Prospect PROGRAF 0,5 mg capsule
Producator: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V.
Clasa ATC: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină; codul ATC: L04AD02
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8911/2016/01-02 Anexa 2
8912/2016/01-02
8913/2016/01-02
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PROGRAF 0,5 mg capsule
PROGRAF 1 mg capsule
PROGRAF 5 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Prograf 0,5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 0,5 mg (sub formă de monohidrat).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 62,85 mg.
Cerneala utilizată pentru inscripționarea capsulelor conține urme de lecitină de soia (0,48% din compoziția
totală din cerneala pentru inscripționare).
Prograf 1 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 1 mg (sub formă de monohidrat).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 61,35 mg.
Cerneala utilizată pentru inscripționarea capsulelor conține urme de lecitină de soia (0,48% din compoziția
totală din cerneala pentru inscripționare).
Prograf 5 mg capsule
Fiecare capsulă conţine tacrolimus 5 mg (sub formă de monohidrat).
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat: 123,60 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Prograf 0,5 mg capsule
Capsule tari
Capsule gelatinoase tari, de culoare galben deschis opac având imprimate cu cerneală roşie „0,5 mg” şi
„607”, conţinând pulbere de culoare albă.
Prograf 1 mg capsule
Capsule tari
Capsule gelatinoase tari, de culoare albă opacă, având imprimate cu cerneală roşie „1 mg” şi „617”,
conținând pulbere de culoare albă.
Prograf 5 mg capsule
Capsule tari
Capsule gelatinoase tari, de culoare roșu cenușiu opac, având imprimate cu cerneală albă „5 mg” şi „657”,
conţinând pulbere de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Profilaxia rejetului la pacienţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul reacţiei de rejet la pacienţii cu alogrefă rezistentă la alte regimuri imunosupresoare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Prograf necesită monitorizarea atentă de către personalul medical calificat şi echipat
corespunzător. Medicamentul ar trebui prescris şi modificarea terapiei imunosupresoare ar trebui făcută
numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi managementul pacienţilor cu transplant.
Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu
eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul
grefei sau la creşterea incidenţei reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită
diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament
cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor;
modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub
atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă
farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate
pentru menţinerea similară a expunerii sistemice la tacrolimus.
Consideraţii generale
Dozele iniţiale recomandate mai jos reprezintă doar indicaţii generale. Doza de Prograf trebuie adaptată
individual, în funcţie de evaluările clinice privind rejetul şi tolerabilitatea fiecărui pacient, susţinute în fiecare
caz prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice (vezi mai jos concentraţiile minime recomandate în
sângele integral). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea
regimului imunosupresor.
Prograf poate fi administrat oral sau intravenos. În general, tratamentul poate fi început pe cale orală; dacă
este necesar, conţinutul capsulei poate fi administrat după realizarea unei suspensii în apă, prin sondă nazo-
gastrică.
În mod obişnuit, Prograf este administrat împreună cu alte imunosupresoare în perioada de început a
tratamentului, post-operator. Doza de Prograf poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales.
Doze
Doze recomandate – Transplant hepatic
Profilaxia rejetului de organ – adulţi
Terapia orală cu Prograf trebuie iniţiată cu doza recomandată de 0,10 – 0,20 mg/kg şi zi, administrată în două
prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 12 ore de la
intervenţia chirurgicală.
Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului, trebuie iniţiat tratamentul
intravenos cu o doză de 0,01- 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Profilaxia rejetului de organ – copii
Doza iniţială orală este de 0,30 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi
seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos
cu o doză de 0,05 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozei post-transplant – adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se
întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu Prograf în monoterapie. Ameliorarea
stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimus şi poate fi necesară
ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu
corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de
exemplu, reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf.
Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru
imunosupresie primară.
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la
populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate – Transplant renal
Profilaxia rejetului de organ – adulţi
Doza iniţială recomandată de Prograf este de 0,2 – 0,3 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de
exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 24 ore de la intervenţia
chirurgicală.
Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu doza de
0,05 – 0,10 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.
Profilaxia rejetului de organ – copii
Doza iniţială orală este de 0,30 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi
seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos
cu o doză de 0,075 – 0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
Ajustarea dozei post-transplant – adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se
întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu o schemă terapeutică duală care include
Prograf. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica
tacrolimusului şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu
corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de
exemplu reacţii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Prograf.
Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată pentru
imunosupresie primară.
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la
populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate – Transplant de cord
Profilaxia rejetului – adulţi
Prograf poate fi administrat simultan cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permiţând întârzierea iniţierii
tratamentului cu Prograf) sau, la pacienţii stabilizaţi clinic, fără inducere de anticorpi.
La pacienţii care au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea tratamentului cu
Prograf cu doza de 0,075 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara).
Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenţia chirurgicală, imediat ce starea clinică a
pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie
intravenoasă, cu doza de 0,01 – 0,02 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.
A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-transplant.
Această strategie este rezervată pacienţilor fără disfuncţii de organ (de exemplu, disfuncţie renală). În acest
caz, doza iniţială de tacrolimus administrată oral este de 2 – 4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil şi
corticosteroizi sau cu sirolimus şi corticosteroizi.
Profilaxia rejetului de organ – copii
Prograf a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii cu transplant de cord.
La pacienţii care nu au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea terapiei
intravenoase, cu doza de 0,03 – 0,05 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obţinerea unui
nivel al concentraţiei de tacrolimus în sângele integral de 15 – 25 ng/ml. Se va trece la administrarea orală
imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie să înceapă la
8 – 12 ore de la întreruperea administrării intravenoase şi va fi de 0,30 mg/kg şi zi.
După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul iniţierii terapiei orale cu Prograf se recomandă o doză
de 0,10 – 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Ajustarea dozei post-transplant – adulţi şi copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat în perioada post-transplant.
Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi
poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.
Tratamentul rejetului – adulţi şi copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creşterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu
corticosteroizi şi introducerea de anticorpi mono-/policlonali pe perioade scurte.
La pacienţii adulţi, la care s-a realizat conversia la tratamentul oral cu Prograf, se recomandă o doză orală
iniţială de 0,15 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
La pacienţii copii, cu conversie la tratament oral cu Prograf, se recomandă o doză iniţială de
0,20 – 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).
Pentru informaţiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la
populaţii specifice de pacienţi”.
Doze recomandate – Tratamentul rejetului în alte tipuri de transplant (alogrefă)
Dozele recomandate în transplantul pulmonar, pancreatic şi intestinal au la bază rezultatele câtorva studii
clinice prospective. Prograf a fost administrat oral în doză iniţială de 0,10 – 0,15 mg/kg şi zi la pacienţii cu
transplant pulmonar, în doză iniţială de 0,2 mg/kg şi zi la pacienţii cu transplant pancreatic şi de 0,3 mg/kg şi
zi la pacienţii cu transplant intestinal.
Ajustarea dozei la populaţii specifice de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Poate fi necesară reducerea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă pentru a menţine concentraţiile
plasmatice minime în intervalul recomandat.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Deoarece farmacocinetica tacrolimus nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară ajustarea dozei.
Totuşi, datorită potenţialului nefrotoxic se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (incluzând
determinarea concentraţiei plasmatice de creatinină, calcularea clearance-ului creatininei şi monitorizarea
debitului urinar).
Copii și adolescenți
În general, pacienţii copii necesită doze de 1½ – 2 ori mai mari decât dozele adulţilor pentru a obţine
concentraţii plasmatice similare.
Pacienţi vârstnici
Nu există dovezi care să sugereze că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină
Se recomandă precauţie la trecerea de la o schemă terapeutică cu ciclosporină la una cu Prograf (vezi pct. 4.4
şi 4.5). Tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după evaluarea stării clinice a pacientului şi a concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină. Tratamentul trebuie amânat în cazul unor concentraţii plasmatice crescute de
ciclosporină. În practică, tratamentul cu Prograf trebuie iniţiat după 12 – 24 ore de la întreruperea
ciclosporinei. Monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei trebuie continuată după conversie,
deoarece clearance-ul ciclosporinei poate fi afectat.
Recomandări privind concentraţiile minime ţintă în sângele integral
Dozele trebuie administrate în principal pe baza evaluărilor clinice ale fiecărui pacient privind rejetul şi
tolerabilitatea.
Sunt disponibile câteva metode de determinare a concentraţiilor de tacrolimus din sângele integral, incluzând
determinarea enzimatică semiautomată cu microparticule (MEIA). Comparaţiile dintre concentraţiile
publicate în literatură şi cele observate la pacient trebuie evaluate cu atenţie şi numai după cunoaşterea
metodei de analiză implicate. În practica clinică, concentraţiile de tacrolimus din sângele integral pot fi
măsurate cu ajutorul metodelor imunologice.
În timpul perioadei post-transplant trebuie realizată monitorizarea concentraţiilor plasmatice minime. În
cazul administrării orale, determinările trebuie făcute la aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte
de administrarea următoarei doze. Frecvenţa monitorizării concentraţiei plasmatice trebuie adaptată
necesităţilor clinice. Deoarece clearance-ul Prograf este scăzut, ajustarea dozelor poate necesita câteva zile
înainte ca modificările concentraţiei plasmatice să fie evidente. Concentraţia plasmatică minimă trebuie
monitorizată de 2 ori pe săptămână în perioada precoce post-transplant şi apoi periodic în timpul
tratamentului de întreţinere. De asemenea, se recomandă monitorizarea concentraţiilor minime după
ajustarea dozelor, modificarea regimului imunosupresor sau după administrarea concomitentă a
medicamentelor care pot modifica concentraţia tacrolimusului în sângele integral (vezi pct. 4.5).
Studiile clinice sugerează că majoritatea pacienţilor pot fi trataţi cu succes atunci când concentraţia
plasmatică minimă a tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. În momentul interpretării concentraţiilor în
sângele integral este necesar să se ia considerare starea clinică a pacientului.
În practica clinică, concentraţiile plasmatice minime au fost, în general, în intervalul 5 – 20 ng/ml la pacienţii
cu transplant hepatic şi 10 – 20 ng/ml la pacienţii cu transplant renal şi de cord, în perioada precoce post-
transplant. Ulterior, în timpul tratamentului de întreţinere, trebuie atinse concentraţii de 5 – 15 ng/ml la
pacienţii cu transplant hepatic, renal sau de cord.
Mod de administrare
Se recomandă ca doza orală zilnică să fie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara).
Capsulele trebuie administrate imediat după scoaterea din blister. Pacienții trebuie sfătuiți să nu înghită plicul
cu desicant. Capsulele trebuie înghițite cu lichid (preferabil cu apă). În general, capsulele trebuie
administrate pe stomacul gol sau cu cel puțin 1 oră înainte de masă sau cu 2-3 ore după masă, pentru a obține
o absorbție maximă (vezi pct. 5.2).
Durata administrării
Pentru supresia rejetului grefei, imunosupresia trebuie continuată, de aceea, nu poate fi stabilită o durată
limită a terapiei orale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide.
Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Au fost observate cazuri de erori de medicaţie, cum ar fi trecerea inadecvată, neintenţionată sau
nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus.
Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor reacţii adverse
care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri
sistemice crescute la tacrolimus. Tratamentul trebuie continuat cu o singură formă farmaceutică de
tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificările formei farmaceutice
administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub supravegherea atentă a medicului
specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
În timpul perioadei iniţiale post-transplant, pentru supravegherea de rutină trebuie monitorizaţi în mod
regulat următorii parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi oftalmologic, glicemia a jeun,
electroliţii (în special potasiu), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, testele de
coagulare şi determinarea proteinelor plasmatice. Dacă se observă modificări importante clinic ale acestor
parametri, trebuie luată în considerare ajustarea regimului imunosupresor.
Substanțe cu potențial de interacțiune
Inhibitorii sau inductorii CYP3A4 pot fi administrați concomitent cu tacrolimus doar după consultarea unui
medic specialist în transplant, din cauza potențialului de interacțiuni medicamentoase, care pot avea ca
rezultat reacții adverse grave, inclusiv rejet sau toxicitate (vezi pct. 4.5).
Inhibitori CYP3A4
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 poate crește concentrațiile sanguine de tacrolimus,
ceea ce poate avea ca rezultat reacții adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate, neurotoxicitate și prelungirea
intervalului QT. Se recomandă evitarea administrării de inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ritonavir,
cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină, claritromicină sau josamicină)
concomitent cu tacrolimus. Dacă acest lucru nu poate fi evitat este necesară monitorizarea frecventă a
concentrațiilor sanguine de tacrolimus, începând cu primele zile de administrare concomitentă, sub
supravegherea unui medic specialist în transplant pentru ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus,
dacă este cazul, în vederea menţinerii unei expuneri sistemice similare. Funcția renală, ECG inclusiv
intervalul QT și starea clinică a pacientului trebuie de asemenea monitorizate îndeaproape.
Ajustarea dozelor trebuie realizată în funcție de situația fiecărui pacient în parte. Poate fi necesară reducerea
imediată a dozei la momentul inițierii tratamentului (vezi pct. 4.5).
În mod similar, întreruperea administrării inhibitorilor CYP3A4 poate influența rata de metabolizare a
tacrolimusului, având ca rezultat concentrații sanguine de tacrolimus subterapeutice. De aceea, se recomandă
ca pacientul să fie atent monitorizat și supravegheat de un medic specialist în transplant.
Inductori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă cu inductori ai CYP3A4 poate scădea concentrațiile sanguine de tacrolimus, ceea ce
poate crește riscul rejetului de alogrefă. Se recomandă evitarea administrării de inductori puternici ai
CYP3A4 (cum sunt rifampicină, fenitoină, carbamazepină) concomitent cu tacrolimus. Dacă acest lucru nu
poate fi evitat , este necesară monitorizarea frecventă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, începând cu
primele zile de administrare concomitentă, sub supravegherea unui medic specialist în transplant, pentru
ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus, dacă este cazul, în vederea menținerii unei expuneri
sistemice similare la tacrolimus. Funcția grefei trebuie, de asemenea, monitorizată îndeaproape (vezi
pct. 4.5).
În mod similar, întreruperea administrării inductorilor CYP3A4 poate influența rata de metabolizare a
tacrolimusului, având ca rezultat concentrații sanguine de tacrolimus supraterapeutice. De aceea, se
recomandă ca pacientul să fie atent monitorizat și supravegheat de un medic specialist în transplant.
Glicoproteina P
Trebuie manifestată precauție la administrarea concomitentă a tacrolimusului cu medicamente care inhibă
glicoproteina P, întrucât poate apărea o creștere a concentrațiilor sanguine ale tacrolimusului. Concentrațiile
sanguine ale tacrolimusului și starea clinică a pacientului trebuie atent monitorizate. Poate fi necesară o
ajustare a dozei de tacrolimus (vezi pct. 4.5).
Preparate din plante
Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie
evitate pe parcursul tratamentului cu Prograf datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie
la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o
creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate a tacrolimusului (vezi pct. 4.5).
Alte interacțiuni
Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus şi ciclosporină şi se recomandă prudenţă în
administrarea tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.5).
Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu sau utilizarea diureticelor care economisesc potasiu (vezi
pct. 4.5).
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi neurotoxice poate crește riscul de
apariție a acestor efecte (vezi pct. 4.5).
Vaccinare
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, fiind posibil ca vaccinarea să fie mai puțin eficientă în
timpul tratamentului cu tacrolimus. Trebuie evitată administrarea vaccinurilor vii atenuate.
Nefrotoxicititatea
Tacrolimus poate duce la insuficiență a funcției renale la pacienții post-transplant. Insuficiența renală acută
fără intervenție activă poate evolua spre insuficiență renală cronică. Pacienții cu insuficiență renală trebuie
monitorizați îndeaproape, deoarece poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus. Riscul de nefrotoxicitate
poate crește atunci când tacrolimus este administrat concomitent cu medicamente asociate cu nefrotoxicitate
(vezi pct. 4.5). Se recomandă evitarea administrării de tacrolimus concomitent cu medicamente cunoscute a
avea efect nefrotoxic. Atunci când administrarea concomitentă nu poate fi evitată, concentrația sanguină
minimă de tacrolimus și funcția renală trebuie monitorizate îndeaproape și, dacă apare nefrotoxicitate,
trebuie avută în vedere reducerea dozelor.
Tulburări gastro-intestinale
Perforarea gastro-intestinală a fost raportată la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea
gastro-intestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situaţie care să pună viaţa în
pericol sau gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariţia unor simptome sau
semne suspecte
Întrucât concentraţiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree,
se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.
Afecţiuni cardiace
Rareori, au fost observate hipertrofie ventriculară sau hipertrofie septală raportate drept cardiomiopatie. În
majoritatea cazurilor, acestea au fost reversibile şi au apărut, în special, la copiii cu concentraţii plasmatice
minime de tacrolimus mult mai mari decât valorile maxime recomandate. Alţi factori care pot creşte riscul
acestor evenimente includ afecţiuni cardiace preexistente, utilizarea corticosteroizilor, hipertensiunea
arterială, disfuncţia hepatică sau renală, infecţiile, supraîncărcarea lichidiană şi edemele. De aceea, la
pacienţii cu risc crescut, în special la copii mici şi la cei care primesc imunosupresie în doză mare, se
recomandă monitorizarea prin ecocardiografie sau ECG pre- şi post-transplant (de exemplu, în primele 3 luni
la început şi apoi la 9-12 luni). Dacă apar modificări, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Prograf
sau trecerea la o terapie imunosupresoare alternativă. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT și poate cauza
torsada vârfurilor. Trebuie acordată prudenţă la pacienţii suspectaţi sau diagnosticaţi cu sindrom QT
prelungit congenital sau dobândit, precum și în cazul pacienților cu tratament concomitent cu medicamente
cunoscute că prelungesc intervalul QT, induc modificări ale electroliților sau cresc expunerea la tacrolimus
(vezi pct. 4.5).
Afecțiuni limfoproliferative și malignități
La pacienţii trataţi cu Prograf s-a raportat apariţia unor afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul
Epstein-Barr (EBV) (vezi pct. 4.8). Pacienţii la care s-a trecut la terapia cu Prograf nu trebuie să utilizeze
tratament antilimfocitar concomitent. S-au raportat cazuri la copii foarte mici ( 2 ani), seronegativi EBV-
ACV, care au prezentat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de
pacienţi, serologia EBV-ACV trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului cu Prograf. În timpul
tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă. Reacţia EBV-PCR poate să rămână pozitivă luni de zile,
dar acest parametru în sine nu indică o afecţiune limfoproliferativă sau limfom.
Similar altor agenți imunosupresori, datorită riscului de dezvoltare a afecțiunilor maligne cutanate, se
recomandă limitarea expunerii la lumină naturală și radiații UV prin îmbrăcăminte adecvată și utilizarea
cremelor cu indice fotoprotector înalt.
La fel ca în cazul altor agenți imunosupresori puternici, riscul dezvoltării unor neoplazii secundare este
necunoscut (vezi pct. 4.8).
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă
(SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice
apariţia SEPR, cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă
efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu, RMN). Dacă este diagnosticat SEPR, se
recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale și al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului
sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.
Tulburări oculare
Tulburările oculare, progresând uneori până la pierderea vederii, au fost raportate la pacienții tratați cu
tacrolimus. În unele cazuri a fost raportată rezolvarea problemelor atunci când s-a trecut pe imunosupresie
alternativă. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze modificările în acuitatea vizuală, vederea culorilor, vedere
încețoșată sau defect de câmp vizual, iar în astfel de cazuri, evaluarea promptă este recomandată cu
trimiterea la un oftalmolog, după caz.
Infecții, inclusiv infecții oportuniste
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Prograf, prezintă un risc crescut de apariție a
infecțiilor, inclusiv infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale și protozoarice) de exemplu infecție cu
CMV, nefropatie asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată cu
virusul JC. Pacienții au, de asemenea, un risc crescut de infecții cu hepatite virale (de exemplu, reactivarea
hepatitei B și C și infecție de novo, precum și hepatită E, care poate deveni cronică). Aceste infecții sunt
frecvent determinate de o imunosupresie majoră totală și pot duce la afecțiuni grave sau letale inclusiv rejetul
de grefă pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi
la care apar deteriorare a funcției hepatice sau a funcţiei renale sau simptome neurologice. Prevenția și
abordarea terapeutică trebuie să corespundă ghidurilor clinice adecvate.
Microangiopatie trombotică (MAT) (inclusiv sindrom hemolitic uremic (SHU) și purpură trombotică
trombocitopenică (PTT))
La pacienții care prezintă anemie hemolitică, trombocitopenie, fatigabilitate, manifestări neurologice
fluctuante, insuficiență renală și febră, trebuie luat în considerare diagnosticul de MAT, inclusiv purpură
trombotică trombocitopenică (PTT) și sindrom hemolitic uremic (SHU), care determină uneori insuficiență
renală sau evoluție letală. Dacă se stabilește diagnosticul de MAT, este necesar un tratament prompt, iar
întreruperea tratamentului cu tacrolimus trebuie luată în considerare, la aprecierea medicului curant.
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de
exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom
hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică).
Aplazia eritrocitară pură
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură. Toţi aceşti pacienţi
prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni
asociate sau medicaţie concomitentă asociată cu aplazie eritrocitară pură.
Excipienți
Deoarece Prograf conţine lactoză, acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză.
Cerneala utilizată pentru inscripționarea capsulelor de Prograf 0,5 mg și 1 mg conține urme de lecitină de
soia. La pacienții cu hipersensibilitate la arahide sau soia, riscul și severitatea reacțiilor alergice trebuie
evaluat în funcție de beneficiul utilizării Prograf. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol
(23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni metabolice
Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat în proporţie mare de către izoenzima CYP3A4 la nivel
hepatic. De asemenea, există dovezi asupra metabolizării gastrointestinale prin CYP3A4 în peretele
intestinal. Utilizarea concomitentă a medicamentelor sau a produselor din plante cunoscute ca inhibitoare sau
inductoare ale CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, ducând la creşterea sau scăderea
concentraţiei plasmatice a acestuia. În mod similar, întreruperea administrării acestor medicamente sau
preparate din plante poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului, și, prin urmare, concentrațiile
sanguine de tacrolimus.
Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creșteri ale concentrațiilor sanguine de tacrolimus observate în
cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 sunt în principal rezultatul creșterii
biodisponibilității orale a tacrolimusului, pe baza inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele
asupra clearance-ului hepatic sunt mai puțin pronunțate.
Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A, se recomandă cu
insistență monitorizarea atentă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, sub supravegherea unui medic
specialist în transplant, precum și monitorizarea funcției grefei și a intervalului QT prelungit (prin ECG), a
funcţiei renale şi altor reacții adverse, inclusiv neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzătoare sau întreruperea
administrării dozei de tacrolimus, dacă este cazul, pentru menținerea unei expuneri similare la tacrolimus
(vezi pct. 4.2 şi 4.4). În mod similar, pacienții trebuie atent monitorizați atunci când tacrolimus este utilizat
concomitent cu mai multe substanțe care pot influența CYP3A4, având în vedere faptul că efectele expunerii
la tacrolimus pot fi amplificate sau scăzute.
Medicamentele care influențează tacrolimus sunt prezentate în tabelul de mai jos. Exemplele de interacțiuni
cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este necesară studierea atentă a etichetei
fiecărui medicament administrat concomitent cu tacrolimus, pentru informații referitoare la calea de
metabolizare și modalitățile de interacțiune, potențialele riscuri și măsurile specifice care trebuie luate în
cazul administrării concomitente.
Medicamente care au efect asupra tacrolimus
Medicament/Clasa sau Efectul interacțiunii Recomandări privind
denumirea substanței medicamentoase administrarea concomitentă
Grepfrut sau suc de grepfrut Poate crește concentrațiile Trebuie evitat consumul de
minime de tacrolimus în sângele grepfrut sau suc de grepfrut
integral și poate crește riscul de
reacții adverse grave (de
exemplu, neurotoxicitate,
prelungirea intervalului QT)
[vezi pct. 4.4].
Ciclosporină Poate crește concentrațiile Utilizarea simultană a
minime de tacrolimus în sângele ciclosporinei și tacrolimusului
integral. În plus, pot apărea și trebuie evitată [vezi pct. 4.4].
efecte nefrotoxice
sinergice/aditive.
Medicamente cunoscute a fi Pot crește efectele nefrotoxice Se recomandă evitarea
nefrotoxice sau neurotoxice: sau neurotoxice ale administrării concomitente de
aminoglicozide, inhibitori de tacrolimusului tacrolimus cu medicamente
girază, vancomicină, cunoscute a fi nefrotoxice. În
sulfametoxazol + trimetoprim, cazul în care administrarea
AINS, ganciclovir, aciclovir, concomitemtă nu poate fi
amfotericină B, ibuprofen, evitată, se monitorizează funcția
cidofovir, foscarnet renală și alte reacții adverse și
se ajustează doza de tacrolimus,
dacă este necesar.
Medicament/Clasa sau Efectul interacțiunii Recomandări privind
denumirea substanței medicamentoase administrarea concomitentă
Inhibitori puternici ai CYP3A4: Pot crește concentrațiile minime Se recomandă evitarea
agenți antifungici (de exemplu, de tacrolimus în sângele integral administrării concomitente.
ketoconazol, itraconazol, și crește riscul de reacții adverse Dacă administrarea
posaconazol, voriconazol), grave (de exemplu, concomitentă a unui inhibitor
antibiotice macrolide (de nefrotoxicitate, neurotoxicitate, puternic al CYP3A4, nu poate fi
exemplu, telitromicină, prelungirea intervalului QT), evitată, se va lua în considerare
troleandomicină, claritromicină, ceea ce implică necesitatea unei omiterea dozei de tacrolimus în
josamicină), inhibitori de monitorizări atente [vezi ziua în care este inițiată
protează HIV (de exemplu, pct. 4.4]. administrarea unui inhibitor
ritonavir, nelfinavir, saquinavir), O creștere rapidă și bruscă a puternic al CYP3A4. Se reia
inhibitori de protează HVC (de concentrațiilor sanguine de administrarea de tacrolimus a
exemplu, telaprevir, boceprevir tacrolimus, poate apărea chiar și doua zi, la o doză redusă, pe
și combinația de ombitasvir și la 1-3 zile de la administrarea baza concentrațiilor sanguine de
paritaprevir cu ritonavir, atunci concomitentă, în pofida faptului tacrolimus. Modificările dozei
când este utilizată cu și fără că doza de tacrolimus a fost și/sau frecvenței de administrare
dasabuvir), nefazodonă, prompt redusă. Expunerea trebuie realizate individual,
potențatorul farmacocinetic globală la tacrolimus poate pentru fiecare pacient în parte și
cobicistat și inhibitorii tirozin crește de > 5 ori. Când sunt ajustate după caz, în funcție de
kinazei idelalisib, ceritinib. administrate concomitent concentrațiile sanguine minime
S-au observat, de asemenea, combinații cu ritonavir de tacrolimus, care trebuie
interacțiuni puternice cu expunerea la tacrolimus poate evaluate la începutul
antibioticul macrolid crește > 50 ori. Aproape toți tratamentului (începând cu
eritromicină pacienții pot necesita o reducere primele zile de administrare
a dozei de tacrolimus și poate fi concomitentă), monitorizate pe
necesară de asemenea parcursul acestuia și re-evaluate
întreruperea temporară a la și după terminarea utilizării
administrării de tacrolimus. de inhibitor CYP3A4. După
Efectul asupra concentrațiilor terminarea administrării, doza și
sanguine de tacrolimus poate frecvența administrării adecvate
persista mai multe zile după de tacrolimus trebuie să fie
încetarea administrării ghidate de concentrațiile
concomitente. sanguine de tacrolimus. Trebuie
monitorizate îndeaproape
funcția renală, ECG pentru
prelungirea intervalului QT și
alte reacții adverse.
Medicament/Clasa sau Efectul interacțiunii Recomandări privind
denumirea substanței medicamentoase administrarea concomitentă
Inhibitori moderați sau slabi ai Pot crește concentrațiile minime Se monitorizează frecvent
CYP3A4: agenți antifungici (de de tacrolimus în sângele integral concentrațiile minime de
exemplu, fluconazol, și crește riscul de reacții adverse tacrolimus în sângele integral,
isavuconazol, clotrimazol, grave (de exemplu, începând din primele zile de
miconazol), antibiotice neurotoxicitate, prelungirea administrare concomitentă.
macrolide (de exemplu, intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Dacă este necesar, se reduce
azitromicină), blocante ale Poate apărea o creștere rapidă a doza de tacrolimus [vezi
canalelor de calciu (de exemplu, concentrației sanguine de pct. 4.2].
nifedipină, nicardipină, tacrolimus. Trebuie monitorizate
diltiazem, verapamil), îndeaproape funcția renală,
amiodaronă, danazol, ECG pentru prelungirea
etinilestradiol, lansoprazol, intervalului QT și alte reacții
omeprazol, medicamentele adverse.
antivirale pentru VHC
elbasvir/grazoprevir și
glecaprevir/pibrentasvir,
medicamentul antiviral pentru
CMV letermovir și inhibitorii
tirozin kinazei nilotinib,
crizotinib, imatinib, precum și
preparatele din plante
(chinezești) care conțin extracte
de Schisandra sphenanthera
In vitro s-a demonstrat că Pot crește concentrațiile minime Se monitorizează concentrațiile
următoarele substanțe sunt de tacrolimus în sângele integral minime de tacrolimus în sângele
potențiali inhibitori ai și crește riscul de reacții adverse integral și se reduce doza de
metabolizării tacrolimusului: grave (de exemplu, tacrolimus, dacă este necesar
bromocriptină, cortizon, neurotoxicitate, prelungirea [vezi pct. 4.2].
dapsonă, ergotamină, gestoden, intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Trebuie monitorizate
lidocaină, mefenitoină, îndeaproape funcția renală,
midazolam, nilvadipină, ECG pentru prelungirea
noretisteronă, chinidină, intervalului QT și alte reacții
tamoxifen adverse.
Medicament/Clasa sau Efectul interacțiunii Recomandări privind
denumirea substanței medicamentoase administrarea concomitentă
Inductori puternici ai CYP3A4: Pot scădea concentrațiile Se recomandă evitarea
rifampicină, fenitoină, minime de tacrolimus în sângele administrării concomitente.
carbamazepină, apalutamidă, integral și crește riscul de rejet Daca acest lucru nu poate fi
enzalutamidă, mitotan sau [vezi pct. 4.4]. Efectul maxim evitat, pacienții ar putea necesita
sunătoare (Hypericum asupra concentrațiilor sanguine o creștere a dozei de tacrolimus.
perforatum) de tacrolimus poate apărea în Modificările dozei de tacrolimus
decurs de 1-2 săptămâni de la trebuie efectuate individual,
începutul administrării pentru fiecare pacient în parte și
concomitente. Efectul poate ajustate după cum este necesar,
persista 1-2 săptămâni după pe baza concentrațiilor sanguine
terminarea tratamentului. minime de tacrolimus, care
trebuie evaluate la începutul
tratamentului, monitorizate
frecvent pe parcursul acestuia
(începând cu primele zile) și re-
evaluate la și după terminarea
administrării de inductor al
CYP3A4. După terminarea
administrării inductorului
CYP3A4 doza de tacrolimus
trebuie ajustată treptat. Se
monitorizează îndeaproape
funcția grefei.
Inductori moderați ai CYP3A4: Pot scădea concentrațiile Se monitorizează concentrațiile
metamizol, fenobarbital, minime de tacrolimus în sângele minime de tacrolimus în sângele
izoniazidă, rifabutină, efavirenz, integral și crește riscul de rejet integral și se crește doza de
etravirină, nevirapină; inductori [vezi pct. 4.4]. tacrolimus, dacă este necesar
slabi ai CYP3A4: flucloxacilină [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează
îndeaproape funcția grefei.
Caspofungină Poate scădea concentrațiile Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în sângele minime de tacrolimus în sângele
integral și crește riscul de rejet. integral și se crește doza de
Mecanismul de interacțiune nu a tacrolimus, dacă este necesar
fost confirmat. [vezi pct. 4.2]. Se monitorizează
îndeaproape funcția grefei.
Canabidiol (inhibitor de gp-P) Au existat raportări ale creșterii Tacrolimusul și canabidiolul
concentrațiilor sanguine ale trebuie administrate
tacrolimusului în timpul concomitent cu precauție,
utilizării concomitente a monitorizând cu atenție reacțiile
tacrolimusului cu canabidiol. adverse. Se vor monitoriza
Acest lucru poate fi determinat concentrațiile sanguine minime
de inhibarea glicoproteinei P la ale tacrolimusului și se va ajusta
nivel intestinal, ducând la doza de tacrolimus, dacă este
biodisponibilitatea crescută a necesar [vezi pct. 4.2 și 4.4].
tacrolimusului.
Medicamente cunoscute a avea Tacrolimus se leagă extensiv de Se monitorizează concentrațiile
o afinitate crescută față de proteinele plasmatice. Trebuie minime de tacrolimus în sângele
proteinele plasmatice, de avute în vedere posibilele integral și se ajustează doza de
exemplu: AINS, anticoagulante interacțiuni cu alte substanțe tacrolimus, dacă este necesar
orale sau antidiabetice orale active cunoscute a avea o [vezi pct. 4.2].
afinitate crescută față de
proteinele plasmatice.
Medicament/Clasa sau Efectul interacțiunii Recomandări privind
denumirea substanței medicamentoase administrarea concomitentă
Agenți prokinetici: Pot crește concentrațiile minime Se monitorizează concentrațiile
metoclopramidă, cimetidină și de tacrolimus în sângele integral minime de tacrolimus în sângele
hidroxid de magneziu-aluminiu și crește riscul de reacții adverse integral și se ajustează doza de
grave (de exemplu, tacrolimus, dacă este necesar
neurotoxicitate, prelungirea [vezi pct. 4.2].
intervalului QT). Trebuie monitorizate
îndeaproape funcția renală,
ECG pentru prelungirea
intervalului QT și alte reacții
adverse.
Dozele de întreținere de Pot scădea concentrațiile Se monitorizează concentrațiile
corticosteroizi minime de tacrolimus în sângele minime de tacrolimus în sângele
integral și crește riscul de rejet integral și se ajustează doza de
[vezi pct. 4.4]. tacrolimus, dacă este necesar
[vezi pct. 4.2].
Se monitorizează îndeaproape
funcția grefei.
Doze mari de prednisolon sau Pot afecta concentrațiile Se monitorizează concentrațiile
metilprednisolon sanguine de tacrolimus (creștere minime de tacrolimus în sângele
sau scădere) atunci când sunt integral și se ajustează doza de
administrate în tratamentul tacrolimus, dacă este necesar.
rejetului acut.
Terapie cu medicamente cu Poate influența farmacocinetica Se monitorizează concentrațiile
acțiune antivirală directă (DAA) tacrolimusului din cauza minime de tacrolimus în sângele
modificărilor funcției hepatice integral și se ajustează doza de
care au loc în timpul terapiei tacrolimus, dacă este necesar,
DAA, asociate clearance-ului pentru a asigura eficacitate și
virusului hepatitic. Poate apărea siguranță continue.
o scădere a concentrației
sanguine de tacrolimus. Cu toate
acestea, potențialul de inhibare a
CYP3A4 al unor medicamente
DAA poate contracara acest
efect sau duce la creșterea
concentrațiilor sanguine de
tacrolimus.
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR) (de
exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv sindrom
hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică) (vezi pct. 4.4).
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie
preexistentă, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau administrarea de diuretice care economisesc potasiu
(de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4). Se impune prudență atunci când
tacrolimus se administrează concomitent cu alte medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum sunt
trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut că acționează
ca un diuretic care economisește potasiul, similar cu amilorid. Se recomandă monitorizarea atentă a valorii
potasemiei.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel utilizarea concomitentă de tacrolimus cu produse
medicamentoase despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4 poate afecta metabolizarea acestor
medicamente.
S-a demonstrat că timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei creşte în cazul administrării
concomitente cu tacrolimus. În plus, pot să apară efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se
recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus şi se impune prudenţă la administrarea
tacrolimus la pacienţii care au utilizat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Deoarece tacrolimus poate modifica metabolizarea contraceptivelor orale cu creșterea expunerii la
tratamentul hormonal, este necesară prudenţă în alegerea metodei contraceptive.
Sunt disponibile date insuficiente legate de interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele existente
sugerează că farmacocinetica statinelor nu este modificată de administrarea concomitentă de tacrolimus.
Studiile la animale au demonstrat că tacrolimus poate să scadă clearance-ul şi totodată să crească timpul de
înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi fenazonei.
Acid micofenolic. Se recomandă prudență atunci când se trece de la terapia asociată cu ciclosporină, care
interferează cu recircularea enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect,
deoarece acest lucru poate determina modificări ale expunerii la acidul micofenolic. Medicamentele care
interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potențialul de a reduce concentrația plasmatică
și eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutică a medicamentului acid micofenolic poate fi
adecvată atunci când se trece de la ciclosporină la tacrolimus sau invers.
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, iar vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus
poate fi mai puţin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele clinice au demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară. Datele limitate de la
pacientele gravide cu transplant de organe nu au arătat o creştere a riscului de reacţii adverse în cursul
sarcinii şi după, comparativ cu alte medicamente imunosupresoare.Totuşi, au fost raportate cazuri de avort
spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Datorită nevoii de
tratament, tacrolimus poate fi considerat ca tratament în timpul sarcinii dacă nu există o alternativă mai
sigură şi dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale fetale. În cazul expunerii intrauterine se recomandă
monitorizarea potenţialelor efecte adverse ale tacrolimus la nou-născut (în special efectele asupra rinichilor).
Există risc de prematuritate (< 37 săptămâni), precum şi de hiperpotasemie la nou-născut, dar se
normalizează spontan.
La şobolani şi iepuri tacrolimus a provocat toxicitate embriofetală la doze considerate toxice pentru femela
gestantă (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Datele preclinice şi de la om au demonstrat că tacrolimus se excretă în laptele matern. Deoarece nu pot fi
excluse efectele nocive asupra sugarului, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Prograf.
Fertilitatea
S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea
numărului de spermatozoizi şi a motilităţii acestora (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tacrolimus poate cauza tulburări vizuale şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă Prograf se
administrează în asociere cu alcool etilic.
4.8 Reacţii adverse
Profilul reacţiilor adverse asociate cu imunosupresoarele este adesea dificil de stabilit datorită bolii de fond şi
a utilizării concomitente a mai multor medicamente.
Multe dintre reacţiile adverse prezentate mai jos sunt reversibile şi/sau răspund la reducerea dozei.
Administrarea orală pare să fie asociată cu o incidenţă mai mică a reacţiilor adverse, comparativ cu
administrarea intravenoasă. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei apariţiei:
foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100, 1/10); mai puţin frecvente (1/1000, 1/100); rare (1/10000,
1/1000); foarte rare (1/10000 incluzând raportări izolate); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată
pe baza datelor disponibile).
Infecţii şi infestări
Ca şi în cazul altor imunosupresoare puternice, pacienţii care utilizează tacrolimus au risc crescut de infecţii
(virale, bacteriene, fungice, parazitare). Evoluţia infecţiilor preexistente poate fi agravată. Pot să apară atât
infecţii generalizate, cât şi localizate.
La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Prograf, au fost raportate atât cazuri de
infecție cu CMV, nefropatie asociată infecţiei cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală
progresivă (LMP) asociată infecţiei cu virusul JC.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Pacienţii care utilizează tratament imunosupresor au un risc crescut de apariţie a afecţiunilor maligne. S-a
raportat asocierea tratamentului cu tacrolimus cu tumori benigne şi maligne, cum sunt afecţiunile
limfoproliferative asociate cu EBV şi neoplaziile cutanate.
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Frecvente: anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză, modificări ale eritrocitelor
Mai puţin frecvente: coagulopatii, tulburări ale testelor de coagulare şi sângerare, pancitopenie, neutropenie,
microangiopatie trombotică
Rare: purpură trombocitopenică, hipoprotrombinemie,
Cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică, neutropenie febrilă.
Tulburări ale sistemului imunitar
La pacienţii care utilizează tacrolimus s-au observat reacţii alergice şi anafilactice (vezi pct. 4.4).
Tulburări endocrine
Rare: hirsutism
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie
Frecvente: hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie, hiponatremie, hipervolemie,
hiperuricemie, scăderea apetitului alimentar, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie, alte tulburări electrolitice
Mai puţin frecvente: deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie
Tulburări psihice
Foarte frecvente: insomnie
Frecvente: anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie,
coşmaruri, halucinaţii, tulburări mentale
Mai puţin frecvente: tulburări psihotice
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: tremor, cefalee
Frecvente: convulsii, tulburări ale stării de conştienţă, parestezii şi disestezii, neuropatie periferică, ameţeli,
afectarea scrisului, tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente vasculare cerebrale,
paralizie şi pareză, encefalopatie, afectare a vorbirii şi a limbajului, amnezie
Rare: hipertonie
Foarte rare: miastenie
Cu frecvență necunoscută: sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR)
Tulburări oculare
Frecvente: vedere înceţoşată, fotofobie, tulburări oculare
Mai puţin frecvente: cataractă
Rare: cecitate
Cu frecvență necunoscută: neuropatie optică
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente: tinitus
Mai puţin frecvente: hipoacuzie
Rare: surditate neurosenzorială
Foarte rare: tulburări de auz
Tulburări cardiace
Frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie
Mai puţin frecvente: aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie, hipertrofie
ventriculară, aritmii supraventriculare, palpitaţii
Rare: pericardită
Foarte rare: torsada vârfurilor
Tulburări vasculare
Foarte frecvente: hipertensiune arterială
Frecvente: hemoragii, tromboembolii şi accidente ischemice, afecţiuni vasculare periferice, afecţiuni
vasculare hipotensive
Mai puţin frecvente: infarct, tromboză venoasă profundă, şoc
Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului
Frecvente: dispnee, afectarea parenchimului pulmonar, exudat pleural, faringită, tuse, congestie şi inflamaţie
nazală
Mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, afecţiuni ale tractului respirator, astm bronşic
Rare: sindrom de detresă respiratorie acută
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: diaree, greaţă
Frecvente: afecţiuni inflamatorii ale tractului gastrointestinal, ulceraţii şi perforaţie gastrointestinală,
hemoragie gastrointestinală, stomatită şi ulceraţii, ascită, vărsături, dureri gastrointestinale şi abdominale,
semne şi simptome de dispepsie, constipaţie, flatulenţă, balonare şi distensie, scaune moi, semne şi simptome
gastrointestinale
Mai puţin frecvente: ileus paralitic, pancreatită acută şi cronică, reflux esofagian, afectarea evacuării gastrice
Rare: ileus subacut, pseudochist pancreatic
Tulburări hepatobiliare
Frecvente: colestază şi icter, disfuncţii hepatocelulare şi hepatită, colangită
Rare: tromboză de arteră hepatică, ocluzii venoase intrahepatice
Foarte rare: insuficienţă hepatică, stenoză de canal biliar
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, acnee, transpiraţie abundentă
Mai puţin frecvente: dermatită, fotosensibilitate
Rare: necroliză epidermică acută (sindrom Lyell)
Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente: artralgie, spasme musculare, dureri ale extremităților*, durere lombară
Mai puţin frecvente: afecţiuni articulare
Rare: scăderea mobilității
*În cazuri izolate, durerile extremităților au fost raportate ca parte a sindromului de durere indus de inhibitori
de calcineurină (CIPS), ce se prezintă de obicei ca dureri bilaterale, simetrice, grave, ascendente la nivelul
extremităților inferioare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente: alterarea funcţiei renale
Frecvente: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză tubulară renală, nefropatie toxică,
modificări urinare, simptome uretrale şi vezicale
Mai puţin frecvente: anurie, sindrom hemolitic uremic
Foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragii uterine
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, afecţiuni febrile, edeme, durere şi disconfort, afectarea percepţiei temperaturii corpului
Mai puţin frecvente: insuficienţă multiplă de organe, sindrom similar gripei, intoleranţă la căldură, senzaţie
de presiune în piept, senzaţie de nervozitate, senzaţie anormală
Rare: sete, senzaţie de prăbuşire, constricţie toracică, ulcer
Foarte rare: creşterea ţesutului adipos
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: valori anormale ale testelor care investighează funcția hepatică
Frecvente: creşterea concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere în greutate
Mai puţin frecvente: creşterea concentraţiei de amilază, modificări ale traseului ECG, modificări ale
frecvenţei cardiace şi pulsului, scădere în greutate, creşterea concentrației plasmatice de lactat-dehidrogenază
Foarte rare: ecocardiografie anormală, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Frecvente: disfuncţii primare ale ţesutului transplantat
Au fost constatate erori de medicaţie, inclusiv înlocuirea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată a
tratamentului cu tacrolimus cu eliberare imediată sau prelungită. S-a raportat un număr asociat de cazuri de
rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile).
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Durerea la nivelul extremităților a fost descrisă într-o serie de rapoarte de caz publicate ca parte a
sindromului de durere indus de inhibitorul de calcineurină (CIPS). Acesta prezintă, de obicei, o durere
bilatelară, severă și simetrică, ascendentă în extremitățile inferioare și poate fi asociată cu niveluri supra-
terapeutice de tacrolimus. Sindromul poate răspunde la reducerea dozei de tacrolimus. În unele cazuri, a fost
necesară trecerea la o imunosupresie alternativă.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.
Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Experienţa privind supradozajul este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental;
simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie, creşterea azotului ureic,
a creatininemiei şi creşterea valorilor alaninaminotransferazei.
Nu există antidot specific pentru Prograf. Dacă apare supradozajul, trebuie administrat tratament
simptomatic şi de susţinere.
Se consideră că tacrolimus nu este dializabil datorită greutăţii moleculare mari, hidrosolubilităţii mici şi
legării în proporţie mare de eritrocite şi de proteinele plasmatice. În cazuri izolate cu concentraţii plasmatice
foarte mari de tacrolimus, a fost obţinută scăderea concentraţiilor toxice după hemofiltrare sau
hemodiafiltrare. În cazurile de intoxicaţie orală pot fi utile, dacă se aplică la scurt timp după ingestie, lavajul
gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (cum este cărbunele activat).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină; codul ATC: L04AD02
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
La nivel molecular, efectele tacrolimusului par să fie mediate prin legarea de o proteină din citosol
(FKBP12), care este responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus
se leagă specific şi competitiv şi inhibă calcineurina, ducând la inhibarea dependentă de calciu a căii de
transcriere a semnalului celulelor T şi, ca urmare, nu mai are loc transcrierea unui set limitat de gene pentru
limfokine.
Tacrolimus este un imunosupresor foarte potent, cu activitate dovedită atât în experimentele in vitro, cât şi in
vivo.
În special, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt principalele răspunzătoare pentru
rejetul de grefă. Medicamentul suprimă activarea celulelor T şi proliferarea celulelor B dependente de
celulele T-helper, precum şi formarea de limfokine (cum sunt interleukinele 2, 3 şi interferon γ) şi expresia
receptorului pentru interleukină 2.
Rezultate obţinute şi publicate în cazul altor transplante primare de organ
Prograf a devenit un medicament imunosupresor acceptat şi în cazul transplantului pancreatic, pulmonar şi
intestinal. Într-un studiu prospectiv, publicat, a fost analizat tacrolimus ca agent imunosupresor primar la
aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 pacienţi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu
transplant intestinal. Profilul global de siguranţă a tacrolimus în aceste studii publicate pare să fie similar cu
cel raportat de studiile extensive, cu tacrolimus administrat ca tratament principal la pacienţi cu transplant
hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele de eficacitate ale celor mai mari studii pentru fiecare indicaţie sunt
sintetizate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimară a unui studiu recent multicentric a inclus 110 pacienţi care au fost randomizaţi în raport
1:1 la tacrolimus sau ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare intravenoasă, în
perfuzie continuă, în doză de 0,01 – 0,03 mg/kg/zi sau oral în doză de 0,05 – 0,3 mg/kg/zi. În primul an post-
transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus
versus ciclosporină (11,5% versus 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de
bronşiolită obliterantă (2,86% versus 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 1 an post-transplant a fost
de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină (Treede et al., 3rd ICI San
Diego, US, 2004; Abstract 22).
Un alt studiu randomizat a inclus 66 pacienţi trataţi cu tacrolimus versus 67 pacienţi trataţi cu ciclosporină.
Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de
0,025 mg/kg/zi, iar oral în doză de 0,15 mg/kg/zi cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unui nivel al
concentraţiei minime între 10 şi 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la 1 an post-transplant a fost de 83% în
lotul tratat cu tacrolimus şi de 71% în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la 2 ani a fost 76% şi
respectiv 66%. Episoadele de rejet acut per 100 pacienţi-zile au fost numeric mai puţine în lotul tratat cu
tacrolimus (0,85 episoade) decât în lotul tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterativă a
apărut la 21,7% dintre pacienţi în grupul cu tacrolimus comparativ cu 38,0% dintre pacienţi în lotul tratat cu
ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de pacienţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a
necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus decât numărul celor trataţi cu tacrolimus care a necesitat trecerea
la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Într-un alt studiu desfăşurat în 2 centre, 26 de pacienţi au fost randomizaţi în lotul tratat cu tacrolimus versus
24 pacienţi în lotul tratat cu ciclosporină. Tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat în administrare
intravenoasă, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg/zi, iar oral în doză de 0,1 – 0,3 mg/kg/zi cu
ajustarea dozelor pentru menţinerea unui nivel concentraţiei minime între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea
pacienţilor la 1 an post-transplant a fost de 73,1% în lotul tratat cu tacrolimus şi de 79,2% în cel cu
ciclosporină. Perioada fără episoade de rejet acut a fost mai mare în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7%
versus 45,8%) şi la 1 an post-transplant (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant
2001;20:511).
Cele 3 studii au arătat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai
scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus în toate cele 3 studii, iar în unul dintre studii a fost raportată o
incidenţă semnificativ mai scăzută a bronşiolitei obliterante la pacienţii trataţi cu tacrolimus.
Transplant pancreatic
Un studiu multicentric a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreatic, care
au fost randomizaţi la tratamentul cu tacrolimus (n=103) sau cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de
tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg/zi cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea
concentraţiei minime între 8 şi 15 ng/ml până în ziua 5 şi între 5 şi 10 ng/ml după luna 6 post-transplant.
Supravieţuirea grefei pancreatice la 1 an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% versus
74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două
grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului de la ciclosporină la tacrolimus, în
timp ce doar 6 pacienţi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative. (Bechstein et al., Transplantation
2004; 77:1221).
Transplant intestinal
Rezultatele publicate dintr-un studiu clinic desfăşurat într-un singur centru, care a urmărit administrarea
tacrolimus ca tratament primar post-transplant intestinal, au arătat că rata de supravieţuire a celor 155
pacienţi (65 doar cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi
prednison a fost de 75% la 1 an, 54% la 5 ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus
oral a fost 0,3 mg/kg/zi. Rezultatele au arătat evoluţia favorabilă, pe măsura creşterii experienţei în decursul
celor 11 ani. Astfel se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse
inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (EBV) sau CMV, augmentarea
măduvei osoase, utilizarea secundară a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, dozele iniţial mai
scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime între 10 şi 15 ng/ml şi mult mai recent,
iradierea alogrefei. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La om, absorbţia tacrolimus se face prin tractul gastrointestinal. După administrarea orală a capsulelor de
Prograf, concentraţiile plasmatice maxime (C ) de tacrolimus sunt obţinute în aproximativ 1-3 ore. La unii
max
pacienţi, tacrolimus pare să fie absorbit continuu, pe o perioadă lungă de timp, prezentând un profil de
absorbţie relativ plat. Biodisponibilitatea medie orală a tacrolimus este între 20% şi 25%.
După administrarea orală (0,30 mg/kg şi zi) la pacienţii cu transplant hepatic, la majoritatea pacienţilor,
concentraţiile de tacrolimus la starea de echilibru au fost atinse în 3 zile.
La subiecţii sănătoşi s-a dovedit bioechivalenţă pentru Prograf capsule de 0,5 mg, 1 mg şi 5 mg, atunci când
au fost administrate în doze echivalente.
Rata şi amploarea absorbţiei tacrolimus sunt mai mari în condiţii de repaus alimentar. Prezenţa alimentelor a
redus atât rata, cât şi amploarea absorbţiei tacrolimus, efectul fiind mai pronunţat după o masă cu conţinut
crescut de grăsimi. Efectul unei mese cu conţinut crescut de carbohidraţi este mai puţin pronunţat.
La pacienţii cu transplant hepatic, stabilizaţi, biodisponibilitatea Prograf după administrarea orală a fost
redusă atunci când a fost administrat după o masă cu conţinut moderat de grăsimi (34% din conţinutul
caloric). Au fost observate scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp ASC
(27%) şi C (50%), precum şi creşterea T (173%).
max max
Într-un studiu care a inclus pacienţi cu transplant renal, stabilizaţi clinic, la care s-a administrat Prograf
imediat după un mic dejun standard, efectul asupra biodisponibilităţii orale a fost mai puţin pronunţat. A fost
evidentă scăderea ASC (2 – 12%) şi C (15 – 38%), precum şi creşterea T (38 – 80%) în sângele integral.
max max
Fluxul biliar nu influenţează absorbţia Prograf.
Există o corelaţie strânsă între ASC şi concentraţia minimă în sângele integral la starea de echilibru. Astfel,
monitorizarea concentraţiei în sângele integral oferă o bună estimare a expunerii sistemice.
Distribuţie şi eliminare
La om, distribuţia tacrolimus după perfuzie intravenoasă poate fi caracterizată ca fiind bifazică.
În circulaţia sistemică, tacrolimus se leagă puternic de eritrocite, rezultând un raport de distribuţie de
aproximativ 20/1 a concentraţiilor în sânge integral/plasmă. În plasmă, tacrolimus se leagă în proporţie mare
de proteinele plasmatice (98,8%), mai ales de albumină şi de -1-glicoproteina acidă.
Tacrolimus are o distribuţie largă în organism. Volumul aparent de distribuţie după atingerea stării de
echilibru, calculat pe baza concentraţiilor plasmatice, este de aproximativ 1300 l (subiecţi sănătoşi). Datele
corespunzătoare calculate pe baza sângelui integral arată o medie de 47,6 l.
Tacrolimus este un medicament cu clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu (TBC)
estimat pe baza concentraţiilor în sângele integral a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal
sau de cord, au fost observate valori de 4,1 l/oră, 6,7 l/oră şi, respectiv, 3,9 l/oră. Copiii cu transplant hepatic
au un TBC de aproximativ 2 ori mai mare decât pacienţii adulţi cu transplant hepatic. Factori cum sunt
hematocritul mic şi valoarea redusă a proteinelor plasmatice, care determină creşterea fracţiei libere de
tacrolimus sau creşterea metabolismului indusă de corticosteroizi sunt considerate a fi responsabile pentru
clearance-ul crescut observat post-transplant.
Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru tacrolimus este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, timpul de
înjumătăţire plasmatică în sângele integral este de aproximativ 43 ore. La adulţi şi copii cu transplant
hepatic, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 11,7 ore, respectiv 12,4 ore, comparativ cu 15,6 ore
la adulţi cu transplant renal. Creşterea clearance-ului duce la scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică la
pacienţii cu transplant.
Metabolizare
Tacrolimus este metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) și de
izoenzima 3A5 a citocromului P450 (CYP3A5). Se consideră, de asemenea, că tacrolimus este metabolizat
într-o mare măsură şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a
demonstrat că doar unul dintre aceştia are activitate imunosupresoare similară cu tacrolimus. Ceilalţi
metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică doar unul dintre
metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea
farmacologică a tacrolimusului.
Excreţie
După administrarea intravenoasă şi orală de tacrolimus marcat cu 14C, majoritatea radioactivităţii a fost
detectată în materiile fecale. Aproximativ 2% din radioactivitate a fost detectată în urină. Mai puţin de 1%
din tacrolimus detectat în urină şi materiile fecale a fost sub formă nemodificată, indicând faptul că
tacrolimus este aproape complet metabolizat înainte de eliminare, bila fiind principala cale de excreţie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolan şi babuin, rinichiul şi pancreasul au fost principalele ţinte ale toxicităţii tacrolimus. La şobolan au
fost observate efecte toxice la nivelul ocular şi al nervilor periferici. Iepurele s-a dovedit sensibil în special la
administrare intravenoasă, observându-se cardiotoxicitate reversibilă.
La unele specii de animale a fost observată prelungirea intervalului QT atunci când tacrolimus a fost
administrat intravenos în perfuzie cu ritm rapid/bolus în doze de 0,1 până la 1,0 mg/kg. Concentrația
plasmatică maximă obținută cu aceste doze a fost mai mare de 150 ng/ml, valoare care este de peste 6 ori mai
mare decât valorile medii ale concentrației plasmatice maxime obținute cu Prograf la pacienții cu transplant.
Embriotoxicitatea a fost observată la şobolan şi iepure şi este limitată de dozele care au produs toxicitate şi la
femela gestantă. La şobolan, afectarea funcţiei de reproducere inclusiv momentul naşterii a fost afectată la
doze toxice, iar feţii au prezentat reducerea greutăţii la naştere, a viabilităţii şi creşterii.
S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor de şobolan constând în reducerea
numărului de spermatozoizi şi al motilităţii acestora.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Prograf 0,5 mg capsule
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Capsula:
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Gelatină
Cerneala de inscripţionare: shellac, lecitină din soia, hidroxipropilceluloză, simeticonă, oxid de fer roşu
(E 172).
Prograf 1 mg capsule
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Capsula:
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneala de inscripţionare: shellac, lecitină din soia, hidroxipropilceluloză, simeticonă, oxid de fer roşu
(E 172).
Prograf 5 mg capsule
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Capsula:
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E172)
Gelatină
Cerneala de inscripţionare: shellac, dioxid de titan (E 171) și propilenglicol.
6.2 Incompatibilităţi
Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate
pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Prograf capsule trebuie să nu conţină PVC.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
După prima deschidere a pungii de aluminiu: 1 an.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
La temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
Capsulele trebuie să fie administrate imediat după scoaterea din blister.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu o pungă de aluminiu închisă etanş conţinând 5 blistere PVC-PVDC/Al a câte 10 capsule şi un plic
cu desicant.
Cutie cu o pungă de aluminiu închisă etanş conţinând 5 blistere PVC-PVDC/Al perforate pentru eliberarea
unei unităţi dozate a câte 10 x 1 capsule şi un plic cu desicant.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Având în vedere efectele imunosupresoare ale tacrolimusului, în timpul preparării trebuie evitată inhalarea
sau contactul direct cu pielea sau mucoasele al formelor farmaceutice injectabile, a pulberii sau granulelor
conținute de medicamentele cu tacrolimus. În cazul unui astfel de contact, se spală pielea și se clătește ochiul
sau ochii afectați.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V.
Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden,
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8911/2016/01-02
8912/2016/01-02
8913/2016/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2004
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2023
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .