Ramipril Atb 2,5 mg comprimate

Prospect Ramipril Atb 2,5 mg comprimate

Producator: 

Clasa ATC: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05.

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13538/2020/01 Anexa 2

13539/2020/01-02-03

13540/2020/01-02-03

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ramipril Atb 2,5 mg comprimate

Ramipril Atb 5 mg comprimate

Ramipril Atb 10 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Ramipril Atb 2,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.

Ramipril Atb 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.

Ramipril Atb 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Ramipril Atb 2,5 mg comprimate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis până la galben, marmorate, cu diametrul

7,0+ 0,5 mm.

Ramipril Atb 5 mg comprimate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare roz, marmorate, cu diametrul 7,0+ 0,5 mm.

Ramipril Atb 10 mg comprimate

Comprimate rotunde biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul 7,0+ 0,5 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

• Tratamentul hipertensiunii arteriale.
• Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:

o boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană sau

accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau

o diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5

şi 5.1).

• Tratamentul afecţiunii renale:

o Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa

microalbuminuriei,

o Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la

pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).

o Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa

macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).

• Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
• Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului

miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă debutată la > 48 ore după un infarct

miocardic acut.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Adulţi

Pacienţi trataţi cu un diuretic

Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Ramipril Atb; aceasta este mult mai

probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie atunci

când aceşti pacienţi au depleţie de sare şi/sau hipovolemie.

Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu

Ramipril Atb (vezi pct. 4.4).

La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu ramipril trebuie

început cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului.

Posologia ulterioară a ramipril trebuie ajustată în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii arteriale.

Hipertensiune arterială

Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii

arteriale.

Ramipril Atb poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente

antihipertensive. (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1)

Doza de început

Tratamentul cu Ramipril Atb trebuie început gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă

a tensiunii arteriale după prima doză. O doză de început de 1,25 mg este recomandată la astfel de pacienţi

şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea ţintă

a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Ramipril Atb este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este

administrată o dată pe zi.

Prevenţie cardiovasculară

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramipril Atb o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se

recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi – după alte două până la trei

săptămâni – creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg Ramipril Atb o dată pe zi.

Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.

Tratamentul afecţiunii renale

La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.

Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două

săptămâni.

La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Ramipril Atb o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se

recomandă dublarea dozei zilnice la 5 mg Ramipril Atb după una sau două săptămâni şi apoi la 10 mg

Ramipril Atb după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.

Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi

Doza de început

Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg ramipril o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se

recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două

săptămâni.

Insuficienţă cardiacă simptomatică

Doza de început

La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată de ramipril este de 1,25 mg pe

zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza de Ramipril Atb trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două

săptămâni până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.

Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă

Doza de început

După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi

hemodinamic, doza de început este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de

2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg ramipril de două ori pe zi timp de două

zile înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de

două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza

ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.

Doza de întreţinere este divizată în 2 prize pe zi atunci când este posibil.

Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există încă

suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV)

imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se recomandă ca

tratamentul să fie început cu 1,25 mg ramipril o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în cazul

oricărei creşteri a dozei.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).

Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2):

• dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe

zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;

• dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale

(2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;

• dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială de ramipril este de 1,25 mg pe

zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg;

• la pacienţii hipertensivi hemodializaţi: ramiprilul este puţin dializabil; doza iniţială de ramipril este

de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la câteva

ore după sedinţa de hemodializă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Ramipril Atb trebuie iniţiat numai sub supraveghere

medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg Ramipril Atb .

Vârstnici

Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, datorită

riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţii debilitaţi şi cu vârste foarte înaintate.

Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.

Copii şi adolescenţi

Utilizarea Ramipril Atb nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită

insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. (vezi pct. 4.8, 5.1, 5.2 şi 5.3)

Mod de administrare

Cale orală.

Se recomandă ca Ramipril Atb să fie luat zilnic, la aceeaşi oră în fiecare zi. Ramipril Atb poate fi luat

înainte de masă, în timpul mesei sau după masă, deoarece ingestia de alimente nu modifică

biodisponibilitatea acestuia (vezi pct. 5.2).

Ramipril Atb trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid. Nu trebuie mestecat sau zdrobit.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare alt inhibitor al ECA (enzima de conversie a

angiotensinei) sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 6.1).

• Antecedente de angioedem (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la

antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II).

• Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct. 4.5).
• Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic

funcţional.

• Trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.6).
• Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere

hemodinamic.

• administrarea concomitentă a Ramipril Atb cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată

la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Grupe speciale de pacienţi

Sarcină

Tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia

cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată esenţială, pacientelor care

planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un

profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii,

tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament

alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).

Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială

Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere

pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai

ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la

prima creştere a dozei.

Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară

supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

• pacienţi cu hipertensiune arterială severă
• pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată
• pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a

ventriculul stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)

• pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional
• pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv

pacienţi trataţi cu diuretice)

• pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită
• pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care

determină hipotensiune arterială.

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii

tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie

evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).

Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-IM

Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută

Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.

Pacienţi vârstnici

Vezi pct. 4.2.

Intervenţii chirurgicale

Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a

angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Monitorizarea funcţiei renale

Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special

în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu

insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la

pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.

Angioedem

A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8). Riscul

poate să crească la pacienţii care urmează tratament concomitent cu racecadotril.

În caz de edem angioneurotic, tratamentul cu ramipril trebuie întrerupt.

Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 pâna

la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.

A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramiprilul (vezi

pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid

la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară

a tratamentului cu ramipril înainte de desensibilizare.

Hiperpotasemie

A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril. Pacienţii

cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat

necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi

alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii cum sunt:

deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a

substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a

concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).

Hiponatremie

Sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) şi, consecutiv, hiponatremia au

fost observate la anumiţi pacieţi trataţi cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului

seric al sodiului la vârstnici şi la alţi pacienţii cu risc de hiponatremie.

Neutropenie/agranulocitoză

Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar

mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite

pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în

faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă

(de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot

determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Diferenţe etnice

Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de culoare comparativ

cu ceilalţi.

Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la

populaţia de culoare comparativ cu alte rase, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensiunii

arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.

Tuse

A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă,

persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie

considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei

II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a

funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a

SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau

aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub

supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor

electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor

receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor

adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv

insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Asocieri contraindicate

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt

dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din

poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului crescut

de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată

în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente

antihipertensive.

Medicamente care conţin aliskiren: Combinaţia ramipril cu medicamente care conţin aliskiren este

contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţa renală moderată şi nu este recomandată la

alţi pacienţi (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Precauţii pentru utilizare

Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc

concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus,

ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei

plasmatice a potasiului.

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii

arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic,

baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului

de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină)

care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot

modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului

poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă

monitorizarea glicemiei.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea

efectului antihipertensiv al ramiprilului. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS

poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.

Racecadotril: la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu inhibitor de endopeptidază

neutră (NEP), cum este racecadotrilul, a fost raportat un risc potențial crescut de angioedem (vezi pct.

4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Ramipril, asemeni altor inhibitori ECA nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină (vezi

pct. 4.4) şi este contraindicat în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).

Confirmarea epidemiologică în ceea ce priveşte riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai

ECA în primul trimestru de sarcină nu a fost convingătoare; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară

a riscului. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA este considerată

esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente

antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când

este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este

cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea şi al treilea trimestru induce

fetotoxicitate la om (funcţie renală redusă, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului) şi toxicitate

neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi, de asemenea, pct. 5.3).

Dacă a avut loc expunerea la inhibitori ai ECA în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea

prin ecografie a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA

trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială, oligurie şi hiperpotasemie (vezi, de asemenea,

pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Alăptarea

Deoarece sunt disponibile informaţii insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării (vezi

pct. 5.2), ramiprilul nu este recomandat şi este de preferat utilizarea medicamentelor antihipertensive

alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul alăptării, în special în timpul

alăptării unui prematur sau nou-născut.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot

afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în

situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau

utilajelor).

Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu

alte medicamente la tratamentul cu ramipril. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu

se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.

4.8 Reacții adverse

Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii

arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperpotasemie, insuficienţă renală sau hepatică,

pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare

(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din

datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă

frecvente necunoscută

Tulburări Ischemie

cardiace miocardică,

inclusiv angină

pectorală sau

infarct

miocardic,

tahicardie,

aritmie,

palpitaţii, edem

periferic

Tulburări Eozinofilie Scăderea Insuficienţa

hematologi numărului de măduvei osoase,

ce şi leucocite pancitopenie,

limfatice (inclusiv anemie

neutropenie sau hemolitică

agranulocitoză)

, scăderea

numărului de

hematii,

scăderea

hemoglobinei,

scăderea

numărului de

trombocite

Tulburări Cefalee, Vertij, Tremor, Ischemie

ale ameţeli parestezii, tulburări de cerebrală,

sistemului ageuzie, echilibru inclusiv accident

nervos disgeuzie vascular cerebral

ischemic şi

accident vascular

cerebral ischemic

tranzitor,

deteriorarea

abilităţilor

psihomotorii,

senzaţie de

arsură, parosmie

Tulburări Tulburări Conjunctivită

oculare vizuale,

inclusiv vedere

înceţoşată

Tulburări Tulburări de

acustice şi auz, tinitus

vestibulare

Tulburări Tuse Bronhospasm,

respiratorii neproducti inclusiv astm

, toracice şi vă iritativă, bronşic

mediastinal bronşită, agravat,

e sinuzită, congestie

dispnee nazală

Tulburări Inflamaţie Pancreatită Glosită Stomatită aftoasă

gastro- gastro- (foarte rar au

intestinale intestinală, fost raportate

tulburări cazuri cu

digestive, evoluţie letală

disconfort la inhibitorii

abdominal, ECA),

dispepsie, creşterea

diaree, enzimelor

greaţă, pancreatice,

vărsături edem

angioneurotic

la nivelul

intestinului

subţire, durere

abdominală

superioară,

inclusiv

gastrită,

constipaţie,

gură uscată

Tulburări Afectare renală

renale şi inclusiv

ale căilor insuficienţă

urinare renală acută,

diureză

crescută,

agravarea

proteinuriei

preexistente,

creşterea

concentraţiei

plasmatice a

ureei, creşterea

creatininemiei

Afecţiuni Erupţii Angioedem; în Dermatită Reacţii de Necroliză toxică

cutanate şi cutanate, în cazuri exfoliativă, fotosensibilit epidermică,

ale special, excepţionale, urticarie, ate sindrom Stevens-

ţesutului maculo- obstrucţia onicoliză Johnson, eritem

subcutanat papulare căilor aeriene polimorf,

determinată de pemfigus,

angioedem şi psoriazis agravat,

care poate avea dermatită

evoluţie letală; psoriaziformă,

prurit, exantem sau

hiperhidroză enantem

pemfigoid sau

lichenoid,

alopecie

Tulburări Sindromul

endocrine secreției

inadecvate a

hormonului

antidiuretic

(SIADH)

Tulburări Spasme Artralgie

musculo- musculare,

scheletice mialgii

şi ale

ţesutului

conjunctiv

Tulburări Creşterea Anorexie, Scăderea

metabolice concentraţi scăderea concentraţiei

şi de ei apetitului plasmatice a

nutriţie plasmatice alimentar sodiului

a potasiului

Tulburări Hipotensiu Înroşirea feţei Stenoză Fenomen

vasculare ne arterială, vasculară, Raynaud

hipotensiun hipoperfuzie,

e arterială vasculită

ortostatică,

sincopă

Tulburări Dureri Pirexie Astenie

generale şi toracice,

la nivelul fatigabilitat

locului de e

administrar

e

Tulburări Reacţii de tip

ale anafilactic sau

sistemului anafilactoid,

imunitar creşterea

anticorpilor

antinucleari

Tulburări Creşterea Icter colestatic, Insuficienţă

hepatobilia enzimelor afectare hepatică acută,

re hepatice şi/sau hepatocelulară hepatită

bilirubinei colestatică sau

conjugate citolitică

(evoluţia letală a

fost foarte rară).

Tulburări Impotenţă Ginecomastie

ale erectilă

aparatului tranzitorie,

genital şi scăderea

sânului libidoului

Tulburări Dispoziţie Confuzie Tulburări de

psihice depresivă, atenţie

anxietate,

nervozitate,

nelinişte,

tulburări de

somn, inclusiv

somnolenţă

Copii şi adolescenţi

Siguranţa ramiprilului a fost monitorizată la 325 copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 2-16 ani,

în cadrul a 2 studii clinice. În timp ce natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor

observate la adulţi, frecvenţa următoarelor evenimente este mai mare la copii:

Tahicardia, congestia nazală, rinita şi conjunctivita au fost „frecvente” (de exemplu, ≥ 1/100 la <1>

la copii şi adolescenţi, şi „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 la <1>

Tremorul şi urticaria au fost „mai puţin frecvente” (de exemplu, ≥ 1/1000 la <1>

adolescenţi şi „rare” (de exemplu, ≥ 1/10000 la <1>

Profilul general de siguranţă al ramiprilului la copii şi adolescenţi nu diferă, semnificativ, de profilul de

siguranţă la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului

şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

str. Aviator Maior Ștefan Sănătescu nr.48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: [email protected].

4.9 Supradozaj

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă

(cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile

sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de

refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa -adrenergici sau

administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este

slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, codul ATC: C09AA05.

Mecanism de acţiune

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima

dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi

ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă

numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină.

Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia

de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii

hipertensivi de culoare (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ

cu pacienţii care nu sunt de culoare.

Efecte farmacodinamice

Proprietăţi antihipertensive

Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu

sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea

ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în

clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la

2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3

până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de

obicei, 24 de ore.

Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la

4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu

durata de 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a

tensiunii arteriale.

Insuficienţă cardiacă

Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiace, ramiprilul a

demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association.

Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la nivelul

ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte debitul

cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie

A fost efectuat un studiu clinic preventiv, placebo-controlat (studiul HOPE), în care tratamentul cu

ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi

pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară

aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu

diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată,

hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică

scăzută a HDL-colesterolului – fracţiune lipoproteică cu densitate crescută – sau fumat).

Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de

cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi

evenimente combinate (evenimente principale combinate).

Studiul HOPE: principalele rezultate

Ramipril Placebo risc relativ valoare

(interval de încredere p

95%)

% %

Toţi pacienţii n=4645 N=4652

Evenimente principale 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001

combinate

Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001

Deces de cauză 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001

cardiovasculară

Accident vascular cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001

Criterii finale secundare

Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005

Necesitate de revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002

Spitalizare pentru angină 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS

instabilă

Spitalizare pentru insuficienţă 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25

cardiacă

Complicaţii ale diabetului 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

zaharat

Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a 10 mg

ramipril la regimul medical uzual versus placebo la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără

limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV),

normotensivi sau hipertensivi.

Analiza principală a arătat ca 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei

cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RR de 24%,

IÎ 95% [3-40], p = 0,027.

Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, placebo-controlat a

avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de filtrare

glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau hipertensivi (cu vârsta de 18-70 ani) cu

proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine > 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h) datorată

nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.

Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost întrerupt

prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a deteriorării

RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88 (1,03)

ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de

aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul secundar

combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate

de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).

Prevenţie secundară după infarct miocardic acut

Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de

insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3 până

10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de 15 luni

mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a administrat

placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a riscului relativ de

27% (IÎ 95% [11-40%]).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat

cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată

de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi

a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-

D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare

renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor

farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi

blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale

de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării

aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină

II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul

şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul

grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar

evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi

afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat

aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi

adolescenţi cu hipertensiune (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani,

pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de

ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale.

La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a

tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice la

doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii

arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.

Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv

scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care 75%

cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au prezentat

o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru toate cele

trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg – 2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5

mg – 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg – 20 mg), în funcţie de greutate). Ramipril nu a avut o

relaţie lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

După administrare pe cale orală, ramiprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal: concentraţia

plasmatică maximă a ramiprilului este atinsă în decurs de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin

urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa

alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după

administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la

2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului

după administrare în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi

de tratament.

Distribuţie

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ

56% pentru ramiprilat.

Metabolizare

Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul

diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.

Eliminare

Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.

Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale

saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare

terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.

După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a

concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai

mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega

ramiprilatul.

O doză unică de ramipril administrată pe cale orală determină o concentraţie nedetectabilă a ramiprilului

şi a metabolitului său în laptele matern. Cu toate acestea, efectul dozelor repetate nu este cunoscut.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul

renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină

concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală

normală.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată

datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi

au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu

sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.

Alăptarea

La administrarea unei doze unice de 10 mg ramipril pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în laptele

uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este cunoscut.

Copii şi adolescenţi

Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta

cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg corp, ramiprilul a fost

metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a apărut în

decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea corporală

(p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu creşterea

vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg corp la copii a

atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de 0,2 mg/kg

corp la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg pe zi

la adulţi.

5.3 Date preclinice de siguranță

S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la rozătoare

şi câini.

Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale

modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.

Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular

a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg corp şi zi. Şobolanii, câinii şi

maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg corp şi zi, fără efecte dăunătoare.

Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doză

unică de ramipril.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă

proprietăţi teratogene.

Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.

Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat

afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg corp sau mai

mari.

Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are

proprietăţi mutagene sau genotoxice.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Ramipril Atb 2,5 mg comprimate

Hidroxipropilceluloză (Klucel EF)

Celuloză microcristalină 101

Amidon de porumb

Manitol (E 421)

Amidon de porumb pregelatinizat

Oxid galben de fer (E 172)

Stearilfumarat de sodiu

Ramipril Atb 5 mg comprimate

Hidroxipropilceluloză (Klucel EF)

Celuloză microcristalină 101

Amidon de porumb

Manitol (E 421)

Amidon de porumb pregelatinizat

Oxid roşu de fer (E 172)

Stearilfumarat de sodiu

Ramipril Atb 10 mg comprimate

Hidroxipropilceluloză (Klucel EF)

Celuloză microcristalină 101

Amidon de porumb

Manitol (E 421)

Amidon de porumb pregelatinizat

Stearilfumarat de sodiu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Ramipril Atb 2,5 mg comprimate

Ramipril Atb 5 mg comprimate

2 ani

Ramipril Atb 10 mg comprimate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Ramipril Atb 2,5 mg comprimate

Cutie cu 3 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate

Ramipril Atb 5 mg comprimate

Cutie cu 3 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate

Cutie cu 6 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate

Cutie cu 9 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate

Ramipril Atb 10 mg comprimate

Cutie cu 3 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate

Cutie cu 6 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate

Cutie cu 9 blistere OPA-AL-PVC/ Aluminiu a câte 10 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu sunt necesare.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Antibiotice SA.

Str. Valea Lupului, nr.1, 707410

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

13538/2020/01

13539/2020/01-02-03

13540/2020/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Martie 2016

Rata reînnoirii autorizației – Noiembrie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro .