Reminyl 4 mg/ml soluţie orală

Prospect Reminyl 4 mg/ml soluţie orală

Producator: 

Clasa ATC: medicamente pentru tratamentul demenţei

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13381/2020/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Reminyl 4 mg/ml soluţie orală

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un ml soluţie orală conţine galantamină 4 mg sub formă de bromhidrat de galantamină 5,124 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: parahidroxibenzoat de metil (E218)-1,800 mg şi parahidroxibenzoat de

n-propil (E216)-0,200 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală.

Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Reminyl este indicat pentru tratamentul simptomatic al demenţei Alzheimer, forme uşoare până la

moderat-severe.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Adulţi/vârstnici

Înainte de a începe tratamentul

Diagnosticul de demenţă probabilă de tip Alzheimer trebuie confirmat în mod adecvat în conformitate

cu ghidurile clinice actuale (vezi pct. 4.4).

Doza de inițiere

Doza de inițiere recomandată este 8 mg pe zi (4 mg de două ori pe zi) timp de 4 săptamâni.

Doza de întreţinere

Toleranţa şi dozarea galantaminei trebuie să fie reevaluate în mod regulat, de preferat în cursul

primelor trei luni după inițierea tratamentului. După aceea, beneficiul clinic al galantaminei şi

toleranţa pacientului la tratament trebuie reevaluate în mod regulat, în concordanţă cu ghidurile clinice

actuale. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât beneficiul terapeutic este favorabil şi

pacientul tolerează tratamentul cu galantamină. Întreruperea tratamentului cu galantamină poate fi

luată în considerare când nu se mai pune în evidenţă un efect terapeutic sau dacă pacientul nu

tolerează tratamentul.

Doza de întreţinere iniţială este de 16 mg/zi (8 mg de două ori pe zi) şi pacienţii trebuie menţinuţi pe

16 mg/zi timp de cel puţin 4 săptămâni.

O creştere a dozei de întreţinere la 24 mg/zi (12 mg de două ori pe zi) se va lua în considerare în mod

individual, după o evaluare adecvată ce include evaluarea beneficiului clinic şi a tolerabilităţii.

La anumiţi pacienţi la care nu se observă o creştere a răspunsului sau care nu tolerează doza de 24

mg/zi se poate lua în considerare reducerea dozei la 16 mg pe zi.

Întreruperea tratamentului

Nu există efect de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului (de exemplu înainte de o

intervenţie chirurgicală).

Insuficienţa renală

Concentraţiile plasmatice ale galantaminei pot fi crescute la pacienţi cu insuficienţă renală moderată

până la severă (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 9 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei.

Este contraindicată folosirea galantaminei la pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 9 ml/min

(vezi pct. 4.3).

Insuficienţa hepatică

Concentraţiile plasmatice ale galantaminei pot fi crescute la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată

până la severă (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă moderată a funcţiei hepatice (scor Child-Pugh 7-9), conform unui model

farmacocinetic, se recomandă ca administrarea să înceapă cu 4 mg o dată pe zi, de preferat dimineaţa,

pentru cel puţin 1 săptămână. În continuare, se recomandă administrarea unei doze de 4 mg de două

ori pe zi pentru cel puţin 4 săptămâni. La aceşti pacienţi, doza zilnică nu va depăşi 8 mg de două ori pe

zi.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh mai mare de 9) folosirea galantaminei

este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.

Tratament concomitent

La pacienţii trataţi cu inhibitori puternici ai CYP2D6 sau CYP3A4 poate fi luată in considerare

reducerea dozelor (vezi pct 4.5).

Copii şi adolescenţi

Datorită lipsei datelor de siguranţă şi eficacitate, nu se recomandă utilizarea galantaminei la copii și

adolescenți.

Mod de administrare

Reminyl soluţie orală trebuie administrat oral, de două ori pe zi, preferabil la mesele de dimineaţă şi

de seară. În timpul tratamentului se va asigura aport de lichide corespunzător (vezi pct. 4.8).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului enumeraţi la pct. 61.

Deoarece nu există date disponibile privind folosirea galantaminei la pacienţii cu insuficienţă hepatică

severă (scor Child-Pugh mai mare de 9) şi la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 9 ml/min,

galantamina este contraindicată la aceşti pacienţi.

Galantamina este contraindicată la pacienţii care au ambele funcţii semnificativ afectate (disfuncţie

hepatică şi renală).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Tipuri de demenţă

Reminyl este indicat pentru un pacient cu o formă uşoară până la moderat severă de demenţă de tip

Alzheimer. Beneficiul adus de galantamină pacienţilor cu alte tipuri de demenţă sau alte forme de

deficit cognitiv nu a fost demonstrat. În 2 studii clinice cu durata de 2 ani asupra unor subiecţi cu aşa-

numitul deficit cognitiv minor (forme uşoare de deficit cognitiv care nu îndeplinesc criteriile de

demenţă Alzheimer), terapia cu galantamină nu a demonstrat nici un beneficiu, fie în încetinirea

declinului cognitiv, fie în reducerea conversiei clinice la demenţă.

Rata mortalităţii în grupul tratat cu galantamină a fost semnificativ mai mare decât în grupul placebo,

14/1026 (1,4 %) la pacienţii la care se administrează galantamină şi 3/1022 (0,3 %) la pacienţii din

grupul placebo. Decesele s-au produs din cauze variate. Aproximativ jumătate dintre decesele din

grupul tratat cu galantamină par a rezulta din diferite cauze vasculare (infarct de miocard, accident

vascular cerebral şi moarte subită).

Relevanţa acestei constatări pentru tratamentul pacienţilor cu demenţă Alzheimer este necunoscută.

Într-un studiu randomizat, placebo controlat, pe termen lung pe 2045 de pacienți cu boală Alzheimer

ușoară până la moderată, nu s-a observat creşterea mortalităţii în grupul cu galantamină.

Rata mortalității în grupul placebo a fost semnificativ mai mare decât în grupul cu galantamină. Au

fost 56/1021 (5,5%) decese la pacientii cu placebo și 33/1024 (3,2%) decese la pacientii trataţi cu

galantamină (rata de risc și intervalele de încredere de 95% de 0,58 [0,37, 0,89]; p = 0,011).

Diagnosticul de demenţă Alzheimer trebuie formulat în conformitate cu ghidurile actuale, de către un

medic cu experienţă în acest domeniu. Tratamentul cu galantamină se va face sub supravegherea unui

medic şi trebuie iniţiat numai dacă există un însoţitor care să monitorizeze regulat ingerarea

medicamentului de către pacient.

Reacții cutanate grave

Reacții cutanate grave (sindrom Stevens Johnson și pustuloza exantematoasă generalizată acută) au

fost raportate la pacienții tratați cu Reminyl (vezi pct 4.8). Se recomandă ca pacienții să fie informați

cu privire la semnele de reacții cutanate grave și ca utilizarea Reminyl să fie întreruptă la prima

apariție a erupției cutanate tranzitorii.

Monitorizarea greutăţii corporale

Pacienţii cu boala Alzheimer scad în greutate. Tratamentul cu inhibitori de colinesterază, inclusiv

galantamina, a fost asociat cu scăderea în greutate la aceşti pacienţi. În timpul tratamentului trebuie

monitorizată greutatea corporală a pacienţilor.

Condiţii care necesită precauţie

La fel ca alte colinomimetice, galantamina se va administra cu prudenţă în următoarele situaţii:

Tulburări cardiace

Din cauza acţiunii lor farmacologice, colinomimeticele pot avea efecte vagotonice asupra frecvenţei

cardiace, inclusiv bradicardia și toate tipurile de bloc atrioventricular nodal (vezi pct. 4.8). Riscul

potenţial al acestei acţiuni poate fi deosebit de important la pacienţii cu «boală de nod sinusal» sau cu

alte tulburări de conducere supraventriculară sau care utilizează medicamente care reduc concomitent

şi în mod semnificativ frecvenţa cardiacă, cum ar fi digoxina şi beta-blocantele ori pentru pacienţii cu

o perturbare electrolitică necorectată (de exemplu, hiperkaliemie, hipokaliemie).

De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează galantamină la pacienţi cu boli

cardiovasculare, ca de exemplu, în perioada imediat post-infarct miocardic, fibrilaţie atrială recent

instalată, bloc cardiac de gradul doi sau mai mare, angină pectorală instabilă sau insuficienţă cardiacă

congestivă, în special grupele III–IV NYHA.

Într-o analiză cumulată a studiilor controlate placebo la pacienţii cu demenţă Alzheimer trataţi cu

galantamină s-a observat o incidenţă crescută a anumitor evenimente adverse cardiovasculare (vezi

pct. 4.8).

Tulburări gastrointestinale

Pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer peptic, de exemplu, cei cu istoric de boală ulceroasă sau

cei predispuşi la aceste afecţiuni, inclusiv cei care primesc tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene

(AINS), trebuie monitorizaţi simptomatic. Folosirea galantaminei nu este recomandată la pacienţii cu

obstrucţie gastro-intestinală sau care sunt în faza de recuperare după o intervenţie chirurgicală gastro-

intestinală.

Tulburări ale sistemului nervos

Au fost raportate convulsii la administrarea de galantamină (vezi pct. 4,8). Activitatea convulsivantă

poate fi, de asemenea, o manifestare a bolii Alzheimer. În cazuri rare, creşterea tonusului colinergic

poate agrava simptomele parkinsoniene.

Într-o analiză cumulată a studiilor controlate placebo la pacienţii cu demenţă Alzheimer trataţi cu

galantamină, au fost observate mai puţin frecvent evenimente cerebrovasculare (vezi pct. 4.8 ).

Această constatare trebuie luată în considerare când se administrează galantamină la pacienţii cu boală

cerebrovasculară.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Colinomimeticele trebuie prescrise cu prudenţă la pacienţii cu istoric de astm sever sau boală

pulmonară obstructivă ori infecţii pulmonare active (de exemplu, pneumonie).

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Utilizarea galantaminei nu este recomandată la pacienţii cu obstrucţie a fluxului urinar sau care sunt în

convalescenţă după o intervenţie chirurgicală la nivelul vezicii urinare.

Proceduri medicale şi chirurgicale

Galantamina, fiind o substanţă colinomimetică, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip

succinilcolină în cursul anesteziei, în special în cazurile de deficit de pseudocolinesterază.

Excipienţii din Reminyl soluţie orală

Reminyl soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de n-propil care pot

determina reacţii alergice (posibil de tip întârziat).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacţiuni farmacodinamice

Datorită mecanismului său de acţiune, galantamina nu trebuie administrată concomitent cu alte

colinomimetice (ca, de exemplu, ambenonium, donepezil, neostigmină, piridostigmină, rivastigmină,

sau pilocarpină administrată pe cale sistemică). Galantamina are potenţialul de a antagoniza efectul

medicaţiei anticolinergice. Dacă medicaţia anticolinergică precum atropina trebuie întreruptă brusc,

există riscul potenţial ca efectul galantaminei să fie exacerbat. După cum este de aşteptat, la

colinomimetice, este posibilă o interacţiune farmacodinamică cu medicamente care reduc semnificativ

frecvenţa cardiacă (digoxină, beta-blocante, unii blocanţi ai canalelor de calciu şi amiodarona). Este

necesară prudenţă cu medicamentele care au potenţialul de a cauza torsada vârfurilor. În asemenea

cazuri, trebuie luată în considerare efectuarea unei ECG.

Galantamina, fiind o substanţă colinomimetică, este posibil să exagereze relaxarea musculară de tip

succinilcolinic din timpul anesteziei, în special în cazurile de deficienţă de pseudocolinesterază.

Interacţiuni farmacocinetice

In eliminarea galantaminei sunt implicate multiple căi metabolice şi excreţia renală. Posibilitatea unor

interacţiuni relevante clinic este scăzută. Totuşi, apariţia unor interacţiuni semnificative poate fi

relevantă clinic în cazuri individuale.

Administrarea concomitentă cu alimentele încetineşte rata de absorbţie a galantaminei, dar nu

afectează gradul de absorbţie. Este recomandat ca Reminyl să fie luat împreună cu alimente pentru a

minimiza reacţiile adverse colinergice.

Efectul altor medicamente asupra metabolizării galantaminei

Studiile formale de interacţiune medicamentoasă au arătat o creştere a biodisponibilităţii galantaminei

cu circa 40% în timpul administrării concomitente de paroxetină (un inhibitor puternic al CYP2D6) şi

cu 30% şi 12% în timpul tratamentului concomitent cu ketoconazol şi eritromicină (ambii inhibitori ai

CYP3A4). De aceea, în timpul iniţierii tratamentului cu inhibitori puternici ai CYP2D6 (de exemplu

chinidina, paroxetina sau fluoxetina) sau CYP3A4 (de exemplu ketoconazol sau ritonavir) pacienţii

pot prezenta o creştere a incidenţei reacţiilor adverse colinergice, predominant greaţă şi vărsături. În

aceste condiţii, în funcţie de tolerabilitate, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de întreţinere

a galantaminei (vezi pct. 4.2).

Memantina, un antagonist al receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA), administrat în doză de 10 mg

pe zi, timp de 2 zile, urmată de o doză de 10 mg de două ori pe zi, timp de 12 zile, nu a avut nici un

efect asupra farmacocineticii galantaminei (sub formă de Reminyl capsule 16 mg cu eliberare

prelungită administrate o dată pe zi), la starea de echilibru.

Efectul galantaminei asupra metabolismului altor medicamente

Dozele terapeutice de galantamină 24 mg/zi nu au avut niciun efect asupra cineticii digoxinei, cu toate

că pot apărea interacţiuni farmacodinamice (vezi de asemenea Interacţiuni farmacodinamice).

Dozele terapeutice de galantamină 24 mg/zi nu au avut niciun efect asupra cineticii şi a timpului de

protrombină al warfarinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la galantamină în timpul sarcinii. Studiile la

animale evidenţiază toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct 5.3). Galantamina trebuie

recomandată cu prudenţă la gravide.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă galantamina se excretă în laptele matern şi nu există studii la femeile care

alăptează. De aceea, femeile tratate cu galantamină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Efectul galantaminei asupra fertilității la om nu a fost evaluat.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Galantamina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje. Simptomele cuprind ameţeală şi somnolenţă, în special în timpul primelor săptămâni

după iniţierea tratamentului.

4.8 Reacții adverse

Tabelul de mai jos prezintă date obţinute din opt studii controlate placebo, dublu-orb (N=6502), cinci

studii clinice deschise (N=1454), şi din rapoarte spontane după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse cel

mai frecvent raportate au fost greaţa (21%) şi vărsăturile (11%). Acestea au apărut în special în cursul

perioadelor de ajustare a dozei, în cele mai multe cazuri au durat mai puţin de o săptămână şi

majoritatea pacienţilor au avut un episod. Prescrierea de antiemetice şi asigurarea unui aport adecvat

de lichide pot fi utile în aceste circumstanţe.

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 la < 1/10); mai puţin frecvente (≥

1/1000 la < 1/100); rare (≥ 1/10000 la < 1/1000); şi foarte rare (< 1/10000).

Aparate, Reacţii adverse medicamentoase

sisteme şi Frecvenţa

organe Foarte

Frecvente Mai puţin frecvente Rare

frecvente

Tulburări ale Hipersensibilitate

sistemului imun

Tulburări Apetit scăzut; Deshidratare

metabolice şi de

nutriţie

Tulburări Halucinaţii; Halucinaţii vizuale;

psihiatrice depresie halucinaţii auditive

Tulburări ale Sincope; Parestezii; disgeuzie;

sistemului ameţeli; hipersomnie;

nervos tremor; convulsii*

cefalee;

somnolenţă;

letargie

Tulburări Vedere înceţoşată

oculare

Tulburări Tinitus

acustice şi

vestibulare

Tulburări Bradicardie Extrasistole Bloc atrioventricular

cardiace supraventriculare; bloc complet

atrioventricular de

gradul întâi;

bradicardie sinusală;

palpitaţii

Tulburări Hipertensiune Hipotensiune arterială;

vasculare arterială eritem facial

Tulburări Vărsături; Durere Eructaţii

gastrointestinale greaţă abdominală;

durere în

etajul

abdominal

superior;

diaree;

dispepsie;

disconfort

abdominal

Tulburări Hepatită

hepatobiliare

Afecţiuni Hiperhidroză Sindrom Stevens

cutanate şi ale Johnson; pustuloză

ţesutului exantematoasă acută

subcutanat generalizată; eritem

multiform

Tulburări Spasme Slăbiciune musculară

musculo- musculare

scheletice şi ale

ţesutului

conjunctiv

Tulburări Oboseală;

generale şi la astenie; stare

nivelul locului de rău

de administrare

Investigaţii Scădere în Creşterea valorilor

diagnostice greutate enzimelor hepatice

Leziuni, Căderi; plagă

intoxicaţii şi anfractuoasă

complicaţii

legate de

procedurile

utilizate

*Efectele legate de clasă raportate cu medicamente antidemență de tip inhibitori de acetilcolinesterază

includ convulsii/crize (vezi pct 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Simptome

Semnele şi simptomele unui supradozaj semnificativ al galantaminei este de aşteptat a fi similare celor

datorate supradozajului altor colinomimetice. Aceste efecte implică în general sistemul nervos central,

sistemul nervos parasimpatic şi joncţiunea neuromusculară. În plus faţă de slăbiciune musculară sau

fasciculaţii pot apărea toate sau doar unele dintre semnele crizei colinergice: greaţă severă, vărsături,

crampe gastro-intestinale, sialoree, lăcrimare, urinare, defecare, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune

arterială, colaps şi convulsii. Slăbiciunea musculară accentuată împreună cu hipersecreţiile traheale şi

bronhospasmul, pot determina periclitarea căilor aeriene cu risc vital.

În rapoartele după punerea pe piaţă au fost înregistrate cazuri de torsada vârfurilor, prelungirea

intervalului QT, bradicardie, tahicardie ventriculară şi scurtă pierdere a stării de conştienţă,

determinate de ingestia inadecvată a unei supradoze de galantamină. Intr-un caz când doza a fost

cunoscută, au fost ingerate într-o singură zi 8 comprimate a 4 mg (în total 32 mg galantamină).

Două cazuri suplimentare de ingestie accidentală a unei doze de 32 mg (unul prezentând greaţă,

vărsături şi uscăciunea gurii; celălalt – greaţă, vărsături şi dureri toracice substernale) şi unul cu

ingestia unei doze de 40 mg (prezentând vărsături) au avut ca rezultat spitalizări de scurtă durată şi

menţinerea sub supraveghere medicală până la recuperarea completă. Un pacient, căruia i s-a prescris

o doză de 24 mg/zi şi care avea un istoric de halucinaţii în cursul ultimilor doi ani, a primit din

greşeală o doză de 24 mg de două ori pe zi, timp de 34 de zile şi a dezvoltat halucinaţii, necesitând

spitalizare.

Un alt pacient, căruia i s-au prescris 16 mg/zi sub formă de soluţie orală, a ingerat accidental 160 mg

(40 ml) şi au apărut simptome precum transpiraţii, vărsături, bradicardie şi o pierdere a stării de

conştienţă aproape de sincopă o oră mai târziu, fenomene care au necesitat tratament în spital.

Simptomele pacientului s-au remis în decurs de 24 de ore.

Tratament

Ca în orice caz de supradozaj, trebuie folosite măsuri generale de susţinere. În cazurile severe, pot fi

utilizate anticolinergice precum atropina, ca antidot general pentru colinomimetice. Este recomandată

o doză iniţială de 0,5-1,0 mg intravenos, apoi alte doze consecutive în funcţie de răspunsul clinic.

Deoarece strategiile de tratament al supradozajului evoluează permanent, se recomandă contactarea

unui centru de toxicologie pentru aflarea ultimelor recomandări de tratament al supradozajului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei

Codul ATC: N06DA04.

Mecanism de acţiune

Galantamina, un alcaloid terţiar, este un inhibitor selectiv, competitiv şi reversibil al

acetilcolinesterazei. In plus, galantamina potenţează acţiunea intrinsecă a acetilcolinei asupra

receptorilor nicotinici, probabil prin legarea de un situs alosteric al receptorului. Ca urmare, poate fi

obţinută o creştere a activităţii sistemului colinergic, asociată cu îmbunătăţirea funcţiei cognitive, la

pacienţii cu demenţă de tip Alzheimer.

Studii clinice

Dozele eficace de galantamină în studiile clinice controlate cu placebo cu durata de 5-6 luni au fost de

16, 24 şi 32 mg/zi. Dintre acestea, dozele de 16 şi 24 mg/zi au fost apreciate ca având cel mai bun

raport beneficiu/risc şi sunt dozele de întreţinere recomandate. Eficacitatea galantaminei a fost

demonstrată folosind rezultatele măsurătorilor care evaluează cele 3 complexe majore de simptome ale

bolii şi o scală globală: ADAS-Cog (măsurarea funcţiei cognitive bazată pe performanţă), DAD şi

Inventarul-ADCS-ADL (măsurători ale activităţilor zilnice bazale şi instrumentale), Inventarul

neuropsihiatric (o scală care măsoară tulburările de comportament) şi CIBIC plus (o evaluare globală

efectuată de către un medic şi bazată pe un interviu clinic cu pacientul şi îngrijitorul).

Analiza combinată a pacienţilor care răspund la tratament bazată pe îmbunătăţirea a cel puţin 4

puncte în ADAS-Cog/11 comparativ cu nivelul iniţial şi CIBIC-plus neschimbat + ameliorat (1-

4) şi scorul DAD/ADL neschimbat + îmbunătăţit. Vezi tabelul de mai jos.

Cel puţin 4 puncte îmbunătăţire faţă de nivelul iniţial în ADAS-Cog/11 şi

CIBIC-plus neschimbat + îmbunătăţit

Schimbare în inventarul ADCS/ADL

Schimbare în DAD ≥ 0

 0

GAL-USA-1 si GAL-INT-1 (Luna 6)

GAL-USA-10 (Luna 5)

n (%) Comparaţia cu n (%) Comparaţia cu

placebo placebo

Tratament N pacienţi Dif Valoar N pacienţi Dif Valoar

responsiv (95%IÎ) ea p† responsivi (95%IÎ) ea p†

i

#ITT clasic

Placebo 422 21 (5,0)   73 18 ( 6,6)  

Gal 16mg/zi     266 39 (14,7) 8,1 0,003

(3,13)

Gal 24mg/zi 424 60 (14,2) 9,2 (5,13) <0,001 262 40 (15,3) 8,7 0,002

(3,14)

Trad. UOUP*

Placebo 412 23 (5,6)   261 17 (6,5)  

Gal 16 mg/day     253 36 (14,2) 7,7 0,005

(2,13)

Gal 24 mg/day 399 58 (14,5) 8,9 (5,13) <0,001 253 40 (15,8) 9,3 0,001

(4,15)

#ITT: Intenţia de tratament

†Test CMH al diferenţei faţă de placebo

*LOCF: Last Observation Carried Forward (ultima observaţie urmărită prospectiv)

Demență vasculară sau boală Alzheimer asociată cu boală cerebrovasculară

Rezultatele unui studiu clinic dublu-orb controlat placebo cu durata de 26 săptămâni, în care au fost

incluşi pacienţi cu boală Alzheimer şi boală cerebrovasculară concomitentă („demenţă mixtă“), indică

menţinerea efectului simptomatic al galantaminei la pacienţii cu boală Alzheimer şi boală

cerebrovasculară concomitentă (vezi pct.4.4). Într-o analiză de subgrup retrospectivă, nu a fost

observat un efect semnificativ statistic în subgrupul pacienţilor având numai demenţă vasculară.

Într-un al doilea studiu clinic controlat placebo cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi cu demenţă

vasculară probabilă, nu a fost demonstrat un beneficiu clinic al tratamentului cu galantamină.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Galantamina este un compus alcalin cu o constantă de ionizare (pKa 8,2). Este slab lipofilică şi are un

coeficient de partiţie (Log P) n-octanol/soluţia tampon (pH=12) de 1,09. Solubilitatea în apă (pH=6)

este de 31 mg/ml. Galantamina are trei centre chirale, S, R, S, S fiind forma care apare în mod natural.

Galantamina este metabolizată parţial la nivelul diferiţilor citocromi, în special de CYP2D6 şi de

CYP3A4. S-a arătat că unii dintre metaboliţii formaţi în timpul degradării galantaminei sunt activi in

vitro, dar nu au efect in vivo.

Absorbţia

Absorbţia este rapidă, cu t de aproximativ o oră atât pentru comprimate filmate, cât şi după soluţia

max

orală. Biodisponibilitatea absolută a galantaminei este mare, 88,5 ± 5,4%. Prezenţa alimentelor întârzie

rata absorbţiei şi reduce C cu aproximativ 25%, fără a afecta gradul absorbţiei (ASC).

max

Distribuţia

Volumul mediu de distribuţie este 175 l. Legarea de proteinele plasmatice este redusă, 18%.

Biotransformare

Până la 75% din galantamină este eliminată prin metabolizare. Studii in vitro indică faptul că CYP2D6

este implicat în formarea O-dezmetilgalantaminei şi CYP3A4 este implicat în formarea N-

oxidgalantaminei. Nivelurile de excreţie ale radioactivităţii totale în urină şi fecale nu au fost diferite

între metabolizatorii lenţi şi cei rapizi (prin CYP2D6). În plasma metabolizatorilor lenţi şi rapizi,

galantamina nemodificată şi glucuronidul său sunt răspunzători pentru cea mai mare parte din

radioactivitatea eşantionului. Niciunul dintre metaboliţii activi ai galantaminei (norgalantamina, O-

dezmetilgalantamina şi O-dezmetil-norgalantamina) nu au putut fi detectaţi în formele lor neconjugate

în plasma metabolizatorilor lenţi şi rapizi, după o doză unică. Norgalantamina a fost detectabilă în

plasma pacienţilor după doze multiple, dar nu a reprezentat mai mult de 10% din concentraţiile de

galantamină. Studiile in vitro au indicat că potenţialul inhibitor al galantaminei asupra formelor

principale ale citocromului P450 uman este foarte scăzut.

Eliminarea

Concentraţia plasmatică a galantaminei scade bi-exponenţial, cu un timp de înjumătăţire final de 7-8

ore la subiecţii sănătoşi. Clearance-ul după administrarea orală tipică în populaţia ţintă este de

aproximativ 200 ml/min cu variabilitate de la un subiect la altul de 30%, aşa cum derivă din analiza

populaţiei. La 7 zile după o doză orală unică de 4 mg 3H-galantamină, 90-97% din radioactivitate este

regăsită în urină şi 2,2-6,3% în fecale. După injectare intravenoasă şi administrare orală, 18-22% din

doză a fost excretată ca galantamină nemodificată în urină în 24 ore, cu un clearance renal de

68,4±22,0 ml/min, ceea ce reprezintă 20-25% din clearance-ul plasmatic total.

Doză-linearitatea

După doze orale repetate de 12 şi 16 mg de galantamină (de două ori pe zi sub formă de comprimate),

valoarea medie şi vârful concentraţiei plasmatice fluctuează între 29-97 ng/ml şi 42-137 ng/ml.

Farmacocinetica galantaminei este lineară la o doză de 4-16 mg, de 2 ori pe zi. La pacienţii care iau 12

sau 16 mg, de 2 ori pe zi, nu s-a observat o acumulare de galantamină între lunile a-2-a şi a-6-a.

Caracteristici la pacienţi cu boală Alzheimer

Datele obţinute din studiile clinice indică o concentraţie plasmatică a galantaminei la pacienţii cu

boală Alzheimer cu 30-40% mai mare decât la subiecţii tineri sănătoşi. Bazat pe o analiză

farmacocinetică populaţională, clearance-ul la subiecţii de sex feminin este cu 20% mai scăzut

comparativ cu bărbaţii, ceea ce poate fi explicat printr-un clearance al creatininei şi greutate corporală

mai mici la populaţia feminină studiată. Nu s-au găsit modificări majore ale clearance-ului

galantaminei datorate vârstei în sine sau rasei. Clearance-ul galantaminei la metabolizatorii lenţi

pentru CYP2D6 este cu circa 25% mai mic decât la metabolizatorii rapizi, dar nu s-a observat nicio

bimodalitate în populaţie. De aceea, statusul metabolic al pacientului nu este considerat relevant clinic

în populaţia generală.

Populaţii speciale de pacienți

Insuficienţă renală

Eliminarea galantaminei scade cu reducerea clearance-ului la creatinină aşa cum se observă într-un

studiu la subiecţii cu insuficienţă renală. Comparativ cu pacienții cu Alzheimer, valoarea maximă şi

medie a concentraţiilor plasmatice nu sunt crescute la pacienţii cu clearance-ul creatininei ≥ 9 ml/min.

De aceea, nu se aşteaptă o creştere a numărului de reacţii adverse şi nu sunt necesare ajustări de doze

(vezi pct. 4.2)..

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica galantaminei la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6 ) a fost

comparabilă cu farmacocinetica subiecţilor sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată

(scorul Child-Pugh 7-9), ASC şi timpul de înjumătăţire plasmatică a galantaminei au fost mai mari cu

circa 30% (vezi pct. 4.2).

Interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice

Aparent nu s-a observat o corelaţie între concentraţiile plasmatice medii şi parametrii de eficacitate (de

exemplu modificări în ADAS-Cog 11 şi CIBIC- plus în luna a 6-a), în studiile extinse de fază III cu un

regim de dozare de 12 şi 16 mg, de două ori pe zi.

Concentraţiile plasmatice la pacienţii care au suferit sincope au fost la acelaşi nivel ca la ceilalţi

pacienţi, la aceeaşi doză.

Apariţia senzaţiei de greaţă s-a demonstrat că este corelată cu concentraţii plasmatice maxime mai

mari (vezi pct. 4.5).

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele preclinice nu evidenţiază un risc deosebit pentru om, pe baza studiilor convenţionale de

siguranţă farmacologică, toxicitate la doze multiple, genotoxicitate şi potenţial carcinogenetic.

Studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au arătat o uşoară întârziere în dezvoltare la

şobolani şi iepuri, la doze situate sub pragul de toxicitate la femeile gravide.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

p-hidroxibenzoat de metil (E 218)

p-hidroxibenzoat de n-propil (E 216)

Zaharină sodică (E 954)

Hidroxid de sodiu

Apă purificată.

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani – după ambalare pentru comercializare

3 luni – după prima deschidere a flaconului

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.

A nu se congela.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă brună, tip III, cu insert pentru pipeta dozatoare şi sistem de închidere

securizat, conținând 100 ml soluţie orală, însotit de o pipetă dozatoare.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Pentru a deschide flaconul şi a utiliza pipeta:

Fig. 1: Flaconul are capac cu sistem de închidere

securizat pentru copii şi trebuie deschis astfel:

• se apasă capacul de plastic în jos în timp ce se

roteşte în sens opus acelor de ceasornic;

• se îndepărtează capacul deşurubat.

Fig.2 : Se introduce pipeta în flacon.

În timp ce se ţine de inelul inferior, se trage de

inelul superior în sus până la marcajul care

corespunde numărului de ml care se doreşte a fi

extras.

Fig.3: Se ţine de inelul inferior şi se retrage

pipeta în întregime din flacon.

Se goleşte pipeta într-un pahar cu lichid (orice

băutură nealcoolică) prin împingerea în jos a

inelului superior şi se bea imediat.

Se închide sticla.

Se clăteşte pipeta cu puţină apă.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Janssen-Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse,

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

13381/2020/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: August 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

August 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.