasm muscular Mai puţin frecvente Rare Frecvente
Мialgie Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Durere în extremităţi Mai puţin frecvente
Dureri scheletice Frecvente
Tulburări Insuficienţă renală acută Rare
renale şi ale Hematurie Frecvente
căilor urinare
Creşterea frecvenţei Mai puţin
urinării frecvente
Tulburări de micţiune Mai puţin
frecvente
Nicturie Mai puţin
frecvente
Polachiurie Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală Rare
Infecţia tractului urinar Frecvente
Tulburări ale Disfuncţie Mai puţin frecvente Mai puţin
aparatului erectilă/impotenţă frecvente
genital şi Ginecomastie Mai puţin
sânului frecvente
Tulburări Аstenie Mai puţin frecvente Mai puţin Frecvente
generale şi la frecvente
nivelul locului Durere în piept Frecvente Mai puţin
de administrare frecvente
Edem facial Rare Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente
Simptome asemănătoare Frecvente
gripei
Letargie Rare
Stare generală de rău Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Edem Frecvente foarte
frecvente
Durere Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem periferic Frecvente Frecvente
Edem coroziv Frecvente
Investigaţii Creşterea creatininei Mai puţin frecvente Rare
diagnostice sanguine
Creşterea creatin Frecvente
fosfokinazei sanguine
Scăderea potasiului seric Mai puţin frecvente
la sânge
Creşterea ureei sanguine Frecvente
Creşterea acidului uric în Mai puţin frecvente
sânge
Creşterea gama glutamil Mai puţin frecvente
transferazei
Scăderea greutăţii Mai puţin
corporale frecvente
Creşterea greutăţii Mai puţin
corporale frecvente
*Ulterior punerii pe piață s-au raportat cazuri de hepatită autoimună cu perioadă de latență de câteva
luni până la câțiva ani, reversibile după oprirea administrării de olmesartan.
În asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai receptorilor angiotensinei II, au fost raportate
cazuri izolate de rabdomioliză.
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal la pacienţii trataţi cu amlodipină.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experiență privind supradozajul cu olmesartan medoxomil/amlodipină. Efectele cele mai
probabile ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia;
bradicardia poate fi întâlnită dacă apare stimulare parasimpatică (vagală).
Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să determine vasodilataţie periferică marcată cu
hipotensiune arterială marcată şi, posibil, tahicardie reflexă. S-a raportat hipotensiune arterială
sistemică marcată şi potenţial prelungită până la şoc urmat de deces.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină,
care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator.
Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și
debitul cardiac pot fi factori precipitanți.
Tratament
Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a
demonstrat că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia de amlodipină
reduce substanţial absorbţia amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu Reverantza necesită
tratament intensiv de susţinere a sistemului cardiovascular, incluzând monitorizarea strictă a funcţiei
cardiace şi pulmonare, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulator şi a debitului urinar.
Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi util un vasoconstrictor, cu condiţia
să nu existe contraindicaţii pentru utilizarea sa.
Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a contracara efectele
blocării canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializă al olmesartanului.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagoniști ai angiotensinei II și blocanțe ale canalelor de calciu, codul
ATC C09DB02.
Mecanism de acțiune
Reverantza este o combinație între un antagonist al receptorului angiotensină II, olmesartan
medoxomil și un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină. Combinația dintre aceste
substanţe active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură
mai mare decât fiecare componentă în parte.
Eficacitate și siguranță clinică
Olmesartan medoxomil/amlodipină
Într-un studiu cu design factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu durată de 8
săptămâni, efectuat la 1940 de pacienţi (71% de tip caucazian şi 29% de tip non-caucazian),
tratamentul cu fiecare combinaţie de doze a olmesartan medoxilat/amlodipină a determinat scăderi
semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice şi sistolice, comparativ cu administrarea în
monoterapie a fiecărei componente. Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost
dependentă de doză: -24/-14 mmHg (combinaţia 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinaţia 40 mg/5
mg) şi -30/-19 mmHg (combinaţia 40 mg/10 mg).
Olmesartan medoxomil/ amlodipină 40 mg / 5 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică, în
clinostatism, cu 2,5/1,7 mmHg în plus faţă de olmesartanul medoxomil/amlodipină 20 mg / 5 mg. În
mod similar, olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg / 10 mg a scăzut tensiunea arterială
sistolică/diastolică în clinostatism, cu încă 4,7/3,5 mmHg faţă de olmesartanul medoxomil/amlodipină
40 mg / 5 mg.
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale
(<140>
fost de 42,5%, 51,0% şi 49,1% pentru olmesartan medoximil / amlodipină. 20 mg / 5 mg, 40 mg / 5
mg, respectiv 40 mg / 10 mg
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv al amlodipinei medoximil / amlodipină a fost, în
general, obţinută în primele 2 săptămâni de tratament.
Un al doilea studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării de
amlodipinei la tratamentul pacienților caucazieni a căror tensiune arterială a fost inadecvat controlată
după 8 săptămâni administrare a 20 mg olmesartan medoxomil, în monoterapie.
La pacienții care au fost trataţi în continuare numai cu 20 mg olmesartan medoxomil, tensiunea
arterială sistolică/diastolică s-a redus cu -10,6/-7,8 mmHg, după un tratament cu durata de 8
săptămâni. Adăugarea a 5 mg amlodipină, timp de 8 săptămâni, a determinat reducerea tensiunii
arteriale sistolice/diastolice cu -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale
(<140>
fost de 44,5% pentru pacienţii trataţi cu combinaţia 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la cei trataţi
numai cu 20 mg olmersatan medoxomil.
Un studiu suplimentar a evaluat adăugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienţi
caucazieni, a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat după 8 săptămâni de monoterapie cu
5 mg amlodipină. La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu 5 mg amlodipină, tensiunea
arterială sistolică/diastolică a fost redusă cu -9,9/-5,7 mmHg, după încă 8 săptămâni. Adăugarea de 20
mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat scăderea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -15,3/-
9,3 mmHg, iar adăugarea de 40 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scădere a tensiunii
arteriale cu- 16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale
(<140>
de 29,9% la grupul care a fost tratat în continuare 5 mg amlodipină, în monoterapie, de 53,5% la
grupul tratat cu olmesartan medoxomil/amlodipină 20 mg / 5 mg și de 50,5% la grupul tratat cu
olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg / 5 mg.
Nu sunt disponibile date randomizate la pacienţii hipertensivi a căror tensiune arterială nu este
controlată terapeutic, care urmează tratament combinat cu olmesartan medoxomil/amlodipină,
administrat în doză medie, comparativ cu cei la care se stabilesc treptat dozele de amlodipină sau
olmesartan, utilizate în monoterapie, până la doză maximă.
Cele trei studii efectuate confirma faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale al olmesartan
medoxomil/amlodipine, administrat o dată pe zi, s-a menţinut pe toată durata intervalului de 24 ore
dintre doze, cu un raport între valoarea minimă şi cea maximă pentru răspunsul sistolic şi cel diastolic
de 71% – 82% şi cu eficacitate menţinută în interval de 24 de ore, confirmată prin monitorizarea
ambulatorie a tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv al olmesartanului medoxomil/amlodipinei a fost similar, indiferent de vârstă şi
sex şi a fost asemănător la pacienţii cu şi fără diabet zaharat.
În două studii deschise, nerandomizate, extinse, după un an de tratament, s-a demonstrat eficacitatea
susţinută a utilizării olmesartan medoxomil/amlodipină 40 mg / 5 mg, la 49 -67 % dintre pacienţi.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Reverantza)
Componenta olmesartan medoxomil a Reverantza este un antagonist selectiv al receptorului de
angiotensină II de tip 1 (AT ). Olmesartanul medoxomil este convertit rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-
angiotensină-aldosteron şi are un rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele
angiotensinei II includ vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării aldosteronului, stimulare
cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu. Olmesartanul blochează efectul vasoconstrictor şi pe cel de
stimulare a secreţie de aldosteron al angiotensinei II, prin blocarea legării sale de receptorul AT , la
nivel tisular, incluzând muşchii netezi vasculari şi glanda suprarenală. Acţiunea olmesartanului este
independentă de sursa sau de calea sintezei angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor
angiotensinei II (AT ) de către olmesartan determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale reninei,
angiotensinei I şi II şi la uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere de lungă durată a
tensiunii arteriale, dependentă de doză. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.
După administrarea o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil
determină o scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre
doze. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea
aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.
În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale s-au obţinut după 8 săptămâni
de la iniţierea tratamentului, cu toate că un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii
arteriale a fost observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.
Efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.
Studiul clinic randomizat cu olmesartan de prevenire a microalbuminuriei din diabet (The Randomised
Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) care a inclus 4447 de pacienţi
cu diabet zaharat de tip 2, cu albuminurie normală și cel puțin un factor suplimentar de risc
cardiovascular, a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia debutul
microalbuminuriei. În timpul duratei medii de monitorizare de 3,2 ani, pacienţii au primit fie
olmesartan fie placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, cu excepția inhibitorilor
ECA sau a blocanţilor receptorilor angiotensinei (BRA).
Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea olmesartan privind obiectivul
primar de timp până la debutul microalbuminuriei. După ajustarea diferențelor tensiunii arteriale
această reducere a riscului nu a mai fost semnificativă statistic. Microalbuminuria a apărut la 8,2%
dintre pacienţii din grupul de olmesartan (178 din 2160 pacienți) și 9,8% în grupul placebo (210 din
2139).
Obiectivele secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 de pacienți (4,3%) cu olmesartan
și la 94 de pacienți (4,2%) cu placebo. Incidenţa mortalităţii cardiovasculare a fost mai mare cu
olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 de pacienţi (0,7%) față de 3 pacienți (0,1%)), in
ciuda unor rate similare pentru accident vascular cerebral non-fatal (14 de pacienţi (0,6%) faţă de 8
pacienţi ( 0,4%)), infarct miocardic non-fatal (17 de pacienţi (0,8%) comparativ cu 26 pacienți (1,2%))
și mortalitate noncardiovasculară (11 pacienți (0,5%) față de 12 pacienți (0,5%)). Mortalitatea
generală cu olmesartan a crescut numeric (26 de pacienţi (1,2%) faţă de 15 pacienţi (0,7%)), care a
fost determinată în principal de un număr mai mare de evenimente cardiovasculare fatale.
În studiul clinic ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in
Diabetic Nephropathy Trial) s-au investigat efectele olmesartanului asupra rezultatelor renale şi
cardiovasculare la 577 pacienţi randomizaţi japonezi și chinezi şi cu diabet zaharat de tip 2 cu
nefropatie cu semnificaţie clinică. În timpul duratei medii de urmarire de 3,1 ani, pacienţii au primit
fie olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai
ECA.
Obiectivul primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininei serice, boală
renală în stadiu terminal, toate cauzatoare de deces), a avut loc la 116 de pacienţi din grupul
olmesartan (41,1%) și 129 de pacienți din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p =
0,791). Obiectivul final compus cardiovascular secundar a apărut la 40 de pacienți tratați cu
olmesartan (14,2%) și 53 de pacienți li s-a administrat placebo (18,7%). Obiectivul cardiovascular
compus a inclus deces cardiovascular la 10 (3,5%) pacienții tratați cu olmesartan comparativ cu 3
(1,1%) care au primit placebo, mortalitatea generală 19 (6,7%) comparativ cu 20 (7,0%), accident
vascular cerebral non-fatal 8 (2,8%) comparativ cu 11 (3,9%) și infarct miocardic non-fatal 3 (1,1%)
față de respectiv 7 (2,5%).
Amlodipină (substanţă activă din Reverantza)
Componenta amlodipină din Reverantza este un blocant al canalelor de calciu, care inhibă influxul
transmembranar de ioni de calciu prin canalele de tip L, voltaj-dependente de la nivelul inimii şi
muşchilor netezi. Datele experimentale indică faptul că amlodipina se leagă atât de situsurile de legare
dihidropiridinice cât şi de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina acţionează relativ selectiv la nivel
vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor
musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei provine din efectul relaxant direct asupra
muşchilor netezi arteriali, care determină scăderea rezistenţei periferice şi, astfel, la scăderea tensiunii
arteriale.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina determină o scădere a tensiunii arteriale,
dependentă de doză, de lungă durată. Nu există nicio dovadă cu privire la hipotensiune arterială după
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.
După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o
scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de
lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace şi ale
concentraţiilor plasmatice ale catecolaminelor. La pacienţii cu hipertensiune arterială, cu funcţie renală
normală, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare
glomerulară şi au efect asupra fluxului plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau
proteinurie.
În studii de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe
teste de exerciţiu fizic, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II –IV NYHA, s-a constatat
faptul că amlodipina nu produce nici o deteriorare clinică, cuantificabilă prin toleranţa la exerciţii
fizice, fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice.
Un studiu controlat cu placebo (PRAISE) destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa
III-IV NYHA, trataţi cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a demonstrat că amlodipina nu
determină creşterea riscului de deces sau a riscului combinat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de monitorizare, controlat cu placebo, pe termen lung (PRAISE 2) cu amlodipină la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV NYHA, fără simptome clinice sau obiective sugestive de
etiologie ischemică, la doze stabile de inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut nici
un efect asupra mortalităţii totale sau cardiovasculare. La aceeaşi populaţie tratamentul cu amlodipină
a fost asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar, deşi nu poate fi relaţionat cu o diferenţă
semnificativă în incidenţa agravării insuficienţei cardiace faţă de placebo.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu
toate aceste, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu
amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20.
Alte informații:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Olmesartan medoxomil/amlodipină
După administrarea pec ale orală de olmesartan medoximil/amlodipină, concentrațiile plasmatice
maxime ale olmesartanului și amlodipinei sunt atinse la 1,5 – 2 ore, respectiv 6 – 8 ore. Viteza și
extinderea absorbţiei celor două substanţe active din compoziţia olmesartan medoximil/amlodipină
sunt echivalente cu viteza și extinderea absorbţiei după ingestia celor două componente sub formă de
comprimate separate. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea olmesartanului şi amlodipinei din
compoziţia Reverantza.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Reverantza)
Absorbție și distribuție
Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele
portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil
netransformat sau lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea absolută
medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C ) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
max
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare, olmesartanul
medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului
legate de sex.
Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de
interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, între
olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice,
administrate concomitant, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic
între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este
neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 – 29 l).
Metabolizare și eliminare
Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale
unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată
pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul
radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de
25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ
40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost
identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea
enterohepatică a olmesartanului este minimă.
Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie
biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore,
după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru este atinsă după administrarea primelor
câteva doze şi nu se observă acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-
ul renal este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.Interacţiuni medicamentoase.
Interacțiuni medicamentoase
Colesevelam chelator ai acizilor biliari
Administrarea concomitentă de 40 mg olmesartan medoxomil și 3750 mg de clorhidrat de colesevelam
la subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a C și reducerea cu 39% a ASC de olmesartan. Efecte
max
mai mici, reducerea cu 4% a C și reducerea cu 15% a ASC s-au observat când olmesartan
max
medoxomil a fost administrat cu 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare pentru olmesartan fost redus cu 50-52%, indiferent dacă sunt administrate
concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct.4.5).
Amlodipină (substanţă activă din Reverantza)
Absorbție și distribuție
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi
80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că
aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitate
amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente.
Metabolizare și eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic la metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60%
sub formă de metaboliţi.
Olmesartan medoxomil și amlodipină (substanţele active din Reverantza)
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
La copii şi adolescenţi, nu sunt disponibile date de farmacocinetică.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu
aproximativ 35% la persoane vârstnice (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la
persoanele foarte vârstnice (cu vârsta ≥ 75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct.
4.2). Aceasta creştere a ASC poate avea o legătură parţială cu reducerea medie a funcţiei renale la
această grupă de pacienţi. Schema terapeutică recomandată la vârstnici este, însă, aceeaşi, dar se
recomandă precauţie în cazul creşterii dozelor.
Durata de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este comparabilă la
pacienţii tineri şi la cei vârstnici. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, determinând o
creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Creşterea ASC şi a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţa cardiacă congestivă a fost, cum se
aştepta, pentru grupul de pacienţi de această vârstă, în acest studiu (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%,
82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu
voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la metaboliţi inactivi. Zece procente din substanţă se
excretă sub formă nemodificată în urină. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu au
legătură cu gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doză
uzuală. Amlodipina nu este dializabilă.
Insuficienţă hepatică
După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului sunt cu 6% şi 65% mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din
grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată
de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii
insuficienţă hepatică moderată, este de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze
repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului este, din nou, cu
aproximativ 65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi
caracteristici. Valorile medii ale C a olmesartanului sunt similare la pacienţii cu insuficienţă
max
hepatică şi la voluntarii sănătoşi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.4).
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică, clearance-ul amlodipinei este redus şi timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este prelungit, rezultând o creştere a ASC cu aproximativ 40 – 60% (vezi pct.
4.2, 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranță
Având la bază profilul de toxicitate non-clinic al fiecărei substanţe în parte, nu este de aşteptat o
exacerbare a toxicităţii în cazul combinaţiei, deoarece fiecare substanţă are ţinte diferite, adică rinichii
în cazul olmesartanului medoxomil şi inima în cazul amlodipinei.
Într-un studiu de toxicitate cu doze repetate, cu durată de 3 luni, efectuat la şobolan, s-a demonstrat că
administrarea orală de olmesartan medoxomil şi amlodipină, în combinaţie, a determinat următoarele
modificări: scăderea numărului de hematii în hemoleucogramă şi modificări renale, ambele putând fi
induse de componenta olmesartan medoxomil; modificări la nivelul intestinului (dilatarea luminală şi
îngustarea difuză a mucoasei ileusului şi colonului) şi modificări la nivelul glandelor suprarenale
(hipertrofia celulelor glomerulare corticale şi vacuolizarea celulelor corticale fasciculare) şi hipertrofia
ductelor glandelor mamare, care pot fi induse de componenta amlodipină. Aceste modificări nici nu au
agravat toxicitatea existentă şi raportată anterior a fiecărui medicament în parte, nu au indus toxicitate
suplimentară şi nu au fost observate efecte toxice sinergice.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Reverantza)
La şobolan şi câine, în studiile de toxicitate cronică olmesartanul medoxomil a demonstrat efecte
similare altor antagonişti ai receptorului de AT şi ale altor inhibitori ai ECA: creşterea uremiei (CPU)
şi creatininemiei; reducerea greutăţii inimii; scăderea parametrilor hematologici eritrocitari (număr de
eritrocite, hemoglobină, hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale
epiteliului renal, subţierea membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de
acţiunea farmacologică a olmesartanului medoxomil s-au înregistrat, de asemenea, în studiile
preclinice cu alţi antagonişti ai receptorului AT şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse de
administrarea orală simultană de clorură de sodiu. La ambele specii, a fost observată creşterea
activităţii reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste
modificări, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor ECA şi al altor antagonişti ai receptorului
AT , par să nu aibă nicio semnificaţie clinică.
In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT , s-a demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil
creşte incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare. În câteva studii in vivo cu olmesartan
medoxomil administrat în doze orale foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte
relevante. Totalitatea datelor unui program restrâns de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că
olmesartanul medoxomil este puţin probabil să exercite efecte genotoxice, în condiţiile utilizării
clinice.
Într-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolan precum şi într-un studiu de carcinogenitate
efectuat la şoareci transgenici, în 2 etape a cîte 6 luni, nu s-a dovedit potenţialul carcinogen al
olmesartanului medoxomil.
În studiile reproductive efectuate la şobolani, olmesartanul medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu
există nicio dovadă de efect teratogen. Ca şi în cazul altor antagonişti ai angiotensinei II,
supravieţuirea descendenţilor a fost redusă după expunerea la olmesartan medoxomil şi s-a observat
dilataţia bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a sarcinii şi în timpul perioadei de
alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s-a demonstrat faptul că olmesartanul
medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decât la femelele gestante de şobolan, dar, cu
toate acestea, nu există niciun indiciu de fetotoxicitate.
Amlodipină (substanţă activă din Reverantza)
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi şoarece au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilității
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii.
Într-un alt studiu efectuat la şobolan, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de
amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-
au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de
asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză
administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la
şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată
pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Alcool polivinilic (E1203)
Macrogol (E1521)
Talc (E553b)
Dioxid de titan (E171)
Oxid de fier galben (E172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
51 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al.
Cutii a câte 14, 28, 30 sau 56 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu există cerințe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Swyssi AG
14 Lyoner Strasse,
60528 Frankfurt am Main, Germania
Tel: +49 69 66554 162
e-mail: [email protected]
8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13841/2021/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizații: Aprilie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2023