Prospect Pricoron 5 mg comprimate filmate
Producator: ZENTIVA k.s.
Clasa ATC: inhibitori ai ECA, simpli;
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 14638/2022/01-02-03-04-05-06 Anexa 2
14639/2022/01-02-03-04
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pricoron 5 mg comprimate filmate
Pricoron 10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pricoron 5 mg: fiecare comprimat filmat conţine perindopril arginină 5 mg, echivalent cu perindopril
3,395 mg.
Pricoron 10 mg: fiecare comprimat filmat conţine perindopril arginină 10 mg, echivalent cu
perindopril 6,790 mg.
Excipient cu efect cunoscut
Pricoron 5 mg: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 116,38 mg (sub formă de monohidrat).
Pricoron 10 mg: fiecare comprimat filmat conţine lactoză 232,75 mg (sub formă de monohidrat).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Pricoron 5 mg: comprimat filmat oval, biconvex, de culoare verde deschis, cu lungimea de 10,0 ± 0,50
mm şi lăţimea de 4,75 ± 0,45 mm, prevăzut cu linie mediană pe ambele feţe. Comprimatul poate fi
divizat în doze egale.
Pricoron 10 mg: comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare verde până la verde marmorat, cu
diametrul de 9,0 ± 0,45 mm, gravat cu “10” pe una din feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă (doar Pricoron 5 mg)
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Boală coronariană stabilă
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată, conform profilului pacientului (vezi pct 4.4) şi răspunsului tensiunii
arteriale.
Hipertensiune arterială
Pricoron poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din alte clase
terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Doza iniţială recomandată este de 5 mg administrată o singură dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii care au sistemul renină – angiotensină – aldosteron puternic activat (în special, hipertensiune
renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială
severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale ca urmare a administrării dozei iniţiale. La
aceşti pacienţi este recomandată o doză iniţială de 2,5 mg şi începerea tratamentului trebuie să se
desfăşoare sub supraveghere medicală.
Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, după o lună de tratament.
Hipotensiunea arterială simptomatică poate să apară la începerea tratamentului cu perindopril arginină;
acest lucru este mai probabil să apară la pacienţi trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, este
recomandată precauţie, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta depleţie de volum şi/sau sare.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2–3 zile înainte de începerea tratamentului cu
Pricoron (vezi pct. 4.4). La pacienţii hipertensivi la care diureticul nu poate fi întrerupt, tratamentul cu
Pricoron trebuie început cu o doză de 2,5 mg. Funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizate. Dozele
ulterioare de Pricoron trebuie ajustate corespunzător răspunsului tensiunii arteriale. Dacă este necesar,
tratamentul diuretic poate fi reluat.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie început cu o doză de 2,5 mg care poate fi crescută progresiv
la 5 mg după o lună de tratament, iar apoi la 10 mg dacă este necesar, depinzând de funcţia renală
(vezi tabelul de mai jos).
Insuficienţa cardiacă simptomatică (doar Pricoron 5 mg)
Se recomandă ca tratamentul cu perindopril arginină, în general asociat cu un diuretic care nu
economiseşte potasiu şi/sau digoxină şi/sau beta-blocant, să fie început sub strictă supraveghere
medicală, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg, administrată dimineaţa. Această doză poate fi
crescută după 2 săptămâni la 5 mg o singură dată pe zi, în funcţie de toleranţa pacientului. Ajustarea
dozei trebuie să se bazeze pe răspunsul clinic al fiecărui pacient.
În insuficienţa cardiacă severă şi la alţi pacienţi consideraţi a fi cu risc crescut (pacienţi cu afectare a
funcţiei renale şi cu o tendinţă de tulburări electrolitice, pacienţi tratați concomitent cu diuretice şi/sau
medicamente vasodilatatoare), tratamentul trebuie început sub supraveghere atentă (vezi pct 4.4).
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţi cu depleţie de
sare, cu sau fără hiponatremie, pacienţi cu hipovolemie sau pacienţi care urmează un tratament diuretic
susţinut, aceste condiţii trebuie corectate, dacă este posibil, înaintea iniţierii terapiei cu Pricoron.
Tensiunea arterială, funcţia renală şi potasemia trebuie strict monitorizate, atât înaintea, cât şi în cursul
tratamentului cu Pricoron (vezi pct 4.4).
Boală coronariană stabilă
Administrarea de Pricoron trebuie inițiată cu o doză de 5 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni, apoi
doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, corespunzător funcţiei renale şi cu condiţia ca doza de 5
mg să fie bine tolerată.
Pacienţii vârstnici trebuie să utilizeze doza de 2,5 mg o dată pe zi timp de o săptămână, apoi doza de 5
mg pe zi încă o săptămână, înaintea creşterii dozei până la 10 mg pe zi, corespunzător funcţiei renale
(vezi Tabelul 1 „Ajustarea dozei în insuficienţa renală”). Doza poate fi crescută doar dacă doza mai
mică administrată anterior este bine tolerată.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, dozele trebuie ajustate în funcţie de clearance–ul creatininei, aşa
cum este prezentat în tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozei în insuficienţa renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
Cl ≥ 60 5 mg pe zi
Cr
30 < Cl < 60 2,5 mg pe zi
Cr
15 < Cl < 30 2,5 mg la 2 zile
Cr
Pacienţi hemodializaţi*
Cl < 15 2,5 mg în ziua dializei
Cr
** Clearance-ul prin dializă al peridoprilatului este de 70 ml/min.
Pentru pacienţii hemodializaţi, doza trebuie administrată după dializă.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări în privința
dozelor.
Prin urmare, nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi.
Mod de administrare
Administrare orală. Se recomandă ca administrarea Pricoron să se facă o singură dată pe zi, dimineaţa,
înainte de masă.
4.3 Contraindicaţii
‒ Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre inhibitorii ECA sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
‒ Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor de ECA (vezi pct. 4.4).
‒ Angioedem ereditar sau idiopatic.
‒ Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
‒ Administrarea concomitentă a Pricoron cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.5
și 5.1).
‒ Utilizarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Terapia cu perindopril nu trebuie
iniţiată mai devreme de 36 de ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi şi
pct. 4.4 şi 4.5).
‒ Tratamente extracorporale ce duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct.
4.5).
‒ Stenoză semnificativă bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcțional (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Boală coronariană stabilă
Dacă un episod de angină pectorală instabilă (major sau nu) apare în cursul primei luni de tratament cu
perindopril, trebuie făcută o atentă evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de continuarea
tratamentului.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii ECA pot provoca scăderea bruscă a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică
este observată rar la pacienții cu hipertensiune arterială necomplicată și este mai probabil să apară la
pacienții cu depleţie volemică, indusă de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată, dializă,
diaree sau vărsături sau cei care au hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 și
4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost
observată hipotensiune arterială simptomatică. Acest lucru este cel mai probabil să apară la acei
pacienți cu grade mai severe de insuficiență cardiacă, așa cum se reflectă prin utilizarea de doze mari
de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficiență renală funcțională. La pacienţii cu risc crescut de
hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie monitorizate
îndeaproape (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Aceste recomandări sunt valabile şi pentru pacienţii cu ischemie
cardiacă sau boală cerebrovasculară la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale ar putea duce la un
infarct miocardic sau un accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul
trebuie așezat în decubit dorsal și, dacă este necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie
intravenoasă cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu este
o contraindicație pentru utilizarea dozelor ulterioare, care pot fi administrate de obicei fără dificultate
odată ce tensiunea arterială a crescut după expansionarea volemică. La unii pacienți cu insuficiență
cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, poate apărea o scădere
suplimentară a tensiunii arteriale sistemice în cazul administrării de perindopril arginină. Acest efect
este anticipat și de obicei nu este un motiv pentru a întrerupe tratamentul. Dacă hipotensiunea arterială
devine simptomatică, poate fi necesară o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului cu Pricoron.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril arginină trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum este
stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În cazurile de insuficiență renală (clearance al creatininei < 60 ml/min), doza inițială de perindopril
trebuie ajustată în funcție de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2) și apoi în funcție de răspunsul
pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasemiei și creatininei face parte din practica
medicală normală pentru acești pacienți (vezi pct. 4.8).
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială după iniţierea tratamentului
cu inhibitori ai ECA poate duce la o afectare suplimentară a funcţiei renale. În această situaţie a fost
raportată insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienți cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei renale la rinichi unic
funcţional, care au fost tratați cu inhibitori ai ECA, s-au observat creșteri ale uremiei și ale
creatininemiei, de obicei reversibile la întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special probabilă la
pacienții cu insuficiență renală. Dacă hipertensiunea arterială renovasculară este, de asemenea,
prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală. La aceşti
pacienţi, tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală atentă, cu doze mici şi ajustarea atentă
a dozelor. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care contribuie la situaţiile descrise mai
sus, acestea trebuie întrerupte și funcția renală trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament
cu Pricoron.
Unii pacienți hipertensivi, aparent fără boală renovasculară preexistentă, au dezvoltat creșteri ale
uremiei și ale creatininemiei, de obicei minore și tranzitorii, mai ales când perindopril arginină a fost
administrat concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienții cu
insuficiență renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozei și/sau întreruperea administrării
diureticului și/sau Pricoron.
Pacienţi hemodializaţi
Au fost raportate reacţii anafilactoide la pacienţi dializaţi atunci când se utilizează membrane cu flux
crescut şi tratament concomitent cu un inhibitor ai ECA. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare
utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de perindopril la pacienţi cu transplant renal
recent.
Hipertensiune arterială renovasculară
Există un risc crescut de apariție a hipotensiunii arteriale și a insuficienței renale atunci când pacienții
cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt
tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor favorizant.
Pierderea funcției renale poate apărea doar cu modificări minore ale creatininei serice, chiar şi la
pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.
Hipersensibilitate/ Angioedem
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat
rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril arginină (vezi pct 4.8). Acesta poate
apărea în orice moment în timpul tratamentului.
În astfel de cazuri, Pricoron trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiată monitorizare adecvată până la
dispariţia completă a simptomelor. În acele situaţii în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, acesta
s-a rezolvat, în general, fără tratament, deşi antihistaminicele s-au dovedit a fi utile în ameliorarea
simptomelor.
Angioedemul care implică edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau
laringelui, ce poate determina obstrucţia căilor respiratorii, terapia de urgenţă trebuie administrată
imediat. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau intubaţie traheală. Pacientul trebuie
atent supravegheat medical până când apare regresia completă şi susţinută a simptomelor.
Pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA pot avea un risc crescut
de angioedem în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat în cazuri rare la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti
pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat
angioedem facial anterior, iar valorile esterazei C-1 erau normale. Angioedemul a fost diagnosticat
prin proceduri ce au inclus tomografia computerizată abdominală, sau ecografia sau proceduri
chirurgicale, şi simptomele au dispărut după întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal
trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri
abdominale.
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza
riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie iniţiat mai devreme de 36
de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie iniţiat mai devreme de
36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA împreună cu inhibitori ai neprilizinei (NEP) (de
exemplu racecadotril), inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) şi
vildagliptină poate duce la un risc crescut pentru apariţia angioedemului (de exemplu inflamarea căilor
respiratorii sau limbii, cu sau fără insuficienţă respiratorie) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la
inițierea tratamentului cu inhibitori de neprilizină (NEP) (de exemplu racecadotril), inhibitori de
mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient tratat deja cu
un inhibitor al ECA.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rar, pacienţii tratați cu inhibiori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu
dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactoide, care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate
prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA înaintea fiecărei afereze.
Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării
Pacienţii tratați cu inhibitori ai ECA în cursul tratamentului de desensibilizare (de exemplu
hymenoptera venom) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate
când tratamentul cu inhibitori ECA a fost temporar întrerupt, dar au reapărut la reluarea inadecvată a
tratamentului.
Insuficienţă hepatică
Rareori, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi
progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui
sindrom nu este înţeles. Pacienţii tratați cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate
ale valorilor serice ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă terapia cu inhibitor al ECA şi să fie
supuşi unei monitorizări medicale corespunzătoare (vezi pct 4.8).
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
Au fost raportate neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie la pacienţi tratați cu inhibitori
ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rareori.
Perindoprilul trebuie utilizat cu extremă prudenţă la pacienţi cu boală vasculară de colagen, tratament
imunosupresor, tratament cu alopurinol şi procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc, mai
ales în prezenţa unei afectări renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii
grave, care în unele cazuri nu au răspuns la tratament antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este
utilizat la astfel de pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului leucocitelor şi
pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).
Rasă
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la
cei din celelalte rase. Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în
scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la populaţia din celelalte rase, posibil din
cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi
considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Chirurgie/anestezie
La pacienţii ce urmează a fi supuşi unei intervenţii chirurgicale importante sau în cursul anesteziei cu
medicamente ce pot produce hipotensiune arterială, perindopril arginină poate bloca formarea
angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi
înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este determinată
de acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie, deoarece inhibă eliberarea de aldosteron. Efectul nu este
de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru apariţia
hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, alterarea funcţiei renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat,
evenimente intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi
utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu spironolactonă,
eplerenonă, triamteren sau amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare ce conţin
potasiu; sau pacienţi care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea kaliemiei (de exemplu
heparina, co-trimoxazolul, cunoscut ca trimetoprim/sulfametoxazol) şi în special antagonişti ai
aldosteronului sau blocanţi ai receptorilor pentru angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu, a
diureticelor care economisesc potasiul sau a substituenţilor de sare ce conţin potasiu, în special la
pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a kaliemiei. Hiperkaliemia poate
produce aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a produselor de mai sus este
considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei
(vezi pct.4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemiei trebuie
monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Litiu
Administrarea concomitentă de litiu şi perindopril nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de
diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor
electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Aldosteronism primar
În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, nu se
recomandă utilizarea acestui medicament.
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor când terapia
cu inhibitori ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un
tratament antihipertensiv alternativ, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul
sarcinii. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă
este necesar, se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Excipienți
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de
malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „ nu
conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkalemia și diminuarea funcției renale (inclusiv
insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
Medicamente care produc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri
de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus,
trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren
La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, creşte riscul de hiperkaliemie, agravare a funcţiei
renale şi morbiditatea şi mortalitatea de cauză cardiovasculară.
Tratamente extracorporale
Tratamentele extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux înalt (de exemplu membrane din
poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate mică cu sulfat de dextran, din cauza riscului
crescut de reacții anafilactice severe (vezi pct 4.3). În cazul în care este necesar un astfel de tratament,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de
medicamente antihipertensive.
Sacubitril/valsartan
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece
aceasta crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Sacubitril/valsartan nu trebuie iniţiat până la
36 de ore după administrarea ultimei doze de tratament cu perindopril. Tratamentul cu perindopril nu
trebuie început până la 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Administrări concomitente nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Aliskiren
La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie,
agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină
În literatura de specialitate s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită,
insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul
concomitent cu inbitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă
mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-
angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un
antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu
monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale.
Estramustină
Risc de creştere a incidenței reacţiilor adverse, cum este angioedemul.
Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
Pacienții la care se administrează concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot
prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct 4.4).
Diuretice care econonomisesc potasiul (de exemplu triamteren, amilorid,), săruri de potasiu,
suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin de potasiu
Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, la unii pacienți tratați cu perindopril poate
apărea hiperkaliemie, în special în prezenţa insuficienţei renale (efecte hiperkaliemice aditive).
Diureticele care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid),
suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative
ale potasiului seric. Prin urmare, administrarea concomitentă de perindopril cu medicamentele
menționate mai sus nu este recomandată. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie
utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea spironolactonei
în insuficiența cardiacă, vezi mai jos.
Litiu
Creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi ale toxicității acestuia au fost observate în
timpul administrarii concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de
perindopril cu litiu nu este recomandată, dar dacă aceasta se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată
monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu (vezi pct. 4.4).
Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită
Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale)
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic
de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Baclofen
Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiul
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot
prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA.
Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea administrării
diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici
de perindopril, crescute progresiv. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior
cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea
tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte
potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici,
crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie
iniţiat cu o doză foarte mică, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu
administrat concomitent. În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul
primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă)
Eplerenonă sau spironolactonă utilizate în doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, concomitent cu
doze mici de inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasa III sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată
anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, există risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales
în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere pentru această utilizare concomitentă. Înaintea
începerii tratamentului concomitent, se certifică absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se
recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi, lunar.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS.), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi
Când inhibitorii ECA se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective),
poate să apară o scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi
AINS poate duce la creşterea riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală
acută şi creştere a potasemiei, mai ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Administrarea
concomitentă trebuie efectuată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi
corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi
periodic după aceea.
Racecadotril
Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate
fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva
diareei acute) (vezi pct. 4.4).
Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc
crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Hiperkaliemia poate apărea în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină. Se
recomandă monitorizarea potasiului seric.
Heparină
Hiperkaliemia poate apărea în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină. Se
recomandă monitorizarea potasiului seric.
Administrări concomitente care necesită oarecare prudenţă
Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensoare ale inhibitorilor
ECA. Utilizarea concomitentă cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate reduce şi
mai mult valorile tensiunii arteriale.
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină)
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Antidepresive tricilice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a unor anumite anestezice, antidepresive tricilice şi antipsihotice cu inhibitori
ai ECA poate determina o scădere mai accentuată a valorilor tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur
Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială)
au fost raportate rar la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi
inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru
de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. Cu excepţia cazurilor când continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ,
cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este confirmată,
tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată terapia
alternativă.
Este cunoscut faptul că expunerea la tratament cu inhibitori ai ECA în cursul celui de al doilea şi al
treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios,
întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la inhibitor al ECA intervine din al doilea trimestru de
sarcină, se recomandă control ecografic al funcţiei renale şi al osificării craniului. Nou-născuţii ale
căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi
şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindopril arginină în timpul alăptării,
administrarea Pricoron nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profile de
siguranţă mai bine stabilite pentru utilizare în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-
născut sau a unui sugar născut prematur.
Fertilitatea
Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Perindopril arginină nu are o influență directă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi
utilaje, dar la unii pacienți pot apărea reacții individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în
special la începutul tratamentului sau în cazul utilizării în asociere cu un alt medicament
antihipertensiv.
Ca urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul de siguranță al perindoprilului este în concordanță cu profilul de siguranță al inhibitorilor
ECA:
Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în studiile clinice și observate cu perindopril sunt:
amețeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee,
dureri abdominale, constipație, diaree, disgeuzie, dispepsie, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate
tranzitorii, crampe musculare și astenie.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață cu
perindopril și au fost clasificate la următoarea frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100
și < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și <1>
1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse Frecvenţă
aparate, sisteme şi organe
Tulburări hematologice şi Eozinofilie Mai puţin frecvente*
limfatice Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
Scădere a valorii hemoglobinei şi scădere Foarte rare
a hematocritului
Leucopenie/neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit Foarte rare
congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4)
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări endocrine Sindromul secreției inadecvate a Rare
hormonului antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puţin frecvente*
nutriţie Hiperkaliemie, reversibilă după Mai puţin frecvente*
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
Hiponatriemie Mai puţin frecvente*
Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente
Depresie Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli Frecvente
Cefalee Frecvente
Parestezii Frecvente
Vertij Frecvente
Somnolenţă Mai puţin frecvente*
Sincopă Mai puţin frecvente*
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente
Tulburări acustice şi vestibulare Tinitus Frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente*
Tahicardie Mai puţin frecvente*
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Aritmie Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare
hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi reacţii induse de Frecvente
hipotensiunea arterială)
Vasculită Mai puţin frecvente*
Hiperemie tranzitorie a feței și gâtului Rare
Accident vascular cerebral, posibil Foarte rare
secundar hipotensiunii arteriale excesive
la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Fenomen Raynaud Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări respiratorii, Tuse Frecvente
toracice şi mediastinale Dispnee Frecvente
Bronhospasm Mai puţin frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare
Rinită Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală Frecvente
Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greaţă Frecvente
Vărsături Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi Foarte rare
pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Frecvente
ţesutului subcutanat Erupţii cutanate tranzitorii Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor, Mai puţin frecvente
buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.4)
Reacţii de fotosensibilitate Mai puţin frecvente*
Pemfigoid Mai puţin frecvente*
Hiperhidroză Mai puţin frecvente
Agravare a psoriazisului Rare*
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice şi Crampe musculare Frecvente
ale ţesutului conjunctiv Artralgii Mai puţin frecvente*
Mialgii Mai puţin frecvente*
Tulburări renale şi ale căilor Insuficienţă renală Mai puţin frecvente
urinare Anurie/oligurie Rare
Insuficienţă renală acută Rare
Tulburări ale aparatului genital Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente
şi sânului
Tulburări generale şi la nivelul Astenie Frecvente
locului de administrare Dureri toracice Mai puţin frecvente*
Stare generală de rău Mai puţin frecvente*
Edem periferic Mai puţin frecvente*
Pirexie Mai puţin frecvente*
Investigaţii diagnostice Creştere a uremiei Mai puţin frecvente*
Creştere a creatininemiei Mai puţin frecvente*
Creştere a bilirubinemiei Rare
Creștere a valorilor enzimelor hepatice Rare
Leziuni, intoxicaţii şi Căderi Mai puţin frecvente*
complicaţii legate de
procedurile utilizate
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma
raportărilor spontane
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost colectate numai evenimentele adverse
grave. Câţiva pacienţi au prezentat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) dintre cei 6122 pacienţi
trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) dintre cei 6107 pacienţi la care se administrează placebo. La
pacienţii trataţi cu perindopril, hipotensiunea arterială a fost observată la 6 pacienţi, angioedemul la 3
pacienţi şi stop cardiac subit la 1 pacient. Mai mulţi pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza tusei,
hipotensiunii arteriale sau altor intoleranţe la perindopril, comparativ cu placebo, respectiv 6,0%
(n=366), comparativ cu 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: http://www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate cu supradozajul
inhibitorilor ECA pot include hipotensiune arterială, șoc circulator, tulburări electrolitice, insuficiență
renală, hiperventilație, tahicardie, palpitații, bradicardie, amețeli, anxietate și tuse.
Tratament
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este perfuzia intravenoasă cu soluție de clorură de sodiu
9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal cu
membrele inferioare ridicate. Dacă este disponibil, poate fi luat în considerare și tratamentul cu
angiotensină II în perfuzie și/sau administrare intravenoasă de catecolamine. Perindoprilul poate fi
eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac
este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, concentraţiile serice ale
electroliților și concentrațiile serice ale creatininei trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, simpli;
Codul ATC: C09AA04.
Mecanism de acţiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de
Conversie a Angiotensinei ECA). Enzima de conversie, sau kinaza, este o exopeptidază care permite
conversia angiotensinei I în angiotensină II cu efect vasoconstrictor, dar produce şi degradarea
bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o
reducere a angiotensinei II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin
inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA
inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kinină-
kalikreină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest
mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi este responsabil
parţial pentru anumite reacţii adverse (de exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă; se
observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clinostatism cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale.
În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, dar nu are efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore de la administrarea unei doze unice şi este susţinut
pe o perioadă de cel puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100%
din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound. Perindopril scade hipertrofia ventriculară
stângă.
S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare. Ameliorează elasticitatea
arterelor mari şi scade raportul medie: lumen din arterele mici.
Terapia adjuvantă cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea dintre un
inhibitor al ECA şi o tiazidă scade, de asemenea, riscul de hipokaliemie indus de tratamentul diuretic.
Insuficienţă cardiacă (numai perindopril arginină 5 mg)
Perindoprilul reduce travaliul cardiac prin reducerea presarcinii şi postsarcinii. Studiile la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă au demonstrat
‒ scăderea presiunilor de umplere a ventriculului stâng şi drept,
‒ scăderea rezistenţei vasculare periferice totale,
‒ creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac.
În studii comparative, prima administrare a dozei de 2,5 mg de perindopril arginină la pacienţi cu
insuficienţă cardiacă uşoară până la moderată nu a fost asociată cu o scădere semnificativă a tensiunii
arteriale, în comparaţie cu placebo.
Pacienţi cu boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat pe o durată de 4 ani.
În studiu au fost incluşi 12218 pacienţi cu vârsta peste 18 ani, randomizaţi, la care s-a administrat
perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) ( n=6110) sau cu placebo
(n=6108).
Studiul populaţional a evidenţiat boală coronariană fără niciun simptom clinic de insuficienţă cardiacă.
În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare
coronariană. Majoritatea pacienţilor au utilizat medicaţia de studiu alături de terapia convenţională,
incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Principalele criterii de evaluare a eficacităţii au fost mortalitatea de cauză cardiovasculară, infarctul
miocardic nonletal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu perindopril terţ-butilamină
8 mg (echivalent cu perindopril arginină 10 mg) o dată pe zi a determinat o reducere absolută
semnificativă a evenimentelor cu 1,9% ( reducere a riscului relativ cu 20%, (95% IÎ [ 9,4; 28,6] –
p<0,001).
La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare s-a observat o reducere absolută
de 2,2% corespunzătoare unei reduceri relative a riscului (RRR) de 22,4% (95%IÎ [12,0; 31,6] –
p<0,001) în apariţia evenimentelor în comparaţie cu placebo.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Într-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu vârste între 2 și 15 ani, cu
hipertensiune arterială și rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m2, pacienților li s-a administrat
perindopril în doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului
și de răspunsul tensiunii arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi.
59 pacienți au încheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienți au încheiat perioada de prelungire a
studiului, adică au fost urmăriți cel puțin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni).
Tensiunea arterială sistolică și cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare,
la pacienții tratați anterior cu alte tratamente antihipertensive, și au scăzut la pacienții fără tratament
anterior.
Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică și cea diastolică sub a 95-a percentilă
la ultima evaluare. Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al perindoprilului.
Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(SRAA)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în ascociere cu ramipril) și VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA și a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectual la pacienții cu antecedente de afecțiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoțite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidențiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale și/sau
cardiovasculare sau asupra mortalității, în timp de s-a observat un risc crescut de hiperkalemie,
afectare renală acută și/sau hipotensiune arterială, comprativ cu monoterapia. Date fiind proprietățile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alți inhibitori ai
ECA și blocanți ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrați
concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE ( Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care au utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) a fost un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și afecțiune renală cronică, afecțiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariție a
evenimentelor adverse. Decesul și accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliksiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse și evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială și afectarea funcției renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare orală, perindoprilul este absorbit rapid, iar concentraţia plasmatică maximă este
atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru perindopril este egal cu 1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrat ajunge în curentul
sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. În plus, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5
metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă după 3-4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat şi, prin urmare, scade şi biodisponibilitatea, de
aceea, perindopril arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea
perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar legarea este dependentă de concentraţia plasmatică.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate este
de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Grupe speciale de pacienţi
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la pacienţii vârstnici, şi de asemenea la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală. Este de dorit ca ajustarea dozei în insuficienţa renală să se
facă în funcţie de gradul de afectare renală (clearance al creatininei).
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este egal cu 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al
moleculei parentale este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi
de aceea, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile de toxicitate orală după doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a fost rinichiul, cu
afectare reversibilă. În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Totuşi, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei,
ca şi clasă terapeutică, au determinat reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, inducând moarte
fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi
postnatale.
Fertilitatea nu a fost afectată la şobolanii de ambele sexe.
Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile pe termen lung efectuate la şobolan şi şoarece.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului
Lactoză monohidrat
Amidon pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal hidrofob
Stearat de magneziu
Filmul comprimatului
Hipromeloză 2910
Carbonat de calciu
Macrogol 3350
Trigliceride cu lanţ mediu
Talc
Lac de aluminiu galben de chinolină (E104)
Oxid galben de fer (E172)
Lac de aluminiu FCF albastru strălucitor (E133)
Oxid negru de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
18 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al sau PVC-PDVC alb/Al.
Mărimi de ambalaj:
Pricoron 5 mg: 15, 30 sau 90 comprimate filmate
Pricoron 10 mg: 30 sau 90 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14638/2022/01-06
14639/2022/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Septembrie 2022
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2022