Prospect Remifentanil Kabi 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
Producator: FRESENIUS KABI ROMANIA SRL
Clasa ATC: anestezice opioide, codul ATC: N01AH06
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6935/2014/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Remifentanil Kabi 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un flacon conţine clorhidrat de remifentanil echivalent cu remifentanil 1 mg.
Fiecare mililitru de Remifentanil Kabi 1 mg, pulbere pentru concentrat pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă conţine remifentanil 1 mg, după reconstituirea soluţiei conform instrucţiunilor.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Pulbere compactă, de culoare albă până la aproape albă sau gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Remifentanilul este indicat ca analgezic pentru utilizare în timpul inducerii şi/sau menţinerii anesteziei
generale.
Remifentanilul este indicat pentru asigurarea analgeziei pacienţilor ventilaţi mecanic din unităţile de
terapie intensivă, cu vârsta de minimum 18 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Remifentanilul trebuie administrat numai într-un serviciu echipat complet pentru
monitorizarea şi menţinerea funcţiilor respiratorie şi cardiovasculară, de către un personal cu
pregătire de specialitate în ceea ce priveşte folosirea medicamentelor anestezice şi recunoaşterea
şi tratarea reacţiilor adverse care pot apărea la opioidele puternice, incluzând resuscitare
respiratorie şi cardiacă. O astfel de instruire trebuie să includă asigurarea şi menţinerea
permeabilităţii căilor respiratorii şi ventilaţia asistată.
Perfuzia continuă cu remifentanil trebuie administrată cu un dispozitiv de perfuzare calibrat printr-o
linie intravenoasă cu curgere rapidă sau printr-o linie intravenoasă dedicată. Această linie venoasă de
perfuzare trebuie conectată la sau plasată în apropiere de canula venoasă, pentru a reduce la minimum
potenţialul spaţiu mort (vezi pct. 6.6 pentru informaţii suplimentare, incluzând tabele cu exemple de
viteze de perfuzare în funcţie de greutatea corporală, pentru a ajuta la stabilirea treptată a dozei de
remifentanil în funcţie de necesităţile anestezice ale pacientului).
Se va avea grijă să se evite obstrucţionarea sau deconectarea liniei de perfuzie şi să se cureţe în mod
adecvat liniile, pentru a îndepărta reziduurile de remifentanil după utilizare (vezi pct. 4.4). Sistemul de
linii de perfuzare intravenoase trebuie îndepărtat după oprirea administrării, pentru a se evita
administrarea din neatenţie.
Remifentanil poate fi administrat în perfuzie controlată la ţintă (PCT) cu un dispozitiv de perfuzare
aprobat, incluzând modelul farmacocinetic Minto cu covariabile pentru vârstă şi masa corporală
musculară (MCM).
Remifentanilul este numai pentru administrare intravenoasă şi nu trebuie administrat prin injectare
epidurală sau intratecală (vezi pct. 4.3).
Diluţie
Remifentanilul nu trebuie administrat fără diluare suplimentară după reconstituirea pulberii liofilizate.
Pentru instrucţiuni de reconstituire sau diluare a medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Vezi pct. 6.3, pentru condiţii de păstrare.
Pentru perfuzia controlată manual, Remifentanil Kabi poate fi diluat până la concentrații de 20 până la
250 micrograme/ml (diluția recomandată pentru adulți este de 50 micrograme/ml iar diluția
recomandată pentru copii și adolescenți, cu vârsta de 1 an și peste, este de 20 până la 25
micrograme/ml).
Pentru perfuzia controlată la țintă (PCT) diluția recomandată de Remifentanil Kabi este de 20 până la
50 micrograme/ml.
4.2.1 Anestezia generală
Administrarea remifentanilului trebuie individualizată pe baza răspunsului pacientului.
4.2.1.1 Adulţi
Administrarea în perfuzie controlată manual (PCM)
Tabelul 1: Ghid cu privire la schema terapeutică pentru adulţi
REMIFENTANIL REMIFENTANIL PERFUZIE
INJECTARE ÎN CONTINUĂ
BOLUS (microgram(e)/kg şi min)
(microgram(e)/kg) Viteza iniţială Interval
Inducerea anesteziei
(Administrată
0,5 până la 1 –
în minimum
30 secunde)
Medicament anestezic asociat Menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
• Oxid de azot (66%) 0,5 până la 1 0,4 0,1 până la 2
• Izofluran
0,5 până la 1 0,25 0,05 până la 2
(doza iniţială 0,5 CAM)
• Propofol
(doza iniţială 100 0,5 până la 1 0,25 0,05 până la 2
micrograme/kg și minut)
Când se administrează injectabil în bolus la inducţie, remifentanilul trebuie administrat în minimum 30
de secunde.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament anestezic
necesară pentru menţinerea anesteziei. Prin urmare, izofluranul şi propofolul trebuie administrate
conform recomandării de mai sus, pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice ale remifentanilului
(hipotensiune arterială şi bradicardie) (vezi pct. “Medicația concomitentă” de mai jos).
Nu sunt disponibile date pentru a recomanda doze pentru utilizarea simultană a altor anestezice cu
remifentanil, altele decât cele enumerate în tabelul de mai sus.
Inducerea anesteziei
Remifentanilul trebuie administrat în asociere cu un medicament hipnotic, precum propofol, tiopental
sau izofluran, pentru inducerea anesteziei. Administrarea remifentanilului după medicamentul
anestezic va scădea incidenţa rigidităţii musculare. Remifentanilul poate fi administrat cu o viteză de
perfuzare de la 0,5 până la 1 microgram/kg şi minut, cu sau fără injectarea iniţială lentă în bolus a 1
microgram/kg, administrat în minimum 30 de secunde. Dacă intubaţia endotraheală este programată la
mai mult de 8-10 minute după începerea perfuziei cu remifentanil, atunci injectarea în bolus nu mai
este necesară.
Menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
După intubaţia endotraheală, viteza de perfuzare a remifentanilului trebuie scăzută, în funcţie de
tehnicile de anestezie, aşa cum este indicat în tabelul de mai sus. Datorită instalării rapide a efectului şi
a duratei de acţiune scurte a remifentanilului, viteza de administrare în timpul anesteziei poate fi
majorată treptat cu creşteri de la 25% la 100% sau scăzută treptat, cu scăderi de la 25% la 50%, la
fiecare 2 până la 5 minute pentru a atinge nivelul dorit al răspunsului mediat prin receptorii opioizi .
În cazul anesteziei superficiale, injecţiile suplimentare în bolus pot fi administrate la intervale de 2
până la 5 minute.
Anestezia la pacienţii anesteziaţi cu respiraţie spontană şi căi respiratorii permeabile (de exemplu,
anestezia laringiană pe mască)
La pacienţii anesteziaţi, cu respiraţie spontană, cu căi respiratorii permeabile, este posibil să apară
deprimare respiratorie. Este necesară prudenţă specială la ajustarea dozei în funcţie de nevoile
pacientului şi poate fi necesar suport ventilator. Trebuie să fie disponibile echipamente adecvate
pentru monitorizarea pacienţilor cărora li s-a administrat remifentanil.
Viteza de perfuzare iniţială recomandată pentru analgezie suplimentară la pacienţii anesteziaţi, cu
respiraţie spontană, este de 0,04 microgram/kg şi minut stabilită treptat până la apariţia efectului. A
fost studiat intervalul vitezelor de perfuzare de la 0,025 până la 0,1 microgram/kg şi minut.
Injecţiile în bolus nu sunt recomandate la pacienţii anesteziaţi, cu respiraţie spontană.
Remifentanilul nu trebuie utilizat ca analgezic în procedurile în care pacienţii rămân conştienţi sau nu
sunt pe suport ventilator pe parcursul procedurii.
Medicaţia concomitentă
Remifentanilul diminuează cantităţile sau dozele de anestezice inhalatorii, hipnotice şi benzodiazepine
necesare pentru anestezie (vezi pct. 4.5).
Dozele următoarelor medicamente folosite în anestezie: izofluran, tiopental, propofol şi temazepam au
fost scăzute cu până la 75%, atunci când au fost asociate cu remifentanilul.
Indicaţii pentru întreruperea administrării în perioada imediat postoperatorie:
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nu se va manifesta nicio acţiune reziduală de
tip opioid la 5 până la 10 minute după întreruperea administrării. La pacienţii cărora li se efectuează
intervenţii chirurgicale pentru care se anticipează dureri postoperatorii, trebuie administrate analgezice
înaintea întreruperii administrării remifentanilului. Se va lăsa un timp suficient pentru ca analgezicul
cu durată lungă de acţiune să atingă efectul maxim. Alegerea analgezicului trebuie să fie
corespunzătoare tipului de intervenţie chirurgicală la care este supus pacientul şi schemei terapeutice
postoperatorii.
În cazul în care analgezicul cu durată lungă de acţiune nu a atins efectul corespunzător înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale, administrarea remifentanilului poate fi continuată pentru a menţine
analgezia în timpul perioadei postoperatorii imediate, până când analgezicul cu durată lungă de acţiune
atinge efectul maxim.
Dacă utilizarea de remifentanil este continuată după intervenţia chirurgicală, acesta trebuie administrat
numai în condiţiile unui serviciu complet echipat pentru monitorizarea şi susţinerea funcţiilor
respiratorii şi cardiovasculare, sub atenta supraveghere a personalului specializat în
recunoaşterea şi abodarea terapeutică a efectelor respiratorii ale opioidelor puternice.
În plus, se recomandă ca pacienţii să fie atent monitorizaţi postoperator pentru durere, hipotensiune
arterială şi bradicardie.
Informaţii suplimentare privind administrarea la pacienţii ventilaţi mecanic din unităţile de terapie
intensivă sunt prezentate la pct. 4.2.3.
La pacienţii care respiră spontan, viteza iniţială de perfuzare a remifentanilului poate fi scăzută la
0,1 microgram/kg şi minut şi apoi crescută sau scăzută treptat, la interval de 5 minute, cu câte 0,025
microgram/kg şi minut, pentru a echilibra nivelul analgeziei cu gradul deprimării respiratorii.
La pacienţii cu respiraţie spontană, nu se recomandă administrarea în bolus pentru durerea din
timpul perioadei postoperatorii.
Administrarea prin perfuzie controlată la ţintă (PCT)
Inducerea şi menţinerea anesteziei la pacienţii ventilaţi
Remifentanilul administrat prin PCT trebuie utilizat în asociere cu un medicament hipnotic intravenos
sau inhalator în timpul inducerii şi menţinerii anesteziei la pacienţii adulţi ventilaţi (vezi Tabelul 1 de
mai sus pentru perfuzia controlată manual). În asociere cu aceste medicamente, analgezia adecvată
pentru inducerea anesteziei şi pentru intervenţia chirurgicală poate fi, în general, realizată cu
concentraţii plasmatice ţintă ale remifentanilului de la 3 până la 8 ng/ml. Viteza de perfuzare a
remifentanilului trebuie stabilită treptat, în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Pentru
intervenţii chirurgicale deosebit de solicitante, pot fi necesare concentraţii plasmatice ţintă de până la
15 ng/ml.
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesară pentru menţinerea anesteziei. De aceea, izofluranul şi propofolul trebuie administrate
conform recomandărilor, pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială şi
bradicardie) ale remifentanilului (vezi Tabelul 1 de mai sus pentru perfuzia controlată manual).
Următorul tabel indică concentraţia plasmatică echivalentă a remifentanilului administrat prin PCT, la
starea de echilibru, pentru diverse viteze de perfuzare controlate manual:
Tabelul 2: Concentraţia plasmatică a remifentanilului (nanogram/ml) estimată utilizând modelul
farmacocinetic Minto (1997), în cazul unui pacient de sex masculin cu greutatea de
70 kg, înălţimea de 170 cm şi vârsta de 40 ani pentru diverse viteze de perfuzare controlate manual
(microgram(e)/kg şi min), la starea de echilibru
Viteza de perfuzare a Concentraţia plasmatică a
remifentanilului remifentanilului
(microgram(e)/kg şi minut) (nanogram(e)/ml)
0,05 1,3
0,10 2,6
0,25 6,3
0,40 10,4
0,50 12,6
1,0 25,2
2,0 50,5
Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
anestezia cu ventilaţie spontană.
Indicaţii pentru întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie
La sfârşitul intervenţiei chirurgicale, când PCT este întreruptă sau concentraţia plasmatică ţintă redusă,
este posibil ca respiraţia spontană să revină, la concentraţii calculate de remifentanil cuprinse între 1 şi
2 ng/ml. Similar perfuzării controlate manual, analgezia postoperatorie trebuie instituită înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale, cu analgezice cu durată lungă de acţiune (vezi Indicaţii pentru
întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie la pct. de mai sus
Administrarea în perfuzie controlată manual).
Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
controlul analgeziei postoperatorii.
4.2.1.2 Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 12 ani)
Administrarea remifentanilului în asociere cu un medicament anestezic intravenos utilizat pentru
inducerea anesteziei nu a fost studiată în detaliu şi, prin urmare, nu este recomandată.
Administrarea remifentanilului în PCT la copii şi adolescenţi nu a fost studiată şi, prin urmare,
administrarea remifentanilului în PCT nu este recomandată la această grupă de pacienţi.
Menţinerea anesteziei
Se recomandă următoarele doze de remifentanil (vezi Tabelul 3) pentru menţinerea anesteziei:
Tabelul 3: Ghid cu privire la schema terapeutică la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi
12 ani)
REMIFENTANIL ÎN
REMIFENTANIL
PERFUZIE CONTINUĂ
INJECŢIE ÎN
ANESTEZIC ASOCIAT* (microgram(e)/kg şi minut)
BOLUS
Viteza de
(microgram(e)/kg) Viteza iniţială
menţinere
Halotan (doza iniţială 0,3 0,05 până la
1 0,25
CAM) 1,3
Sevofluran (doza iniţială 0,3 0,05 până la
1 0,25
CAM) 0,9
Izofluran (doza iniţială 0,5 0,06 până la
1 0,25
CAM) 0,9
*administrarea asociată cu oxid de azot / oxigen în raport de 2:1
Când se administrează prin injecţie în bolus, remifentanilul trebuie administrat în minimum 30 de
secunde. Intervenţia chirurgicală nu trebuie începută decât după cel puţin 5 minute de la începerea
perfuzării remifentanilului, dacă nu a fost administrată simultan doza în bolus.
În cazul administrării numai a oxidului de azot (70%) şi a remifentanilului, vitezele de perfuzare
pentru menţinerea anesteziei trebuie să fie între 0,4 şi 3 microgram(e)/kg şi minut. Datele obţinute la
adulţi sugerează că viteza de 0,4 microgram/kg și minut poate fi o doză iniţială convenabilă, cu toate
că lipsesc studiile specifice.
Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizaţi şi doza stabilită treptat, în funcţie de profunzimea analgeziei
corespunzătoare pentru procedura chirurgicală.
Medicaţia concomitentă
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesară menţinerii anesteziei. De aceea, izofluranul, halotanul şi sevofluranul trebuie administrate
conform recomandărilor de mai sus, pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune
arterială şi bradicardie) ale remifentanilului. Nu sunt disponibile date pentru a recomanda doze pentru
utilizarea asociată a altor hipnotice cu remifentanilul (vezi pct. Administrarea în perfuzie controlată
manual (PCM), Medicaţia concomitentă).
Indicaţii pentru abordarea terapeutică a pacientului în perioada imediat postoperatorie/
Stabilirea analgeziei alternative înainte de întreruperea administrării remifentanilului
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nu se va manifesta nicio activitate reziduală
de tip opioid după 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării. La pacienţii cărora li se
efectuează intervenţii chirurgicale pentru care este anticipată durere postoperatorie, trebuie
administrate analgezice înaintea întreruperii administrării remifentanilului. Se va lăsa un timp suficient
pentru ca analgezicul cu durată lungă de acţiune să atingă efectul terapeutic. Alegerea
medicamentului(elor), doza şi momentul administrării trebuie planificate înainte şi ajustate individual
pentru a corespunde atât procedurii chirurgicale a pacientului, cât şi nivelului de terapie postoperatorie
anticipată (vezi pct. 4.4).
4.2.1.3 Nou-născuţi/sugari (cu vârsta mai mică de 1 an)
Experienţa clinică privind administrarea remifentanilului la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică
de 1 an; vezi pct. 5.1) este limitată.
Profilul farmacocinetic al remifentanilului la nou-născuţi şi sugari (cu vârsta mai mică de 1 an) este
comparabil cu cel de la adulţi, după corecţiile privind diferenţele de greutate corporală (vezi pct. 5.2.).
Totuşi, deoarece datele clinice sunt insuficiente, administrarea remifentanilului nu este recomandată la
această grupă de vârstă.
Utilizarea pentru anestezie intravenoasă totală (AIVT): experienţa clinică existentă privind utilizarea
remifentanilului pentru AIVT la sugari este limitată (vezi pct. 5.1.). Totuşi, datele clinice sunt
insuficiente pentru a face recomandări privind dozele.
4.2.1.4 Grupe speciale de pacienţi
Pentru recomandările cu privire la schemele terapeutice în cazul grupelor speciale de pacienţi
(vârstnici şi pacienţi obezi, pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică, pacienţi supuşi intervenţiilor
neurochirurgicale şi pacienţi ASA III/IV; vezi pct 4.2.4).
4.2.2 Chirurgia cardiacă
Administrarea în perfuzie controlată manual
Pentru recomandări cu privire la schema terapeutică la pacienţii supuşi intervenţiilor de chirurgie
cardiacă, vezi Tabelul 4 de mai jos:
Tabelul 4: Ghid cu privire la schema terapeutică pentru anestezia în chirurgia cardiacă
REMIFENTANIL ÎN PERFUZIE
REMIFENTANIL
CONTINUĂ
INJECŢIE ÎN
INDICAŢII (microgram(e)/kg şi minut)
BOLUS
Vitezele de
(microgram(e)/kg) Viteza iniţială
perfuzare uzuale
Inducerea anesteziei Nu se recomandă 1 –
Menţinerea anesteziei la
pacienţii ventilaţi
• Izofluran
(doza iniţială 0,4 CAM) 0,5 până la 1 1 0,003 până la 4
• Propofol
(doza iniţială 50 g/kg şi 0,5 până la 1 1 0,01 până la 4,3
minut)
Continuarea analgeziei
postoperatorii înainte de Nu se recomandă 1 0 până la 1
detubare
Perioada de inducţie a anesteziei:
După administrarea hipnoticului, pentru a se ajunge la pierderea conştienţei, remifentanilul trebuie
administrat la o viteză iniţială de perfuzare de 1 microgram/kg şi minut. Nu se recomandă utilizarea
injecţiei în bolus de remifentanil în timpul inducerii anesteziei în cazul pacienţilor cu intervenţii
chirurgicale cardiace. Intubaţia endotraheală trebuie să aibă loc la cel puţin 5 minute după începutul
perfuzării.
Perioada de menţinere a anesteziei:
După intubaţia endotraheală, viteza de perfuzare a remifentanilului trebuie stabilită treptat în funcţie
de necesităţile pacientului. În funcţie de necesităţi, pot fi administrate doze suplimentare în bolus. La
pacienţii cu risc cardiac mare, precum cei supuşi unei operaţii la nivelul valvelor cardiace sau cu
funcţie ventriculară stângă scăzută, trebuie administrată în bolus o doză de maximum 0,5
microgram/kg.
Aceste recomandări de doze se vor respecta şi în timpul operaţiei de bypass cardiopulmonar
hipotermic (vezi pct. 5.2.).
Medicaţia concomitentă
La dozele recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic
necesară pentru menţinerea anesteziei. De aceea, izofluranul şi propofolul trebuie administrate cum s-a
recomandat mai sus, pentru a evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială şi
bradicardie) ale remifentanilului. Nu sunt disponibile date privind recomandări de doze legate de
utilizarea asociată a altor hipnotice cu remifentanilul (vezi pct. de mai sus Administrarea prin perfuzie
controlată manual (PCM), Medicaţia concomitentă).
Indicaţii pentru tratamentul postoperator al pacienţilor
Continuarea administrării de remifentanil postoperator, pentru a asigura analgezia înainte de
detubare:
Se recomandă menţinerea perfuziei cu remifentanil la viteza de la sfârşitul operaţiei, în timpul
transferului pacientului în secţia de terapie intensivă postoperatorie. La sosirea în această zonă, se va
monitoriza atent nivelul de analgezie şi sedare a pacientului şi se va regla viteza de perfuzare cu
remifentanil în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor (vezi pct. 4.2.3, pentru informaţii
suplimentare privind tratamentul la terapie intensivă).
Stabilirea analgeziei alternative înaintea întreruperii administrării remifentanilului
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nu se va manifesta nici o activitate reziduală
opioidă la 5 până la 10 minute după întreruperea administrării. Înaintea întreruperii administrării
remifentanilului, pacienţilor trebuie să li se administreze alte analgezice şi sedative cu suficient timp
înainte, pentru ca efectele terapeutice ale acestora să se instaleze. De aceea se recomandă o planificare
a alegerii medicamentului(elor), dozelor şi momentului administrării, înaintea deconectării pacientului
de la ventilator.
Indicaţii pentru întreruperea administrării remifentanilului
Din cauza încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, imediat după întreruperea administrării, la
pacienţii cardiaci au fost raportate hipertensiune arterială, frisoane şi dureri (vezi pct. 4.8). Pentru a
reduce la minimum riscul apariţiei acestora, înaintea întreruperii perfuziei cu remifentanil, trebuie
instituită o analgezie alternativă adecvată (cum s-a descris mai sus). Viteza de perfuzare trebuie
scăzută în trepte de 25%, la intervale de cel puţin 10 minute, până la întreruperea totală a perfuziei. În
timpul deconectării de la ventilator, viteza perfuziei cu remifentanil nu trebuie crescută, ci se scade
treptat, fiind suplimentată cu alte analgezice în funcţie de necesităţi. Modificările hemodinamice, cum
sunt hipertensiunea arterială şi tahicardia trebuie tratate cu alte medicamente corespunzătoare.
Când se administrează alte medicamente opioide ca parte a schemei de tranziţie la analgezia
alternativă, pacientul trebuie monitorizat atent. Întotdeauna trebuie evaluat raportul dintre
beneficiul asigurării unei analgezii postoperatorii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări
respiratorii cu aceste medicamente.
Administrarea în perfuzie controlată la ţintă
Inducerea şi menţinerea anesteziei
PCT cu remifentanil trebuie utilizată în asociere cu un medicament hipnotic administrat intravenos sau
inhalator în timpul inducerii şi menţinerii anesteziei la pacienţii adulţi ventilaţi (vezi Tabelul 4 Ghid de
dozare pentru anestezia cardiacă de la pct. 4.2.2). În asociere cu aceste medicamente, analgezia
adecvată pentru intervenţia chirurgicală cardiacă este obţinută, în general, la valorile mai mari din
intervalul concentraţiilor plasmatice ţintă ale remifentanilului utilizate pentru intervenţiile chirurgicale
generale. După stabilirea treptată a dozei de remifentanil în funcţie de răspunsul individual al
pacientului, în studiile clinice au fost utilizate concentraţii plasmatice de până la 20 ng/ml. La dozele
recomandate mai sus, remifentanilul scade semnificativ cantitatea de medicament hipnotic necesară
pentru menţinerea anesteziei. De aceea, izofluranul şi propofolul trebuie administrate conform
recomandărilor de mai sus, pentru a se evita creşterea efectelor hemodinamice (hipotensiune arterială
şi bradicardie) ale remifentanilului (vezi Tabelul 4 Ghid de dozare pentru anestezia cardiacă, de mai
sus). Pentru informaţii despre concentraţiile plasmatice ale remifentanilului obţinute prin perfuzie
controlată manual, vezi Tabelul 2. Concentraţia plasmatică a remifentanilului (ng/ml) estimată
utilizând modelul Minto (1997) de la pct. 4.2.1.1.
Indicaţii pentru întreruperea/continuarea administrării în perioada imediat postoperatorie
La finalul intervenţiei chirurgicale, când PCT este întreruptă sau concentraţia plasmatică ţintă redusă,
este posibil să revină respiraţia spontană, la concentraţii calculate de remifentanil cuprinse între 1 şi
2 ng/ml. Similar perfuzării controlate manual, analgezia postoperatorie trebuie instituită înainte de
sfârşitul intervenţiei chirurgicale, cu analgezice cu durată lungă de acţiune (vezi Indicaţii pentru
întreruperea administrării la pct. 4.2.1.1).
Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandată administrarea remifentanilului prin PCT pentru
abordarea terapeutică a analgeziei postoperatorii.
Copii și adolescenți (cu vârsta între 1 și 12 ani)
Nu sunt disponibile date suficiente pentru a recomanda doze privind utilizarea în timpul intervenției
operatorii cardiace.
4.2.3 Terapia intensivă
4.2.3.1 Adulţi
Remifentanilul poate fi utilizat pentru analgezia în cazul pacienţilor ventilaţi mecanic din unităţile de
terapie intensivă. Dacă este necesar, se vor utiliza medicamente sedative suplimentare.
Remifentanilul a fost studiat la pacienţii ventilaţi mecanic din unităţile de terapie intensivă, prin studii
clinice controlate, pe o perioadă de până la trei zile. Deoarece pacienţii nu au fost urmăriţi în studiu
mai mult de trei zile, nu s-au obţinut dovezi pentru eficacitatea şi siguranţa unui tratament cu durată
mai lungă (vezi pct. 4.2.3.3 “Pacienţii cu insuficienţă renală din unităţile de terapie intensivă” și pct.
5.2). Prin urmare, utilizarea remifentanilului nu este recomandată pentru o perioadă mai mare de trei
zile.
Din cauza lipsei de date, administrarea remifentanilului în PCT nu este recomandată la pacienţii din
unităţile de terapie intensivă.
La adulţi, se recomandă ca administrarea de remifentanil să fie iniţiată la o viteză de perfuzare de
0,1 microgram/kg şi minut (6 micrograme/kg şi oră) până la 0,15 microgram/kg şi minut (9
micrograme/kg şi oră). Viteza de perfuzare trebuie crescută în trepte de 0,025 microgram/kg şi minut
(1,5 micrograme/kg şi oră) pentru a atinge nivelul dorit de sedare şi analgezie. Se va lăsa un interval
de cel puţin 5 minute între ajustările dozei. Nivelul de sedare şi analgezie trebuie atent monitorizat,
reevaluat regulat şi viteza de perfuzare a remifentanilului ajustată corespunzător. Dacă este atinsă
viteza de perfuzare de 0,2 microgram/kg şi minut (12 micrograme/kg şi oră) şi nivelul de sedare dorit
nu este atins, se recomandă să se înceapă administrarea unui sedativ corespunzător (vezi mai jos).
Doza sedativului trebuie stabilită treptat, astfel încât să se obţină nivelul de sedare dorit.
Pot fi aplicate creşteri suplimentare ale vitezei de perfuzare a remifentanilului în trepte de 0,025
microgram/kg şi minut (1,5 micrograme/kg şi oră), dacă este necesară analgezie suplimentară.
Tabelul următor cuprinde viteza iniţială de perfuzare şi intervalul specific de doze pentru asigurarea
analgeziei şi sedării individualizate a pacienţilor:
Tabelul 5: Indicaţii cu privire la schemele terapeutice în cazul utilizării remifentanilului în cadrul
terapiei intensive
REMIFENTANIL ÎN PERFUZIE CONTINUĂ microgram(e)/kg şi minut
(microgram(e)/kg şi oră)
Viteza iniţială Intervalul
0,1(6) până la 0,15 (9) 0,006 (0,38) până la 0,74 (44,4)
Administrarea remifentanilului în bolus nu este recomandată în condiţii de terapie intensivă.
Utilizarea remifentanilului va scădea dozele necesare pentru medicamentele sedative asociate. Dozele
iniţiale specifice ale sedativelor, dacă sunt necesare, sunt prezentate mai jos:
Tabelul 6: Doza iniţială recomandată pentru sedative, dacă este necesar:
Medicamente sedative Bolus Viteza de perfuzare
(mg/kg) (mg/kg şi oră)
Propofol Până la 0,5 0,5
Midazolam Până la 0,03 0,03
Pentru a permite stabilirea treptată separată a dozei medicamentelor sedative respective, acestea nu vor
fi administrate în amestec.
Analgezia suplimentară pentru pacienţii ventilaţi supuşi unor proceduri dureroase
O creştere a vitezei de perfuzare a remifentanilului poate fi necesară pentru a asigura o analgezie
suplimentară pentru pacienţii ventilaţi supuşi la proceduri solicitante şi/sau dureroase, cum sunt
aspiraţia endotraheală, pansarea rănilor şi fizioterapia. Este recomandat ca viteza de perfuzare a
remifentanilului să fie menţinută la cel puţin 0,1 microgram/kg şi minut (6 micrograme/kg şi oră)
pentru cel puţin 5 minute înainte de începerea procedurii solicitante. Ajustări ulterioare ale dozei pot fi
făcute la interval de 2 până la 5 minute, cu o creştere de 25%-50%, dacă se anticipează cerinţele
suplimentare de analgezie sau ca răspuns la aceste necesităţi. O viteză medie de perfuzare de 0,25
microgram/kg şi minut (15 micrograme/kg şi oră), maximum 0,74 microgram/kg şi minut (44,4
micrograme/kg şi oră) a fost utilizată pentru asigurarea analgeziei suplimentare în timpul procedurilor
solicitante şi dureroase.
Stabilirea analgeziei alternative înaintea întreruperii administrării remifentanilului
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, nicio activitate reziduală opioidă nu va mai
fi prezentă la 5 până la 10 minute de la întreruperea administrării, indiferent de durata perfuziei. După
administrarea remifentanilului, va fi luată în considerare posibilitatea dezvoltării toleranţei şi a
hiperalgeziei. De aceea, înainte de a întrerupe administrarea remifentanilului, pacienţilor trebuie să li
se administreze alte medicamente analgezice şi sedative cu suficient timp înainte, pentru a permite
instalarea efectelor terapeutice şi pentru a preveni hiperalgezia şi modificările hemodinamice
concomitente. Prin urmare, este recomandat ca alegerea medicamentului(elor), doza şi timpul
administrării să fie stabilite înainte de întreruperea administrării de remifentanil. Analgezicele cu
durată lungă de acţiune sau analgezicele administrate intravenos sau local, a căror utilizare poate fi
controlată de personalul medical sau de pacient sunt opţiuni alternative pentru analgezie şi trebuie
alese cu grijă, în conformitate cu nevoile pacienţilor.
Administrarea îndelungată de agonişti opioizi µ poate induce dezvoltarea toleranţei.
Indicaţii pentru detubare şi întreruperea administrării remifentanilului
Pentru a asigura o întrerupere blândă a schemei de tratament cu remifentanil, se recomandă stabilirea
treptată a vitezei de perfuzare a remifentanilului în etape de 0,1 microgram/kg şi minut (6
micrograme/kg şi oră), într-un interval de până la 1 oră înainte de detubare.
După detubare, viteza de de pefuzare trebuie scăzută în trepte a câte 25%, la intervale de cel puţin 10
minute, până la întreruperea perfuzării. În timpul deconectării de la ventilator, viteza perfuziei cu
remifentanil nu trebuie crescută, ci se va efectua doar scăderea treptată, suplimentată după cum este
necesar cu alte analgezice.
După întreruperea administrării remifentanilului, canula intravenoasă trebuie curăţată sau îndepărtată
pentru a preveni o administrare ulterioară din neatenţie.
Când se administrează alte medicamente opioide ca parte a schemei de tranziţie la analgezia
alternativă, pacientul trebuie monitorizat atent. Beneficiul de a asigura o analgezie adecvată
trebuie să fie întotdeauna evaluat în raport cu riscul potenţial de deprimare a respiraţiei.
4.2.3.2 Copii şi adolescenţi trataţi în unităţile de terapie intensivă
Nu se recomandă utilizarea remifentanilui la copii şi adolescenţi trataţi în unităţile de terapie intensivă,
deoarece nu există date disponibile referitoare la acest grup de pacienţi.
4.2.3.3 Pacienţii cu insuficienţă renală din unităţile de terapie intensivă
Nu sunt necesare modificări ale schemei terapeutice recomandate mai sus la pacienţii cu insuficienţă
renală, inclusiv la cei care utilizează tratament de substituţie renală, deşi clearance-ul metabolitului
acid carboxilic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2.).
4.2.4 Grupe speciale de pacienţi
4.2.4.1 Vârstnici (cu vârsta peste 65 ani)
Anestezia generală
Este necesară precauţie la administrarea remifentanilului la această grupă de pacienţi.
Doza iniţială de remifentanil administrată la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani trebuie să fie jumătate
din doza recomandată pentru adulţi şi, apoi, va fi stabilită treptat în funcţie de cerinţele fiecărui pacient
în parte, deoarece s-a constatat o sensibilitate crescută la efectele farmacodinamice ale remifenanilului
la această grupă de pacienţi. Această ajustare a dozei se aplică la utilizarea în toate fazele anesteziei
incluzând inducerea, menţinerea şi analgezia postoperatorie imediată.
Din cauza sensibilităţii crescute a pacienţilor vârstnici la remifentanil, în cazul administrării
remifentanilului prin PCT la acest grup de pacienţi, concentraţia plasmatică ţintă iniţială va fi de 1,5
până la 4 ng/ml, cu ajustarea treptată ulterioară în funcţie de răspunsul individual.
Anestezia în timpul intervenţiei chrurgicale cardiace
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale (vezi pct 4.2.2).
Terapie intensivă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale (vezi pct. Terapia intensivă de mai sus).
4.2.4.2 Pacienţi obezi
Pentru perfuzarea controlată manual este recomandat ca pentru pacienţii obezi doza de remifentanil să
fie scăzută şi să se bazeze pe greutatea corporală ideală, deoarece clearance-ul şi volumul de
distribuţie ale remifentanilului sunt mai bine corelate cu greutatea corporală ideală decât cu cea reală.
În cazul calculării masei musculare corporale (MMC) utilizată în modelul Minto, MMC este probabil
subestimată la femeile cu indice de masă corporală (IMC) mai mare de 35 kg/m2 şi la bărbaţii cu IMC
mai mare de 40 kg/m2. Pentru a evita subdozarea la aceşti pacienţi, doza de remifentanil administrat
prin PCT trebuie stabilită treptat, cu atenţie, în funcţie de răspunsul individual.
4.2.4.3 Pacienţi cu insuficienţă renală
Pe baza investigaţiilor făcute până în prezent, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu
insuficienţă renală, incluzând pacienţii din unităţile de terapie intensivă; totuşi aceşti pacienţi prezintă
un clearance scăzut al metabolitului acid carboxilic.
4.2.4.4 Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale, comparativ cu cea utilizată la adulţii sănătoşi, deoarece
profilul farmacocinetic al remifentanilului nu este modificat la acest grup de pacienţi.
Totuşi, pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pot fi puţin mai sensibili la efectele deprimante
respiratorii ale remifentanilului (vezi pct. 4.4). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi doza de
remifentanil stabilită treptat în funcţie de nevoile pacientului.
4.2.4.5 Neurochirurgie
Experienţa clinică limitată la pacienţii supuşi intervenţiilor neurochirurgicale a arătat că nu sunt
necesare recomandări speciale cu privire la schemele terapeutice.
4.2.4.6 Pacienţi ASA III/IV
Anestezia generală
Deoarece este de aşteptat ca efectele hemodinamice ale opioidelor puternice să fie mai pronunţate la
pacienţii ASA III/IV, remifentanilul se va administra cu prudenţă la această grupă de pacienţi. De
aceea este recomandată scăderea dozelor iniţiale, precum şi stabilirea ulterioară, treptată, a acestora, în
funcţie de efect.
Deoarece datele sunt insuficiente, nu se pot face recomandări cu privire la schemele terapeutice la
copii. Pentru PCT, trebuie utilizată o doză ţintă iniţială mai mică, de 1,5 până la 4 ng/ml, în cazul
pacienţilor ASA III şi IV, doză care va fi ajustată treptat ulterior în funcţie de răspuns.
Anestezia cardiacă
Nu este necesară scăderea dozei iniţiale (vezi pct. 4.2.2).
4.2.5 Indicaţii pentru viteza de perfuzare a remifentanilului pentru perfuzarea controlată
manual
Tabelul 7: Viteza de perfuzare a remifentanilului (ml/kg şi oră)
Viteza de Viteza de administrare a perfuziei (ml/kg şi oră) pentru o soluție cu
administrare a concentraţia de
medicamentului
(microgram(e)/kg 20 micrograme 25 micrograme/ 50 micrograme 250 micrograme/
şi minut) /ml ml /ml ml
1 mg/50 ml 1 mg/40 ml 1 mg/20 ml 10 mg/40 ml
0,0125 0,038 0,03 0,015 Nu se recomandă
0,025 0,075 0,06 0,03 Nu se recomandă
0,05 0,15 0,12 0,06 0,012
0,075 0,23 0,18 0,09 0,018
Viteza de Viteza de administrare a perfuziei (ml/kg şi oră) pentru o soluție cu
administrare a concentraţia de
medicamentului
(microgram(e)/kg 20 micrograme 25 micrograme/ 50 micrograme 250 micrograme/
şi minut) /ml ml /ml ml
1 mg/50 ml 1 mg/40 ml 1 mg/20 ml 10 mg/40 ml
0,1 0,3 0,24 0,12 0,024
0,15 0,45 0,36 0,18 0,036
0,2 0,6 0,48 0,24 0,048
0,25 0,75 0,6 0,3 0,06
0,5 1,5 1,2 0,6 0,12
0,75 2,25 1,8 0,9 0,18
1,0 3,0 2,4 1,2 0,24
1,25 3,75 3,0 1,5 0,3
1,5 4,5 3,6 1,8 0,36
1,75 5,25 4,2 2,1 0,42
2,0 6,0 4,8 2,4 0,48
Tabelul 8: Viteza de perfuzare a remifentanilului (ml/oră) pentru o soluţie 20 micrograme/ml
Viteza de
Greutatea pacientului (kg)
perfuzare
(microgram(e)/kg 5 10 20 30 40 50 60
şi minut)
0,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25
0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5
0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0
0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5
0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0
0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0
0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0
0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0
0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0
0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0
0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0
Tabelul 9: Viteza de perfuzare a remifentanilului (ml/oră) pentru o soluţie 25 micrograme/ml
Viteza de
Greutatea pacientului (kg)
perfuzare
(microgram(e)/
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
kg şi minut)
0,0125 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0
0,025 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0
0,05 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0
0,075 1,8 3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0
0,1 2,4 4,8 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0
0,15 3,6 7,2 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0
0,2 4,8 9,6 14,4 19,2 24,0 28,8 33,6 38,4 43,2 48,0
Tabelul 10: Viteza de perfuzare a remifentanilului (ml/oră) pentru o soluţie 50 micrograme/ml
Viteza de
Greutatea pacientului (kg)
perfuzare
(microgram(e)/kg
30 40 50 60 70 80 90 100
şi minut)
0,025 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0
0,05 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0
0,075 2,7 3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9,0
0,1 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0
0,15 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0
0,2 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0
0,25 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0
0,5 18,0 24,0 30,0 36,0 42,0 48,0 54,0 60,0
0,75 27,0 36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 81,0 90,0
1,0 36,0 48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 108,0 120,0
1,25 45,0 60,0 75,0 90,0 105,0 120,0 135,0 150,0
1,5 54,0 72,0 90,0 108,0 126,0 144,0 162,0 180,0
1,75 63,0 84,0 105,0 126,0 147,0 168,0 189,0 210,0
2,0 72,0 96,0 120,0 144,0 168,0 192,0 216,0 240,0
Tabelul 11: Viteza de perfuzare a remifentanilului (ml/oră) pentru o soluţie 250 micrograme/ml
Viteza de Greutatea pacientului (kg)
perfuzare
(microgram(e)/kg
30 40 50 60 70 80 90 100
şi minut)
0,1 0,72 0,96 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,40
0,15 1,08 1,44 1,80 2,16 2,52 2,88 3,24 3,60
Viteza de Greutatea pacientului (kg)
perfuzare
(microgram(e)/kg
30 40 50 60 70 80 90 100
şi minut)
0,2 1,44 1,92 2,40 2,88 3,36 3,84 4,32 4,80
0,25 1,80 2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00
0,5 3,60 4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,00
0,75 5,40 7,20 9,00 10,80 12,60 14,40 16,20 18,00
1,0 7,20 9,60 12,00 14,40 16,80 19,20 21,60 24,00
1,25 9,00 12,00 15,00 18,00 21,00 24,00 27,00 30,00
1,5 10,80 14,40 18,00 21,60 25,20 28,80 32,40 36,00
1,75 12,60 16,80 21,00 25,20 29,40 33,60 37,80 42,00
2,0 14,40 19,20 24,00 28,80 33,60 38,40 43,20 48,00
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi analogi ai fentanilului sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Deoarece în compoziţia Remifentanil Kabi este prezentă glicina, administrarea epidurală şi intratecală
sunt contraindicate (vezi pct. 5.3.).
Remifentanilul este contraindicat pentru utilizare ca medicament unic de inducere a anesteziei.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Remifentanilul trebuie administrat numai într-o unitate complet echipată pentru monitorizarea şi
asistarea funcţiilor respiratorie şi cardiovasculară şi de către personal special instruit pentru utilizarea
anestezicelor, recunoaşterea şi tratamentul reacţiilor adverse aşteptate ale opioidelor puternice,
incluzând resuscitarea respiratorie şi cardiacă. O astfel de instruire trebuie să includă stabilirea şi
menţinerea unei căi aeriene permeabile şi ventilaţia asistată.
La pacienţii din unităţile de terapie intensivă ventilaţi mecanic nu au fost făcute studii pe o perioadă
mai mare de trei zile, de aceea nu s-a putut stabili un profil al siguranţei şi eficacităţii tratamentului pe
o perioadă de timp mai îndelungată.
Ca urmare, nu se recomandă utilizarea mai îndelungată la pacienţii din unităţile de terapie intensivă.
Pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la opioide care aparțin unei alte clase, pot prezenta o reacție
de hipersensibilitate ca urmare a administrării de remifentanil. Administrarea de remifentanil la acești
pacienți trebuie să se facă cu precauție (vezi pct. 4.3).
Risc asociat utilizării concomitente a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepinele sau
medicamentele similare
Utilizarea concomitentă a Remifentanil Kabi și a medicamentelor sedative, cum sunt benzodiazepinele
sau medicamentele similare, poate duce la sedare, deprimare respiratorie, comă și deces. Din cauza
acestor riscuri, administrarea concomitentă a acestor medicamente sedative trebuie luată în considerare
numai la pacienții pentru care nu există alte alternative terapeutice. În cazul în care se decide ca
Remifentanil Kabi să fie administrat concomitent cu medicamente sedative, trebuie utilizată cea mai
mică doză eficace, iar durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil.
Pacienții trebuie atent monitorizați pentru semne și simptome de deprimare respiratorie și sedare. În
acest sens, se recomandă insistent ca pacienții și persoanele care îi îngrijesc pe aceștia să fie conștienți
de aceste simprome (vezi pct. 4.5).
Încetarea rapidă a acţiunii
Datorită încetării foarte rapide a acţiunii remifentanilului, pacienţii pot ieşi repede de sub efectul
anesteziei şi nicio activitate opioidă reziduală nu va fi prezentă la 5-10 min de la întreruperea
administrării remifentanilului. Pe parcursul administrării remifentanilului ca agonist opioid- trebuie
luat în considerare potenţialul de dezvoltare a toleranţei şi hiperalgeziei. De aceea, înaintea întreruperii
administrării remifentanilului, pacienţilor trebuie să li se administreze alte medicamente analgezice şi
sedative cu suficient timp înainte, pentru a permite efectelor terapeutice ale acestor medicamente să se
instaleze şi să prevină hiperalgezia şi modificările hemodinamice concomitente.
În cazul pacienţilor care sunt supuşi unor proceduri chirurgicale unde se anticipează durere
postoperatorie, analgezicele trebuie administrate înaintea întreruperii administrării remifentanilului.
Se va lăsa un timp suficient pentru ca analgezicul cu durată lungă de acţiune să atingă efectul maxim.
Alegerea analgezicului trebuie să fie corespunzătoare procedurii chirurgicale şi nivelului de îngrijire
postoperator. Atunci când alte medicamente opioide sunt administrate ca parte a schemei de tratament
pentru tranziţia la analgezia alternativă, întotdeauna trebuie evaluat raportul dintre beneficiul unei
analgezii postoperatorii adecvate şi riscul potenţial al unei deprimări respiratorii cu aceste
medicamente.
Întreruperea tratamentului și sindromul de sevraj
Administrarea repetată la intervale scurte pe perioade lungi de timp poate duce la instalarea
sindromului de sevraj după încetarea tratamentului. Simptome care apar după întreruperea
administrării de Remifentanil Kabi, incluzând tahicardie, hipertensiune arterială şi agitaţie au fost
raportate rareori după încetarea bruscă a administrării, în special după o administrare îndelungată, de
peste de 3 zile. În cazul în care au fost raportate astfel de manifestări, reintroducerea perfuziei şi
scăderea trepată a dozei au fost benefice. Utilizarea Remifentanil Kabi la pacienţii ventilaţi mecanic
din unităţile de terapie intensivă nu este recomandată pentru o perioadă mai lungă de 3 zile.
Rigiditatea musculară – măsurile de prevenire şi abordare terapeutică
La dozele recomandate, poate apărea rigiditate musculară. Similar altor opioide, incidenţa rigidităţii
musculare este corelată cu doza şi viteza de administrare. De aceea, injecţia în bolus va fi administrată
în minimum 30 de secunde.
Rigiditatea musculară indusă de remifentanil trebuie tratată în contextul stării clinice a pacientului cu
măsuri corespunzătoare de susţinere, incluzând suport ventilator. Rigiditatea musculară excesivă care
apare în timpul inducerii anesteziei trebuie tratată prin administrarea de medicamente blocante
neuromusculare şi/sau medicamente hipnotice suplimentare. Rigiditatea musculară constatată în
timpul utilizării remifentanilului ca analgezic poate fi tratată prin oprirea sau scăderea vitezei de
administrare a remifentanilului. Dispariţia rigidităţii musculare după întreruperea administrării
remifentanilului se produce în câteva minute. Alternativ, poate fi administrat un antagonist opioid ;
totuşi, acesta poate anula sau atenua efectul analgezic al remifentanilului.
Deprimarea respiratorie – măsuri de prevenire şi abordare terapeutică
Similar tuturor opioidelor puternice, analgezia profundă este însoţită de deprimare respiratorie
marcată. De aceea, remifentanilul trebuie utilizat numai în serviciile unde sunt disponibile
echipamente pentru monitorizarea şi abordarea terapeutică a deprimării respiratorii. Este necesară
prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu insuficienţă respiratorie şi insuficienţă hepatică severă (vezi,
de asemenea, pct. 5.2). Aceşti pacienţi pot fi puţin mai sensibili la efectele deprimante respiratorii ale
remifentanilului. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi doza de remifentanil stabilită treptat în
funcţie de necesităţile individuale ale pacientului.
Apariţia deprimării respiratorii trebuie abordată terapeutic corespunzător, incluzând reducerea vitezei
de perfuzare cu 50% sau întreruperea temporară a perfuzării. Spre deosebire de alţi analogi ai
fentanilului, nu s-a constatat deprimare respiratorie recurentă determinată de remifentanil, chiar după o
administrare prelungită. Totuşi, în prezenţa unor factori asociaţi (de exemplu, administrarea inadecvată
a dozelor în bolus, vezi pct. de mai jos şi administrarea asociată a opioizilor cu durată lungă de
acţiune), s-a raportat deprimare respiratorie care a apărut până la 50 de minute după întreruperea
perfuzării. Deoarece mai mulţi factori pot afecta recuperarea postoperatorie, este important să se
asigure că pacientul este total conştient şi că s-a reluat ventilaţia spontană adecvată înainte ca pacientul
să fie transferat din zona de recuperare.
Efectele cardiovasculare
Hipotensiunea arterială şi bradicardia, care pot determina asistolie şi stop cardiac (vezi pct 4.5. şi 4.8.),
pot fi tratate prin scăderea vitezei de perfuzare a remifentanilului sau reducerea dozelor de
medicamente anestezice asociate, sau prin administrare de soluţii perfuzabile, medicamente
vasopresoare sau anticolinergice, după necesităţi.
Pacienţii cu stare generală alterată, cei cu hipovolemie, cei cu hipotonie şi cei vârstnici pot fi mai
sensibili la efectele cardiovasculare ale remifentanilului.
Administrarea accidentală
În spaţiul mort al liniei intravenoase şi/sau al canulei, se poate afla o cantitate de remifentanil
suficientă pentru a produce deprimare respiratorie, apnee şi/sau rigiditate musculară, dacă linia este
spălată cu soluţii perfuzabile sau alte medicamente. Această situaţie poate fi evitată prin administrarea
remifentanilului printr-o linie venoasă rapidă sau printr-o linie venoasă dedicată acestei proceduri care
este îndepărtată atunci când administrarea remifentanilului este întreruptă.
Nou-născuţi şi sugari
Există date limitate privind utilizarea la nou-născuţi/sugari cu vârsta mai mică de 1 an (vezi pct.
4.2.1.3 şi 5.1).
Toleranța și tulburarea determinată de utilizarea opioidelor (abuz și dependență)
Se pot dezvolta toleranța, dependența fizică și fiziologică și tulburarea determinată de utilizarea
opioidelor (TUO) în urma administrării repetate de opioide. Abuzul sau utilizarea inadecvată în mod
intenționat a opioidelor poate duce la supradozaj și/sau deces. Riscul de apariție a TUO este crescut la
pacienții cu antecedente personale sau familiale (părinți sau frați) de tulburări determinate de utilizarea
substanțelor (inclusiv tulburare determinată de consumul de alcool), la fumătorii activi sau la pacienți
cu antecedente personale de alte tulburări ale sănătății mintale (de exemplu depresie majoră, anxietate
și tulburări de personalitate).
Recipient
Dopul din cauciuc bromobutilic al acestui medicament conține cauciuc din latex care trebuie luat în
considerare atunci când dopul este perforat, deoarece cauciucul din latex poate provoca reacții alergice
severe persoanelor cu hipersensibilitate la latex, la administrarea medicamentului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Remifentanilul nu este metabolizat de colinesteraza plasmatică şi, de aceea, nu se anticipează
interacţiuni cu medicamentele metabolizate de acestă enzimă.
Similar altor opioide, fie că se administrează prin perfuzie controlată manual sau prin PCT,
remifentanilul scade dozele de anestezice inhalatorii şi intravenoase şi de benzodiazepine necesare
pentru anestezie (vezi pct. 4.2).
Medicamente sedative cum sunt benzodiazepinele sau medicamentele similare:
Utilizarea opioizilor concomitent cu medicamente sedative, cum sunt benzodiazepinele sau
medicamentele similare, crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces, din cauza
efectului aditiv de deprimare a SNC. Doza și durata utilizării concomitente trebuie limitate (vezi pct.
4.4). Utilizarea concomitentă a opioidelor și gabapentinoidelor (gabapentină și pregabalină) crește
riscul de supradozaj cu opioide, deprimare respiratorie și deces.
Administrarea concomitentă a remifentanilului cu un medicament serotoninergic cum sunt inhibitorii
selectivi de recaptare a serotoninei (SSRI), inhibitorii de recaptare a serotoninei și norepinefrinei
(SNRI) sau inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) pot crește riscul de apariție a sindromului
serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol. Se recomandă prudență la utilizarea
concomitentă a IMAO. Tratamentul cu IMAO ireversibili trebuie întrerupt cu cel puțin 2 săptămâni
înainte de utilizarea remifentanilului.
Efectele cardiovasculare ale remifentanilului (hipotensiune arterială şi bradicardie) pot fi exacerbate la
pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care deprimă activitatea cardiacă, precum -blocante şi
blocante ale canalelor de calciu (vezi pct 4.4 şi 4.8).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există studii suficiente şi bine controlate la femeile gravide. Remifentanil Kabi trebuie utilizat în
timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial asupra fătului.
Alăptarea
Nu se ştie dacă remifentanilul este excretat în laptele uman. Totuşi, deoarece analogii fentanilului sunt
excretaţi în laptele matern uman şi metaboliţii remifentanilului au fost regăsiţi în laptele femelelor de
şobolan după administrarea de remifentanil, se va recomanda mamelor care alăptează să întrerupă
alăptarea timp de 24 ore după administrarea de remifentanil.
Travaliul și nașterea
Există date insuficiente pentru a recomanda utilizarea remifentanilului în timpul travaliului sau a
operaţiei cezariene. Se știe că remifentanilul traversează bariera placentară şi analogii de fentanil pot
determina deprimare respiratorie la copil. Cu toate acestea, în cazul în care se administrează
remifentanil, pacienta și nou-născutul trebuie monitorizați pentru apariția semnelor de sedare excesivă
sau deprimare respiratorie (vezi pct. 4.4).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Remifentanilul are o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Dacă se are în vedere externarea la scurt timp după administrarea remifentanilului şi după tratamentul
cu medicamente anestezice, pacienţii trebuie sfătuiţi când pot relua aceste activități. Este recomandat
ca pacientul să fie însoţit când se întoarce acasă şi ca băuturile alcoolice să fie evitate.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu remifentanilul sunt exacerbări directe ale acţiunii
agoniste opioide-. Aceste reacții adverse dispar în câteva minute de la întreruperea sau scăderea
vitezei de administrare a remifentanilului.
Următoarea terminologie a fost utilizată pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse:
Foarte frecvente >1/10
Frecvente >1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente >1/1000 şi <1>
Rare >1/10000 şi <1>
Foarte rare <1>
Cu frecvenţă necunoscută Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile
Clasificare pe aparate, Frecvența Reacția adversă
sisteme și organe
Tulburări ale sistemului Rare Reacţii de hipersensibilitate, incluzând
imunitar anafilaxie, au fost raportate la pacienţi
cărora li s-a administrat remifentanil în
asociere cu unul sau mai multe
medicamente anestezice
Tulburări psihice Cu frecvență Dependență, sindrom de sevraj
necunoscută
Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Rigiditate a muşchilor scheletici
nervos Rare Sedare (în timpul revenirii din anestezia
generală)
Cu frecvență Convulsii
necunoscută
Tulburări cardiace Frecvente Bradicarie
Rare Asistolă/stop cardiac, de obicei precedate de
bradicardie, la pacienţii trataţi cu
remifentanil în asociere cu alte
medicamente anestezice
Cu frecvență Bloc atrioventricular, aritmie
necunoscută
Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipotensiune arterială
Frecvente Hipertensiune arterială postoperatorie
Tulburări respiratorii, Frecvente Deprimare respiratorie acută, apnee, tuse
toracice și mediastinale Mai puțin Hipoxie
frecvente
Tulburări Foarte frecvente Greață, vărsături
gastrointestinale Mai puțin Constipație
frecvente
Afecțiuni cutanate și ale Frecvente Prurit
țesutului subcutanat
Tulburări generale și la Frecvente Frisoane postoperatorii
nivelul locului de Mai puțin Durere postoperatorie
administrare frecvente
Cu frecvență Toleranță la medicament
necunoscută
Întreruperea administrării de Remifentanil Kabi
Simptomele care urmează după întreruperea administrării de remifentanil includ tahicardie,
hipertensiune arterială și agitație și acestea au fost raportate rareori după întreruperea bruscă, în special
după administrarea prelungită pentru o perioadă mai mare de 3 zile (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Similar tuturor analgezicelor opioide puternice, supradozajul se manifestă printr-o exacerbare a
acţiunilor farmacologice predictibile ale remifentanilului. Datorită duratei de acţiune foarte scurte a
remifentanilului, potenţialul unor reacţii adverse induse de supradozaj este limitat la perioada de timp
imediat următoare administrării medicamentului. Răspunsul la întreruperea administrării este rapid, cu
revenire la statusul iniţial în interval de zece minute.
În cazul unui supradozaj sau suspectării unui supradozaj, se iau următoarele măsuri: întreruperea
administrării remifentanilului, menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, iniţierea ventilaţiei asistate
sau controlate cu oxigen şi menţinerea adecvată a funcţiei cardiovasculare. Dacă deprimarea
respiratorie se asociază cu rigiditatea musculară, poate fi necesară administrarea unui medicament
blocant neuromuscular, pentru a facilita respiraţia asistată sau controlată. Se pot administra intravenos
soluţii perfuzabile şi medicamente vasopresoare pentru tratamentul hipotensiunii arteriale şi se pot
folosi și alte măsuri de susţinere.
În plus față de susţinerea ventilaţiei, se poate administra intravenos un antagonist opioid, cum este
naloxona, ca antidot specific pentru abordarea terapeutică a deprimării respiratorii severe. Este puţin
probabil ca durata deprimării respiratorii ca urmare a unui supradozaj cu remifentanil să depăşească
durata de acţiune a antagonistului opioid.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: anestezice opioide, codul ATC: N01AH06
Mecanismul de acțiune
Remifentanilul este un agonist selectiv al receptorilor -opioizi cu instalare rapidă a efectului şi durată
foarte scurtă de acţiune. Activitatea opioidă- a remifentanilului este antagonizată de medicamente
antagoniste, cum este naloxona.
Efectele farmacodinamice
Dozarea histaminei la pacienţi şi voluntari sănătoşi nu a arătat o creştere a concentraţiei plasmatice de
histamină după administrarea de remifentanil în bolus, în doze de până la 30 micrograme/kg.
Nou-născuţi/sugari (cu vârsta mai mică de 1 an):
Într-un studiu multicentric, randomizat (raport 2:1, remifentanil:halotan), deschis, cu grupuri paralele,
care a inclus 60 de sugari şi nou-născuţi cu vârsta 8 săptămâni (media 5,5 săptămâni), cu status fizic
ASA I-II, cărora li s-a efectuat piloromiotomie, eficacitatea şi siguranţa remifentanilului (administrat
în perfuzie continuă iniţială în doză de 0,4 microgram/kg și minut, plus doze suplimentare sau viteze
de perfuzare schimbate, dacă au fost necesare) au fost comparate cu cele ale halotanului (administrat
în doză de 0,4%, cu creşteri suplimentare, dacă a fost necesar). Menţinerea anesteziei s-a realizat prin
administrarea suplimentară de oxid de azot (N O) 70% plus oxigen 30%. Timpii de revenire au fost
superiori pentru grupurile tratate cu remifentanil, comparativ cu grupurile tratate cu halotan
(nesemnificativ).
Utilizarea pentru anestezia intravenoasă totală (AIVT) – copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 16 ani:
AIVT cu remifentanil în chirurgia infantilă a fost comparată cu anestezia inhalatorie în trei studii
clinice randomizate, deschise. Rezultatele sunt rezumate în tabelul de mai jos.
Intervenţie Vârstă Condiţiile studiului (anestezie de Detubare (min)
chirurgicală (ani), întreţinere) (medie (AS))
(N)
Chirurgie abdominală 0,5-16 AIVT: propofol (5-10 mg/kg şi oră) 11,8 (4,2)
inferioară/urologie (120) + remifentanil (0,125-1,0
microgram/kg şi min)
Anestezie inhalatorie: sevofluran 15,0 (5,6) (p<0,05)
(1,0-1,5 CAM) şi remifentanil
(0,125-1,0 microgram/kg şi min)
Chirurgie ORL 4-11 AIVT: propofol (3 mg/kg şi oră) + 11 (3.7)
(50) remifentanil (0,5 microgram/kg şi
min)
Anestezie inhalatorie: amestec 9,4 (2,9)
desfluran (1,3 CAM) şi N O nesemnificativ
Chirurgie generală şi 2-12 AIVT: remifentanil (0,2-0,5 Timpi de detubare
ORL (153) microgram/kg şi min) + propofol comparabili (bazat
(100-200 micrograme/kg şi min) pe date limitate)
Anestezie inhalatorie: amestec
sevofluran (1-1,5 CAM) + N O
În studiul referitor la chirurgia la nivelul abdomenului inferior/urologie, în care s-a comparat
administrarea remifentanil/propofol cu administrarea remifentanil/sevofluran, hipotensiunea arterială a
apărut semnificativ mai frecvent la pacienţii anesteziaţi cu remifentanil/sevofluran, iar bradicardia a
apărut mai frecvent la pacienţii anesteziaţi cu remifentanil/propofol. În studiul clinic referitor la
chirurgia ORL, în care s-a comparat administrarea remifentanil/propofol cu administrarea
desfluran/oxid de azot, s-a observat o frecvenţă cardiacă semnificativ mai mare la subiecţii la care s-a
administrat desfluran/oxid de azot, comparativ cu cei la care s-a utilizat remifentanil/propofol şi în
comparaţie cu valorile de bază.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Eliminarea
După administrarea dozelor recomandate de remifentanil, timpul efectiv de înjumătăţire biologică este
de 3 – 10 minute.
Valoarea medie a clearance-ului remifentanilului la adulţii tineri sănătoşi este de 40 ml/min/kg,
volumul central de distribuţie este de 100 ml/kg, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este
de 350 ml/kg.
Absorbția
Concentraţiile plasmatice ale remifentanilului sunt proporţionale cu doza administrată, în întreg
intervalul de doze recomandat. La fiecare creştere de 0,1 microgram/kg şi minut a vitezei de perfuzare
intravenoasă, concentraţia plasmatică a remifentanilului va creşte cu 2,5 ng/ml.
Remifentanilul este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 70%.
Metabolizare
Remifentanilul este un opioid metabolizat prin intermediul esterazei, care este susceptibil la
metabolizare de către esterazele nespecifice din sânge şi ţesuturi. Metabolizarea remifentanilului duce
la formarea unui metabolit acid carboxilic, practic lipsit de activitate (potenţa este de 1/4600 din aceea
a remifentanilului).
Studiile efectuate la om au arătat că întreaga activitatea farmacologică este asociată cu compusul
părinte. De aceea activitatea acestui metabolit nu are nicio consecinţă clinică. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al metabolitului la adulţii sănătoşi este de 2 ore. După 7 până la 10 ore, aproximativ 95%
din remifentanil este regăsit în urina pacienţilor cu funcţie renală normală sub formă de metabolit acid
carboxilic.
Remifentanilul nu este un substrat pentru colinesteraza plasmatică.
Traversarea barierei placentare şi excreţia în lapte
Studiile privind traversarea barierei placentare efectuate la șobolani și iepuri au arătat că puii sunt
expuși la remifentanil și/sau la metaboliții săi în timpul creșterii și dezvoltării. Metaboliții
remifentanilului sunt excretați în laptele femelelor de șobolan care alăptează.
Într-un studiu clinic efectuat la om, media concentraţiilor plasmatice de remifentanil la mamă a fost de
aproximativ două ori mai mare decât cea observată la făt. În unele cazuri, totuşi, concentraţiile fetale
au fost similare cu cele ale mamei. Raportul arterio-venos la nivel ombilical al concentraţiei de
remifentanil a fost aproximativ 30%, sugerând metabolizarea remifentanilului la nou-născuţi.
Anestezia cardiacă
Clearance-ul remifentanilului este scăzut cu aproximativ 20% în timpul bypass-ului cardiopulmonar
hipotermic (28C). O scădere a temperaturii corpului scade clearance-ul cu 3% pentru fiecare grad
Celsius.
Insuficienţa renală
Revenirea rapidă din sedarea şi analgezia determinate de remifentanil nu este influenţată de starea
funcţională a rinichiului.
Farmacocinetica remifentanilului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu diferite grade de
insuficienţă renală, chiar după administrarea timp de până la 3 zile la pacienţii aflaţi în terapie
intensivă.
Clearance-ul metabolitului acid carboxilic este scăzut la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii
din unităţile de terapie intensivă cu insuficienţă renală moderată/severă, concentraţia metabolitului
acid carboxilic este de aşteptat să atingă valori de aproximativ 250 de ori mai mari decât valoarea
concentraţiei plasmatice de remifentanil la starea de echilibru. La aceşti pacienţi, datele clinice
demonstrează că acumularea metabolitului nu generează efecte opioide- relevante clinic, chiar după
administrarea perfuziei cu remifentanil timp de până la 3 zile. Până în prezent, nu sunt disponibile date
privind siguranţa şi profilul farmacocinetic ale metaboliţilor după perfuzia cu remifentanil pe o durată
mai lungă de 3 zile.
Nu există date conform cărora remifentanilul este îndepărtat în timpul terapiei de substituţie renală.
Metabolitul acid carboxilic este îndepărtat în timpul hemodializei în proporţie de cel puțin 30%.
Insuficienţa hepatică
Farmacocinetica remifentanilului nu se schimbă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă care sunt
în aşteptare pentru transplant hepatic sau în timpul fazei anhepatice a intervenţiei chirurgicale de
transplant hepatic. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pot fi puţin mai sensibili la efectele
deprimante respiratorii ale remifentanilului. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi doza de
remifentanil trebuie stabilită treptat în funcţie de necesităţile individuale ale pacientului.
Copii şi adolescenţi
Valoarea medie a clearance-ului şi a volumului de distribuţie la starea de echilibru a remifentanilului
sunt crescute la copiii mici şi scad la valorile specifice adulţilor tineri sănătoşi în jurul vârstei de 17
ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al remifentanilului la nou-născuţi nu diferă în
mod semnificativ de cel al adulţilor tineri sănătoşi. Modificările efectului analgezic consecutive
modificărilor vitezei de perfuzare a remifentanilului trebuie să fie rapide şi similare celor constatate la
adulţii tineri sănătoşi. Farmacocinetica metabolitului acid carboxilic la copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între de 2 şi 17 ani este similară celei constatate la adulţi, după ce s-au aplicat corecţiile
privind diferenţele de greutate corporală.
Vârstnici
Clearance-ul remifentanilului este uşor scăzut la pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) în
comparaţie cu pacienţii tineri. Activitatea farmacodinamică a remifentanilului creşte cu vârsta.
Pacienţii vârstnici au o CE a remifentanilului pentru formarea undelor delta pe electroencefalogramă
(EEG) care este cu 50% mai scăzută decât la pacienţii tineri; de aceea, doza iniţială de remifentanil
trebuie să fie scăzută cu până la 50% la pacienţii vârstnici şi apoi ajustată treptat cu grijă pentru a
satisface nevoile individuale ale pacientului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Remifentanilul, similar altor analogi ai fentanilului, a crescut durata potenţialului de acţiune (DPA) la
nivelul fibrelor Purkinje izolate de la câine. Nu s-a produs niciun efect la o concentraţie de 0,1
micromol (38 ng/ml). Efectele au fost observate la o concentraţie de 1 micromol (377 ng/ml) şi au fost
statistic semnificative la o concentraţie de 10 micromoli (3770 ng/ml). Aceste concentraţii sunt de 12,
respectiv 119 ori mai mari decât cele mai mari concentraţii posibile ale formei libere (sau de 3,
respectiv 36 ori mai mari decât cele mai mari concentraţii posibile dozate în sângele total), după
administrarea dozei terapeutice maxime recomandate.
Toxicitate acută
Semnele aşteptate ale intoxicaţiei cu opioide-µ au fost observate la şoarece, şobolan şi câine,
neventilaţi, după administrarea intravenoasă, în bolus, a unei doze unice mari de remifentanil. În
aceste studii, cel mai sensibil animal, şobolanul mascul, a supravieţuit după administrarea a 5 mg/kg.
Hemoragiile intracraniene induse de hipoxie observate la câine au fost reversibile în decurs de 14 zile
după încetarea administrării de remifentanil.
Toxicitate cronică
La şobolan şi câine, neventilaţi, administrarea în bolus de doze de remifentanil a provocat deprimare
respiratorie la toate grupele de doze şi hemoragii intracraniene reversibile la câine. Investigaţiile
ulterioare au arătat că microhemoragiile au fost provocate de hipoxie şi nu sunt specifice pentru
remifentanil. Microhemoragiile cerebrale nu au fost observate la şobolan şi câine, neventilaţi, în
studiile în care medicamentul a fost administrat prin perfuzare, deoarece aceste studii sunt efectuate cu
doze care nu cauzează deprimare respiratorie severă. Din studiile preclinice, se poate trage concluzia
că deprimarea respiratorie şi sechelele asociate sunt cauza cea mai probabilă a reacţiilor adverse
potenţial grave la om.
Administrarea intratecală la câine numai a formulării care conţine glicină (adică, fără remifentanil) a
provocat agitaţie, durere şi disfuncţie şi necoordonare a membrelor posterioare. Se presupune că
acestea sunt efecte secundare ale excipientului glicină. Datorită proprietăţilor mai bune de tamponare
ale sângelui, diluării mai rapide şi concentraţiei mici de glicină din compoziţia Remifentanil Kabi,
această constatare nu are relevanţă clinică pentru administrarea intravenoasă a Remifentanil Kabi.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
S-a demonstrat că remifentanilul a scăzut fertilitatea la şobolanul mascul după injectare intravenoasă
zilnică, timp de cel puţin 70 de zile. Acest efect a fost demonstrat la oricare doză care a fost testată.
Fertilitatea la femela şobolan nu a fost afectată. Nu au fost observate efecte teratogene ale
remifentanilului la şobolan şi la iepure. Administrarea remifentanilului la şobolan în perioada tardivă a
gestaţiei şi în timpul alăptării nu a avut efecte semnificative asupra supravieţuirii, dezvoltării sau
perfomanţelor reproductive ale generaţiei F1.
Genotoxicitate
Remifentanilul nu a condus la rezultate pozitive într-o serie de teste privind genotoxicitatea in vitro şi
in vivo, exceptând analiza limfomului tk in vitro la şoarece, care a dat rezultat pozitiv cu activare
metabolică. Deoarece rezultatele testului limfomului la şoarece nu au putut fi confirmate în teste
ulterioare in vitro şi in vivo, se consideră că tratamentul cu remifentanil nu prezintă un risc genotoxic
pentru pacienţi.
Carcinogenitate
Nu s-au efectuat studii pe termen lung cu remifentanil privind carcinogenitatea la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Glicină
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Remifentanil Kabi nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
Acesta nu trebuie amestecat cu soluţie injectabilă Ringer Lactat sau soluţie Ringer Lactat şi glucoză
50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă. Remifentanil Kabi nu trebuie amestecat cu propofol în aceeaşi
soluţie intravenoasă de amestec. Pentru compatibilitate, atunci când este administrat prin intermediul
unui cateter intravenos deja montat, vezi pct. 6.6.
Nu se recomandă administrarea Remifentanil Kabi prin aceeaşi linie venoasă cu sânge/ser/plasmă,
deoarece esterazele nespecifice din produsele sanguine pot hidroliza remifentanilul la metabolitul său
inactiv.
Remifentanil Kabi nu trebuie amestecat cu alte medicamente înaintea administrării.
6.3 Perioada de valabilitate
În ambalajul sigilat
Remifentanil Kabi 1 mg: 2 ani
După reconstituire/diluare
Stabilitatea fizico-chimică a medicamentului în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 ore, la
temperaturi de 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă
nu este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare
revin utilizatorului şi nu vor fi, în mod normal, mai mari de 24 ore, la temperaturi de 2°C până la 8°C,
cu excepţia cazurilor în care reconstituirea se face în condiţii aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C.
A nu se păstra la frigider sau congela.
Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului reconstituit/diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Remifentanil Kabi 1 mg: flacon din sticlă incoloră, tip I, cu dop din cauciuc bromobutilic şi capsă, cu
capacitatea de 4 ml
Mărimi de ambalaj: cutie cu 1 sau 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituire
Remifentanil Kabi trebuie să fie preparat pentru utilizare intravenoasă prin adăugarea volumului
corespunzător (vezi tabelul de mai jos) dintr-unul dintre solvenţii enumeraţi mai jos, pentru a obţine o
soluţie reconstituită, cu o concentraţie de aproximativ 1 mg/ml remifentanil.
Prezentare Volum de solvent care Concentraţia soluţiei
trebuie adăugat reconstituite
Remifentanil Kabi 1 mg 1 ml 1 mg/ml
A se agita până la dizolvarea completă. Soluţia reconstituită trebuie să fie limpede, incoloră şi lipsită
de particule vizibile.
Diluare ulterioară:
După reconstituire, Remifentanil Kabi 1 mg nu trebuie administrat fără o diluare ulterioară. Pentru
perfuzia controlată manual, Remifentanil Kabi poate fi diluat până la concentraţii de 20 până la 250
micrograme/ml (50 micrograme/ml este diluţia recomandată pentru adulţi şi 20 până la 25
micrograme/ml pentru copii și adolescenți cu vârsta de minimum 1 an şi peste) cu una dintre soluțiile
i.v. enumerate mai jos.
Pentru perfuzia controlată la ţintă (PCT), diluţia recomandată de Remifentanil Kabi este de 20 până la
50 micrograme/ml.
Diluţia depinde de capacitatea tehnică a dispozitivului de perfuzare şi necesităţile anticipate ale
pacientului.
Pentru diluare, trebuie utilizată una dintre următoarele soluţii:
Apă pentru preparate injectabile
Glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă
Glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă şi clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă
Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă
Clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) soluţie injectabilă
De asemenea, se pot utiliza următoarele soluţii intravenoase, atunci când administrarea se face printr-
un cateter intravenos deja montat:
Soluţie Ringer lactat injectabilă
Soluţie Ringer lactat şi glucoză 50 mg/ml (5%) soluţie injectabilă
Remifentanil Kabi este compatibil cu propofolul, atunci când este administrat printr-un cateter
intravenos deja montat.
A nu se utiliza alţi solvenţi.
Soluţia trebuie inspectată vizual pentru depistarea eventualelor particule înaintea administrării. Soluţia
trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule.
Ideal, perfuzia intravenoasă cu remifentanil trebuie preparată în momentul administrării (vezi pct. 6.3).
Conţinutul flaconului este pentru unică utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual
trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
FRESENIUS KABI ROMANIA SRL
Strada Henri Coandă, Nr. 2,
Oraș Ghimbav, Județ Brașov,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6935/2014/01-02
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REINNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: septembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2024