PREXAREL 5 mg/1,25 mg comprimate filmate

Prospect PREXAREL 5 mg/1,25 mg comprimate filmate

Producator: ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Clasa ATC: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4830/2012/01-11 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

PREXAREL 5 mg/1,25 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg şi

indapamidă 1,25 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 71,33 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate albe, de formă alungită.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulți.

PREXAREL 5 mg/1,25 mg comprimate filmate este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este

controlată corespunzător doar cu perindopril.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza uzuală este de un comprimat filmat PREXAREL 5 mg/1,25 mg pe zi, administrat în doză unică,

de preferat dimineata şi înainte de masă.

Este recomandată ajustarea individuală a dozei, în funcţie de componente, atunci când este posibil.

PREXAREL 5 mg/1,25 mg comprimate filmate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu poate

fi controlată corespunzător cu Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate (acolo unde este

disponibil). Când este posibil clinic, trecerea directă de pe monoterapie pe PREXAREL 5 mg/1,25 mg

poate fi luată în considerare.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (vezi pct. 4.4)

Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale.

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

În insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), se recomandă

începerea tratamentului cu doze adecvate din fiecare componentă în parte.

La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei.

În general, controalele medicale uzuale ulterioare vor include monitorizarea frecventă a concentraţiilor

plasmatice ale creatininei şi potasiului.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)

În insuficienţa hepatică severă, tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată nu este necesară ajustarea dozelor.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei perindopril arginină/indapamidă la copii şi adolescenţi nu au fost

încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

PREXAREL 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Legate de perindopril

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare alt inhibitor al ECA
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi

pct. 4.4)

• Angioedem ereditar/idiopatic
• Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6.)
• Administrarea concomitentă a PREXAREL 5 mg/1,25 mg cu medicamente care conțin aliskiren

este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și

1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1)

• Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Tratamentul cu

PREXAREL 5 mg/1,25 mg nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei

doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5)

• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi

pct. 4.5)

• Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic

funcțional (vezi pct. 4.4).

Legate de indapamidă

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la orice altă sulfonamidă
• Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
• Encefalopatie hepatică
• Insuficienţă hepatică severă
• Hipokaliemie

Legate de PREXAREL 5 mg/1,25 mg:

• Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, PREXAREL 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la:

• Pacienţi trataţi prin dializă
• Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată, netratată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Comune perindoprilului şi indapamidei

Litiu

De regulă, administrarea concomitentă de litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este

recomandată (vezi pct. 4.5).

Cu privire la perindopril

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei

II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de diminuare a

funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a

SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau

aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub

supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale, valorilor

electroliților și tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu

nefropatie diabetică.

Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin

potasiu

De regulă, nu se recomandă asocierea dintre perindopril şi medicamente care economisesc potasiu,

suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu (vezi pct 4.5).

Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,

trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia

apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu multă atenţie la pacienţii cu colagenoză vasculară, la cei trataţi

cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor

factori, mai ales în cazul unei disfuncţii renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat

infecţii severe care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu antibiotice. Dacă perindoprilul

este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar

pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră) (vezi pct.

4.5 și 4.8).

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză de

arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu inhibitori

ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor. Pierderea funcției

renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză

de arteră renală unilaterală.

Hipersensibilitate/angioedem

Cazuri de angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost

raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acestea pot

apărea în orice moment al tratamentului. În asemenea cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt

imediat şi se recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor,

înaintea externării pacientului. În cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, starea

pacientului s-a corectat fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea

simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringelui poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota

sau laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul

adecvat, care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 – 0,5 ml)

şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

În cazul pacienţilor aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare

a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inbitori ai ECA, pot avea un risc

crescut de angioedem în cazul utilizării inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au

acuzat dureri abdominale (cu sau fără greţuri sau vărsături); în unele cazuri pacienţii nu au prezentat

anterior angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a

fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-

au ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus

în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale.

Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată din

cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu combinația

sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de

perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie

inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi

pct. 4.3 și 4.5).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitorii NEP (de exemplu, racecadotril), cu

inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu,

linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a

angioedemului (de exemplu, inflamarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență

respiratorie) (vezi pct. 4.5). Inițierea racecadotril, a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus,

everolimus, temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină,

vildagliptină) trebuie să se efectueze cu precauție la un pacient deja tratat cu inhibitor ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA, în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de

himenoptere (albine, viespi), au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot

pune viaţa în pericol. Tratamentul cu un inhibitor al ECA trebuie efectuat cu prudenţă la pacienţii

alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitat la pacienţii la care se efectuează

imunoterapie cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA, cât şi

tratament de desensibilizare, aceste reacţii adverse pot fi evitate prin întreruperea temporară a

administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de iniţierea tratamentului de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL

Au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu

inhibitori ai ECA, în timpul aferezei LDL cu dextran sulfat. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea

temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă cu membrane cu flux mare (cum ar fi AN 69), trataţi în

acelaşi timp cu un inhibitor al ECA, au fost raportate cazuri de reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi

se poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de

antihipertensive.

Aldosteronism primar

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive

care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui

medicament nu este recomandată.

Sarcina

În timpul sarcinii nu trebuie iniţiat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Cu excepţia cazurilor în care

tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe

un alt tratament antihipertensiv, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când

sarcina s-a confirmat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se

iniţiază o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Cu privire la indapamidă

Encefalopatie hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot

determina encefalopatie hepatică ce poate evolua spre comă hepatică, în special în caz de dezechilibru

electrolitic. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticelor trebuie întreruptă imediat.

Fotosensibilitate

Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu

tiazidele (vezi pct.4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă

oprirea acestuia; dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea

zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.

Precauţii speciale

Comune perindoprilului şi indapamidei

Insuficienţă renală

În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente şi la care evaluarea hematologică

arată o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi poate fi reluat fie cu doze mici,

fie cu o singură substanţă activă.

La aceşti pacienţi, urmărirea medicală uzuală include monitorizarea frecventă a concentraţiilor

plasmatice ale creatininei şi potasiului, după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două

luni, în timpul perioadei stabile terapeutic. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă cu stenoză de arteră renală.

De regulă, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de stenoză

de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

Hipotensiune arterială şi depleţie hidroelectrolitică

Există risc de hipotensiune arterială apărută brusc în prezenţa depleţiei de sodiu pre-existentă (în special

la pacienţii cu stenoză de arteră renală). De aceea, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de

depleţie de apă şi electroliţi, care pot apărea în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături.

La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale

electroliţilor.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină

izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.

După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat, fie

cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

Kaliemie

Asocierea perindoprilului cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu

diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar altor medicamente antihipertensive administrate

în asociere cu un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.

Excipienţi

PREXAREL 5 mg/1,25 mg nu trebuie administrat la pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă

la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.

Natriemie

PREXAREL 5 mg/1,25 mg conține mai puțin de 1mmol sodiu (23mg) pe comprimat, adică practic,

”nu conține sodiu”.

Cu privire la perindopril

Tuse

După utilizarea de inhibitor al ECA a fost raportată tusea seacă. Tusea este caracterizată prin persistenţă

şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom, trebuie avută în vedere etiologia

iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de inhibitor al ECA, poate fi luată în considerare

continuarea tratamentului.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în

monoterapie sau în asociere.

Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie de

apă şi electroliţi etc.)

La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial scăzută, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă

cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului

renină-angiotensină-aldosteron, în special în timpul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă strictă

fără sare sau tratament diuretic prelungit).

Ca urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate determina, în special la prima

administrare şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale

şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, fapt ce denotă o insuficienţă renală

funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala după o perioadă de

timp variabilă.

În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.

Vârstnici

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată

ulterior, în funcţie de răspunsul la tratament al valorilor tensiunii arteriale, în special în cazurile de

depleţie de apă şi electroliţi, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.

Ateroscleroză

Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor

cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi iniţiat cu doze

mici.

Hipertensiune arterială renovasculară

Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii

ECA pot fi benefici la acei pacienţi cu hipertensiune renovasculară, la care urmează să se efectueze

intervenţia chirurgicală de corectare sau când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă.

Dacă PREXAREL 5 mg/1,25 mg este prescris la pacienţi cu stenoză de arteră renală diagnosticată sau

suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi trebuie monitorizate funcţia renală şi

kaliemia, deoarece unii pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, reversibilă la întreruperea

tratamentului.

Insuficiență cardiacă/insuficiență cardiacă severă

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (gradul IV), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere

medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă

coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

Pacienţi cu diabet zaharat

La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei) tratamentul

trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă. La pacienţii trataţi anterior cu

antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie monitorizată atent, mai ales în timpul primei luni de

tratament cu inhibitor ECA (vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice

Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la

pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza

prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Chirurgie/anestezie

Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, în special atunci când

anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.

De aceea, se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai ECA cu efect de lungă

durată, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Stenoză aortică sau stenoză mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului

stâng.

Insuficienţă hepatică

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre

necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este

cunoscut. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau prezintă creşteri marcate ale

valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitor al ECA şi să fie

monitorizaţi medical adecvat (vezi pct. 4.8).

Hiperkaliemie

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-au observat creşteri ale

concentraţiilor plasmatice ale potasiului, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă

eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală.

Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea disfuncţiei renale,

vârsta (peste 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea,

decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care

economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), a suplimentelor de potasiu sau

a substituenţilor de sare care conţin potasiu; risc prezintă şi pacienţii care utilizează alte tratamente care

pot creşte kaliemia (de exemplu, heparine, co-trimoxazol, cunoscut și sub denumirea de

trimetoprim/sulfametoxazol, alți inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, acid

acetilsalicilic ≥ 3 g/zi, inhibitori de COX-2 și AINS neselective, medicamente imunosupresoare cum

sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim) și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor

receptorilor de angiotensină.Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc

potasiu, dar şi a substituenţilor de sare care conţin potasiu poate duce la creşterea semnificativă a

kaliemiei, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. Hiperkaliemia poate produce aritmii severe, uneori

letale. Diureticele care economisesc potasiu și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie

utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este necesară monitorizarea

potasemiei și a funcției renale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului cu medicamentele mai

sus-menţionate este considerată necesară, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea

frecventă a kaliemiei (vezi pct. 4.5) .

Cu privire la indapamidă

Echilibrul hidroelectrolitic

Natriemie

Aceasta trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, şi apoi la intervale regulate. Scăderea

concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este necesară determinarea

periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu ciroză (vezi pct.

4.8 si 4.9). Orice tratament diuretic poate determina hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave.

Hiponatriemia însoțită de hipovolemie pot fi responsabile de deshidratare și hipotensiune arterială

ortostatică. Pierderea concomitentă de ioni de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară

compensatorie: incidența și gradul sunt ușoare.

Kaliemie

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie consecutivă este un risc major al diureticelor tiazidice şi al

diureticelor înrudite cu tiazidicele. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate

cazuri de rabdomioliză, în special în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei concentraţiilor

plasmatice de potasiu scăzute (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum

sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii

cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În aceste

cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este

congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant

pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

În toate cazurile este necesară determinarea frecventă a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie

realizată în prima săptămână după începerea tratamentului.

Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea

terapeutică. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament,

cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată.

Calcemie

Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot

determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi legată de

existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea

investigării funcţiei paratiroidiene.

Magneziemie

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară

de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Glicemie

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special atunci când concentraţia

plasmatică a potasiului este mică.

Acid uric

Pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a atacurilor de gută.

Funcţia renală şi diureticele

Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai când funcţia renală

este normală sau doar uşor alterată (creatininemia < aproximativ 25 mg/l, adică 220 mol/l la adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate, sex, după formula

Cockroft:

Cl = (140 – vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei

cr

unde: – vârsta este exprimată în ani

• greutatea este exprimată în kg
• creatinina plasmatică în mol/l

Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei înmulţind rezultatul

cu 0,85.

Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice,

determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei

şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la pacienţii

cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.

Sportivi

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina

pozitivarea testelor antidoping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom cu unghi închis secundar

Sulfonamidele sau derivații de sulfonamidă sunt medicamente ce pot provoca o reacție idiosincratică,

manifestată prin efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu

unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau durere oculară și apar de

obicei în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la inițierea medicamentului. Netratat,

glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar este

întreruperea administrării medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamente medicale sau chirurgicale

pot fi luate în considerare în cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc

pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamide sau

peniciline.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Comune perindoprilului şi indapamidei

Administrări concomitente nerecomandate

Litiu: creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi toxicităţii acestuia s-au observat în

timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă a combinaţiei

de perindopril şi indapamidă cu litiu nu este recomandată, dar dacă această utilizare concomitentă se

dovedeşte necesară, trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită

• Baclofen: creștere a efectului antihipertensiv.Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar,

ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

• Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3g pe zi): când inhibitorii ECA sunt

administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele

corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX şi AINS neselective),

poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA

şi AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea

apariţiei insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie

renală pre-existentă . Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la

vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare

monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.

Administrări concomitente care necesită prudenţă

• Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creştere a efectului

antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Determinate de perindopril

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor

receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor

adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv

insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Medicamente care cresc riscul de angioedem

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată,

deoarece poate crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația

sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de

perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei

doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, cu inhibitorii mTOR (de exemplu,

sirolimus, everolimus, temsirolimus) și cu gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină,

vildagliptină) poate duce la un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct.4.4).

Medicamente care produc hiperkaliemie

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu PREXAREL

5mg/1,25mg poate apărea hiperkaliemie. Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește riscul de

apariție a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu,

spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de

angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus,

trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că

acționează ca un diuretic care economisește potasiul, cum ar fi amiloridul. Asocierea dintre aceste

medicamente crește riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, utilizarea concomitentă a PREXAREL

5 mg/1,25 mg cu medicamentele de mai sus, nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este

considerată justificată, aceasta trebuie făcută cu precauție și cu monitorizarea frecventă a kaliemiei.

Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3):

• Aliskiren: la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a

funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

• Tratamente extracorporale: Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu

suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare

(de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor

cu densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3).

Dacă astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de

membrane de dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

Administrări concomitente nerecomandate

• Aliskiren: La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie,

agravare a funcţiei renale şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

• Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În literatură

s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau

diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA

şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii

arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),

comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor

de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a

funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

• Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul).
• Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid), potasiu (săruri):

Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţă renală (efect aditiv de creştere

a kaliemiei). Asocierea perindoprilului cu medicamentele menţionate mai sus nu este recomandată

(vezi pct 4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată, aceste medicamente

trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea

spironolactonei în insuficienţa cardiacă, vezi „Administrări concomitente care necesită prudenţă

deosebită”.

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită

• Medicamente antidiabetice (insulină, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat că

administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină,

antidiabetice orale) poate creşte efectul de scădere a glicemiei, cu risc de apariţie a hipoglicemiei.

Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul primelor săptămâni de tratament asociat şi la

pacienţii cu insuficienţă renală.

• Diuretice care nu economisesc potasiu: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei

cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea

tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectele hipotensive poate fi redusă

prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii

tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de

volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA,

situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie

tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA

trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte

potasiu administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni

de tratament cu inhibitor al ECA.

• Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă şi spironolactonă la

doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În

tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior

cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de

nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului

asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună

de tratament, şi apoi, lunar.

Administrări concomitente care necesită prudenţă

• Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare: Utilizarea concomitentă a acestor medicamente

poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină, alți

nitrați sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.

• Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, glucocorticoizi cu administrare

sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina

creşterea riscului de leucopenie (vezi pct 4.4).

• Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice (vezi

pct 4.4).

• Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
• Aur: au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu,

greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil

(aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Determinate de indapamidă

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită

• Medicamente care determină torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida

trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum

sunt, dar fără a se limita la: medicamente antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină,

hidrochinidină, disopiramidă), medicamente antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă,

dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele antipsihotice: fenotiazine (de exemplu clorpromazină,

ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (de exemplu amisulpridă,

sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (de exemplu droperidol, haloperidol), alte antipsihotice

(de exemplu pimozidă), alte substanţe (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v.,

halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă,

astemizol, terfenadină). Este necesară prevenirea concentraţiilor plasmatice mici de potasiu şi

corectarea acestora, dacă este necesar precum şi monitorizarea intervalului QT.

• Medicamente hipokaliemiante: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi

mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de

hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului, şi,

dacă este necesar, corectarea acesteia; se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu

digitalice. Trebuie utilizate laxative de volum.

• Digitalice: hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se

recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG și, dacă este necesar, ajustarea

tratamentului.

• Alopurinol: administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de

hipersensibilitate la alopurinol.

Administrări concomitente care necesită prudenţă

• Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren): Deși asocierile raţionale

sunt utile la anumiţi pacienţi, poate apărea totuşi hipokaliemie sau hiperkaliemie (în special la

pacienţii cu insuficienţă renală sau diabet zaharat). Kaliemia şi ECG trebuie monitorizate şi, dacă

este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.

• Metformin: acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală

funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza

metformin când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi

şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.

• Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut

de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate.

Rehidratarea trebuie efectuată înaintea administrării substanţei de contrast.

• Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei determinat de scăderea eliminării renale a calciului.
• Ciclosporină, tacrolimus: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea

concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

• Corticosteroizi, tetracosactidă (administrare sistemică): Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie

de apă/sodiu datorată corticosteroizilor).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,

PREXAREL 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină. PREXAREL 5

mg/1,25 mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.

PREXAREL 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau

de întrerupere a tratamentului cu PREXAREL 5 mg/1,25 mg trebuie luată având în vedere importanţa

tratamentului pentru mamă.

Sarcina

Cu privire la perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi

pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al

treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în

timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a

riscului. Cu excepţia cazurilor când tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientelor care

planifică o sarcină le va fi recomandat un alt tratament antihipertensiv care poate fi utilizat în siguranţă

în timpul sarcinii. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi,

dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă.

Se cunoaşte faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de

sarcină induce fetotoxicitate umană (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării

craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct.

5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs din al doilea trimestru de sarcină, este recomandată

monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune

arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Cu privire la indapamidă

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin

de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul

trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern şi fluxul sanguin utero-

placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. Studiile la animale

nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct.

5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.

Alăptarea

PREXAREL 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul alăptării.

Cu privire la perindopril

Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,

perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit

pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Cu privire la indapamidă

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.

Pot să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide și hipokaliemie. Nu se poate

exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în

timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării.

Fertilitatea

Comune perindoprilului şi indapamidei

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii

la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nici una dintre cele două substanţe active, administrate în monoterapie sau combinate în PREXAREL

5 mg/1,25 mg, nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi

pot să apară anumite reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul

tratamentului sau în cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.

Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi influenţată.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranță

Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderea

de potasiu determinată de indapamidă. Patru procente dintre pacienţii trataţi cu PREXAREL 5 mg/1,25

mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:

• pentru perindopril: ameţeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, afectare a vederii, vertij, tinitus,

hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, dispepsie, diaree, greaţă,

vărsături, prurit, erupții cutanate, spasme musculare și astenie.

• pentru indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în special dermatologice, la pacienți

cu predispoziție la reacții alergice și astmatice, și erupții maculopapulare.

b. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse s-au observat în timpul studiilor clinice și/sau în urma utilizării după punerea

pe piață şi au fost clasificate din punct de vedere al frecvenţei:

Foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100); rare

(>1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din

datele disponibile).

Clasidicarea Frecvență

MedDRA pe Perindopril Indapamidă

Reacții adverse

aparate, sisteme și

organe

Infecții și infestări Rinită Foarte rare –

Tulburări Sindromul secreției inadecvate

Rare –

endocrine de hormon antidiuretic (SIADH)

Mai puţin

Eozinofilie –

frecvente*

Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie aplastică – Foarte rare

Tulburări Pancitopenie Foarte rare –

hematologice și Leucopenie Foarte rare Foarte rare

limfatice Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare –

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Reacții de hipersensibilitate, în

Tulburări ale

special dermatologice, la

sistemului – Frecvente

pacienții cu predispoziție la

imunitar

reacții alergice și astmatice

Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi Mai puţin

–

4.5) frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă la

Mai puţin

întreruperea tratamentului (vezi –

frecvente*

Tulburări pct. 4.4)

metabolice și de Mai puţin

Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente

nutriție frecvente*

Hipocloremie – Rare

Hipomagneziemie – Rare

Hipercalcemie – Foarte rare

Hipokaliemie – Frecvente

Mai puțin

Afectare a dispoziţiei –

frecvente

Mai puțin

Depresie –

Tulburări psihice frecvente*

Mai puţin

Tulburări ale somnului –

frecvente

Confuzie Foarte rare –

Ameţeli Frecvente –

Cefalee Frecvente Rare

Parestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente –

Tulburări ale

Mai puțin

sistemului nervos Somnolență –

frecvente*

Mai puţin

Sincope Cu frecvenţă necunoscută

frecvente*

Accident vascular cerebral,

posibil secundar hipotensiunii

Foarte rare –

arteriale marcate la pacienții cu

risc crescut (vezi pct. 4.4)

Posibilitatea apariţiei

encefalopatiei hepatice în caz de

• Cu frecvenţă necunoscută

insuficienţă hepatică (vezi pct.

4.3 şi 4.4)

Afectare a vederii Frecvente Cu frecvență necunoscută

Tulburări oculare

Miopie (vezi pct. 4.4) – Cu frecvență necunoscută

Glaucom acut cu unghi închis – Cu frecvență necunoscută

Efuziune coroidiană – Cu frecvență necunoscută

Vedere încețoșată – Cu frecvență necunoscută

Tulburări acustice Vertij Frecvente Rare

şi vestibulare Tinitus Frecvente –

Mai puţin

Palpitaţii –

frecvente *

Mai puţin

Tahicardie –

frecvente *

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare –

Aritmii (inclusiv bradicardie,

tahicardie ventriculară şi Foarte rare Foarte rare

Tulburări cardiace fibrilaţie atrială)

Infarct miocardic, posibil

secundar hipotensiunii arteriale

Foarte rare –

marcate la pacienţii cu risc

crescut (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potenţial

• Cu frecvenţă necunoscută

letală) (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Hiperemie tranzitorie a feței și

Rare* –

gâtului

Hipotensiune arterială (şi efecte

aflate în raport cu hipotensiunea Frecvente Foarte rare

Tulburări

arterială) (vezi pct. 4.4)

vasculare

Mai puţin

Vasculită –

frecvente*

Cu frecvență

Fenomen Raynaud –

necunoscută

Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente –

Tulburări

Dispnee Frecvente –

respiratorii,

Mai puţin

toracice Bronhospasm –

frecvente

și mediastinale

Pneumonie eozinofilică Foarte rare –

Dureri abdominale Frecvente –

Constipaţie Frecvente Rare

Diaree Frecvente –

Dispepsie Frecvente –

Tulburări gastro- Greaţă Frecvente Rare

intestinale Vărsături Frecvente Cu frecvență necunoscută

Mai puţin

Xerostomie Rare

frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări

hepatobiliare Afectare a funcției hepatice – Foarte rare

Prurit Frecvente –

Erupții cutanate Frecvente –

Erupţii cutanate maculopapulare – Frecvente

Mai puţin

Urticarie (vezi pct 4.4) Foarte rare

frecvente

Mai puţin

Angioedem (vezi pct. 4.4) Foarte rare

frecvente

Purpură – Mai puţin frecvente

Afecțiuni cutanate Mai puţin

Hiperhidroză –

și ale țesutului frecvente

subcutanat

Mai puţin

Reacţii de fotosensibilitate Cu frecvenţă necunoscută

frecvente*

Mai puţin

Pemfigus –

frecvente*

Agravare a psoriazisului Rare* –

Eritem polimorf Foarte rare –

Necroliză epidermică toxică – Foarte rare

Sindrom Stevens-Johnson – Foarte rare

Spasme musculare Frecvente Cu frecvență necunoscută

Posibilitatea agravării lupusului – Cu frecvență necunoscută

eritematos sistemic acut

diseminat preexistent

Tulburări

Mai puţin

musculo-scheletice Artralgii –

frecvente*

și ale

Mai puţin

țesutului Mialgii Cu frecvență necunoscută

frecvente*

conjunctiv

Slăbiciune musculară – Cu frecvență necunoscută

Rabdomioliză – Cu frecvență necunoscută

Mai puţin

Insuficienţă renală Foarte rare

Tulburări renale și frecvente

ale căilor urinare

Anurie/oligurie Rare* –

Insuficienţă renală acută Rare –

Tulburări ale

Mai puţin

aparatului genital Disfuncţie erectilă Mai puțin frecvente

frecvente

și sânului

Astenie Frecvente –

Mai puţin

Dureri toracice –

frecvente*

Mai puţin

Stare generală de rău –

Tulburări generale frecvente*

și Mai puţin

Edem periferic –

la nivelul locului de frecvente*

administrare Mai puţin

Pirexie –

frecvente*

Fatigabilitate – Rare

Investigații Mai puţin

Creştere a uremiei –

diagnostice frecvente*

Mai puţin

Creştere a creatininemiei –

frecvente*

Creştere a valorilor serice ale

Rare –

bilirubinei

Creştere a valorilor serice ale

Rare Cu frecvenţă necunoscută

enzimelor hepatice

Scăderi ale valorilor

hemoglobinei și hematocritului Foarte rare –

(vezi pct. 4.4)

Creştere a glicemiei – Cu frecvenţă necunoscută

Creştere a uricemiei – Cu frecvenţă necunoscută

Interval QT prelungit pe

electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 – Cu frecvenţă necunoscută

și 4.5)

Leziuni, intoxicaţii

şi complicaţii

Mai puţin

legate de Căderi –

frecvente*

procedurile

utilizate

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

Descrierea reacțiilor adverse selectate:

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației

plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

• Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre

pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după

4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei

plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.

• Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre

pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți,

după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei

plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu

greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate evolua

spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot să apară tulburări de retenţie hidrosalină (hiponatriemie,

hipokaliemie).

Tratament

Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric

şi/sau administrare de cărbune activat, apoi restabilirea balanţei hidroelectrolitice într-o unitate medicală

specializată, până la normalizare.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în

clinostatism, având capul poziţionat sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie

salină izotonă în perfuzie i.v. sau oricare alte soluţii de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04

PREXAREL 5 mg/1,25 mg este o combinaţie de perindopril sare de arginină, un inhibitor al enzimei de

conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice

derivă din cele ale fiecărei componente luate separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive

ale celor două substanţe active.

Mecanism de acţiune

Cu privire la PREXAREL 5 mg/1,25 mg

PREXAREL 5 mg/1,25 mg produce efectele antihipertensive sinergice aditive ale celor două

componente.

Cu privire la perindopril

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care

transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează

secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi metabolizarea bradikininei, o substanţă

vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt:

• reducere a secreţiei de aldosteron
• creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ
• scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vascularizaţiei de la nivel

muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă în cazul tratamentului

cronic.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului este evidentă şi la pacienţii cu valori mici sau normale ale

reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul scade travaliul cardiac:

• prin efect venodilatator, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor:

scădere a presarcinii

• prin scăderea rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

• o scădere a presiunilor de umplere ale ventriculului stâng şi drept
• o scădere a rezistenţei periferice totale
• o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
• o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Cu privire la indapamidă

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor

tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară

a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel

excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.

Efecte farmacodinamice

Cu privire la PREXAREL 5 mg/1,25 mg

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, PREXAREL 5 mg/1,25 mg exercită un efect

antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism

sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 ore. Scăderea tensiunii arteriale se obţine în mai

puţin de o lună, fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu are efect de rebound. În studiile clinice,

administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv de natură

sinergică, comparativ cu administrarea fiecarei substanţe active în monoterapie.

Nu s-a studiat efectul combinaţiei cu doză mică de PREXAREL 5 mg/1,25 mg asupra morbidităţii şi

mortalităţii cardiovasculare.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere

ecocardiografic efectele combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu administrarea

de enalapril în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng

(IMVS) >120g/m² la bărbaţi şi >100g/m² la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de

tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă

0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi pe parcursul unui an

de terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, până la 8 mg

perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi până la 2,5 mg indapamidă,

respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg

perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/0,625mg indapamidă (comparativ

cu 20% trataţi cu 10 mg enalapril).

La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu perindopril/indapamidă

(-10,1 g/m²) decât în grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m²), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între

grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-11,5, -5.0), p<0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele

autorizate pentru Noliprel Arg 2,5 mg/0,625 mg şi Noliprel Arg Forte 5 mg/1,25 mg.

În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de –

5,8 mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95%

(-3,6, -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu

perindopril/indapamidă.

Cu privire la perindopril

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă. Scăderea

tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism cât şi în ortostatism.

Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim între 4 şi 6 ore şi se menţine

peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este

menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are efect vasodilatator şi restabileşte elasticitatea arterelor principale, corectează

modificările histomorfometrice în arterele de rezistenţă şi produce o scădere a hipertrofiei ventriculare

stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de

administrarea doar a diureticului.

Cu privire la indapamidă

Indapamida, utilizată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare

la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea

rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul supradozajului cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele, efectul antihipertensiv

atinge un platou, în timp ce incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă tratamentul devine

ineficace, dozele nu trebuie crescute.

Mai mult, s-a demonstrat că pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:

• nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL colesterol
• nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat

cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat

de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi

a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-

D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare

renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor

farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi

blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale

de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării

aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină

II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul

şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul

grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar

evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi

afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat

aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi:

Nu sunt disponibile date privind utilizarea PREXAREL la copii şi adolescenţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Cu privire la PREXAREL 5 mg/1,25 mg

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice,

comparativ cu administrarea lor în monoterapie.

Cu privire la perindopril

Absorbţie şi biodisponibilitate

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în

decurs de 1 oră. Timpul de înjumătaţire plasmatică este egal cu 1 oră.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, doza

de perindopril arginină trebuie administrată oral, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele

plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este

dependentă de concentraţia plasmatică.

Metabolizare

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în fluxul sanguin

sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai produce

cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs

de 3 – 4 ore.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a

fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Liniaritate/non-liniaritate

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici:

Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau renală.

Insuficienţă renală:

Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul disfuncţiei

renale (clearance de creatinină).

Dializă:

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Ciroză:

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei

nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca

urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Cu privire la indapamidă

Absorbţie

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o oră de la administrarea orală.

Distribuție

Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Metabolizare şi eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 – 24 ore (în medie 18 ore).

Administrarea repetată nu determină acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70% din

doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficiență renală

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

PREXAREL 5 mg/1,25 mg prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă activă în

parte. Manifestările renale nu par să fie potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia produce toxicitate

gastro-intestinală la câine, iar efectul toxic matern pare să fie crescut la şobolan (comparativ cu

perindoprilul).

Totuşi, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.

Studiile non-clinice efectuate separat cu perindopril şi indapamidă nu au arătat poteţial genotoxic sau

carcinogen. Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au arătat embriotoxicitate sau

teratogenitate, iar fertilitatea nu a fost afectată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Maltodextrină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Film

Glicerol

Hipromeloză

Macrogol 6000

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E 171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

14, 20, 28, 30 sau 50 de comprimate într-un flacon alb din polipropilenă, prevăzut cu un compensator

din polietilenă cu densitate joasă şi un capac din polietilenă cu densitate joasă, opac, de culoare albă,

care conţine un gel desicant alb.

Mărimi de ambalaj: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate

2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate

3 x 30 comprimate

4 x 30 comprimate

10 x 50 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Ul. Annopol 6B, 03-236 Warszawa, Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

4830/2012/01-11

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Ianuarie 2008

Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2024