Prospect Prestance 5 mg/5 mg comprimate
Producator: Les Laboratoires Servier
Clasa ATC: inhibitori ai ECA şi blocanţi ai canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.10997/2018/01-15 Anexa 2
10998/2018/01-15
10999/2018/01-15
11000/2018/01-15
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prestance 5 mg/5 mg comprimate
Prestance 5 mg/10 mg comprimate
Prestance 10 mg/5 mg comprimate
Prestance 10 mg/10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine perindopril arginină 5 mg echivalent la perindopril 3,395 mg şi besilat de
amlodipină 6,935 mg echivalent la amlodipină 5 mg
Un comprimat conţine perindopril arginină 5 mg echivalent la perindopril 3,395 mg şi besilat de
amlodipină 13,870 mg echivalent la amlodipină 10 mg
Un comprimat conţine perindopril arginină 10 mg echivalent la perindopril 6,790 mg şi besilat de
amlodipină 6,935 mg echivalent la amlodipină 5 mg
Un comprimat conţine perindopril arginină 10 mg echivalent la perindopril 6,790 mg şi besilat de
amlodipină 13,870 mg echivalent la amlodipină 10 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de formă alungită, de culoare albă, cu lungime de 8,5 mm și lățime de 4,5 mm, gravate cu
5/5 pe una dintre feţe şi pe cealaltă faţă.
Comprimate de formă pătrată, de culoare albă, cu lungime de 8 mm și lățime de 8 mm, gravate cu 5/10
pe una dintre feţe şi pe cealaltă faţă.
Comprimate de formă triunghiulară, de culoare albă, cu dimensiuni 9,5 mm x 8,8 mm x 8,8 mm,
gravate cu 10/5 pe una dintre feţe şi pe cealaltă faţă.
Comprimate de formă rotundă, de culoare albă, cu diametru de 8,5 mm, gravate cu 10/10 pe una dintre
feţe şi pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prestance este indicat ca terapie de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială şi/sau boala
coronariană stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril şi amlodipină,
administrate separat, în doze similare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Administrare orală.
Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.
Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere.
Dacă este necesară o schimbare a dozei, doza de Prestance poate fi modificată sau trebuie avută în
vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.
Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor
plasmatice ale creatininei şi potasiului.
Prestance poate fi administrat la pacienţi cu clearance al creatininei Cl 60ml/min şi nu se
cr
recomandă pacienţilor cu Cl < 60 ml/min. La aceşti pacienţi se recomandă stabilirea treptată a dozei
cr
individuale pentru fiecare componentă în parte.
Amlodipina utilizată în doze similare la pacienţi vârstnici sau mai tineri este la fel de bine tolerată. La
vârstnici sunt recomandate dozele normale, dar orice creştere a dozei trebuie realizată cu atenţie.
Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul afectării renale.
Amlodipina nu este dializabilă.
Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată; prin urmare, stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de dozare (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pentru a stabili doza optimă de iniţiere
şi de întreţinere pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie efectuată o titrare individuală a
componentelor combinaţiei amlodipină şi perindopril. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată
în insuficienţa hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină
trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Copii şi adolescenţi
Prestance nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece eficacitatea şi tolerabilitatea
perindoprilului şi amlodipinei, în combinaţie, nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.
4.3 Contraindicaţii
Cu privire la perindopril:
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare alt inhibitor al ECA,
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA,
- Angioedem ereditar sau idiopatic,
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6),
- Administrarea concomitentă a Prestance cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la
pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min și 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1),
- Administrarea concomitentă cu combinaţia în doză fixă sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4. și 4.5),
- Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct.
4.5),
- Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcțional (vezi pct. 4.4).
Cu privire la amlodipină:
- Hipotensiune arterială severă,
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la orice alte dihidropiridine,
- Şoc, inclusiv şoc cardiogen,
- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare),
- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.
Cu privire la Prestance:
Toate contraindicaţiile legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus,
trebuie luate în considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă de Prestance.
- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, prezentate mai jos, trebuie luate în
considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă de Prestance.
Cu privire la perindopril
Atenţionări speciale
Hipersensibilitate/Angioedem:
Angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost
raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să
apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Prestance trebuie
imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea
completă a simptomelor.
În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără
tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau
laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene.
Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a
simptomelor.
Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al
ECA pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA
(vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem
facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri
care au inclus TC abdominal sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au
dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul
diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinaţia în doză fixă sacubitril/valsartan este
contraindicată din cauza riscului crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu
sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de
perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie
inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și
4.5). Administrarea concomitentă a altor inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) și inhibitori ai
ECA poate crește de asemenea riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.5). Prin urmare, este
necesară evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori ai
NEP (de exemplu, racecadotril) la pacienții tratați cu perindopril.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus,
temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor
respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5).
Reacţii anafilactoide în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a
lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.
Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea
fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au
fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut
după o readministrare inadecvată.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub
tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc,
neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de
colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o
combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii
dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul
antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea
periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie
(cum ar fi dureri în gât, febră).
Hipertensiune renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză
de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu
inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor.
Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la
pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei și de
diminuare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist și cu monitorizarea atentă și frecventă a funcției renale,
valorilor electroliților și tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Aldosteronism primar
În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea
acestui medicament nu este recomandată.
Sarcina:
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii.
În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Precauţii pentru utilizare
Hipotensiune arterială:
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică
este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie
volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau
vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La
pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi
kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Prestance.
Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară, la
care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident
cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate,
de obicei, fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.
Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de
valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică
sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabilirea treptată a
dozei individuale a fiecărei componente (vezi pct. 4.2).
Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale
pentru pacienţii cu insuficienţă renală. (vezi pct. 4.8).
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care
au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc
crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală
renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această
situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă.
Insuficienţă hepatică:
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri
marcate ale valorilor enzimelor hepatice trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să fie monitorizați
corespunzător (vezi pct. 4.8).
Rasa:
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la
cei din celelalte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale
la populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a
hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tusea:
Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă
şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi
considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Chirurgie/Anestezie:
La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei
cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, Prestance poate bloca formarea angiotensinei
II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea
intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest
mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie:
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
perindopril. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală,
degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi pe cei care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid),
suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau acei pacienţi care iau alte
medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină, Co-trimoxazol, cunoscut
și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor
care economisesc potasiu sau substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii
cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate
determina aritmii grave, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a
medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu
precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie
monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).
Cu privire la amlodipină:
Precauţii pentru utilizare
Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.
Insuficienţă cardiacă:
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.
În cadrul unui studiu de lungă durată controlat cu placebo, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă
(clasele III şi IV NYHA), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu
amlodipină decât în grupul care a primit placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu,
inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
deoarece acestea pot creşte riscul viitoarelor evenimente cardiovasculare şi al mortalităţii.
Insuficienţă hepatică:
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt
mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Ca
urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a
intervalului de dozare şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea
dozelor. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi
monitorizarea atentă.
Vârstnici:
La vârstnici se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Insuficienţă renală:
La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi utilizată în dozele uzuale. Modificările concentraţiei plasmatice
a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.
Cu privire la Prestance
Toate atenţionările legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie
luate în considerare şi în cazul combinaţiei în doză fixă de Prestance.
Precauţii pentru utilizare
Excipienţi:
Din cauza prezenţei lactozei, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Interacţiuni:
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Prestance cu litiu, medicamente care economisesc
potasiu sau suplimente de potasiu sau dantrolen (vezi pct. 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Cu privire la perindopril
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care produc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri
de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus,
trimetoprim și combinații cu doză fixă cu sulfametoxazol (Co-trimoxazol). Asocierea acestor
medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren:
La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a
funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratamente extracorporale:
Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de
poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza
riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt
necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de
medicamente antihipertensive.
Combinația în doză fixă sacubitril/valsartan:
Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan este
contraindicată, deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei și ECA poate crește riscul de apariție a
angioedemului. Tratamentul cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai
devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie
inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației în doză fixă
sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4 ).
Asocieri care nu sunt recomandate (vezi pct. 4.4)
Aliskiren:
La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie,
agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină:
În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă
sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA
şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale,
sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ
cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă
(de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II)
trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale,
kaliemiei şi tensiunii arteriale.
Estramustină:
Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul.
Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol):
Pacienții care utilizează concomitent co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot avea un risc
crescut de kiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid…), săruri de potasiu:
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei).
Administrarea concomitentă a perindoprilului cu medicamentele mai sus-menţionate nu este
recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă, cu toate acestea, administrarea concomitentă este recomandată,
aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei
plasmatice a potasiului. A se vedea mai jos informaţiile privind utilizarea spironolactonei în
insuficienţa cardiacă.
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate (neurotoxicitate severă) au fost
raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea
concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată. Dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale):
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic
de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Diuretice care nu economisesc potasiu:
Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot
prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA.
Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin
creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril,
crescute progresiv.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA,
situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie
tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie
iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu
administrat concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de
tratament cu inhibitor al ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici
de inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată anterior cu
inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de
nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.
Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi, lunar.
Racecadotril:
Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate
fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva
diareei acute).
Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc
crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic 3 g/zi:
Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu,
acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate apărea o
scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a AINS poate
duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi
creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie
administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător, iar
funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic.
Asocieri care necesită oarecare prudență
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
Aur:
Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au
fost raportate rar la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu
inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Cu privire la amlodipină
Asocieri care nu sunt recomandate:
Dantrolen (perfuzie): La animale, fibrilaţia ventriculară letală şi colapsul cardiovascular s-au observat
în asociere cu hiperkaliemia după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos. Din cauza
riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea asocierii blocantelor canalelor de calciu precum
amlodipina la pacienţi susceptibili la hipertermie malignă, precum şi în managementul hipertermiei
maligne.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Inductorii CYP3A4: Nu există date disponibile în ceea ce priveşte efectul inductorilor CYP3A4 asupra
amlodipinei. Utilizarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, Hypericum
perforatum) poate duce la o concentraţie plasmatică mai scăzută a amlodipinei. Amlodipina trebuie
utilizată cu precauţie în combinaţie cu inductorii CYP3A4.
Inhibitorii CYP3A4: Asocierea amlodipinei cu inhibitorii puternici sau moderaţi ai CYP3A4
(inhibitori de protează, antifungice de tip azolic, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate duce la o creştere importantă a expunerii amlodipinei. Manifestarea
clinică a acestor variaţii FC poate fi mai pronunţată la vârstnici. Poate fi necesară monitorizarea clinică
şi ajustarea dozelor.
Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții care sunt tratați cu claritromicină în
asociere cu amlodipină. Se recomandă o atentă monitorizare a pacienților atunci când amlodipina este
asociată cu claritromicină.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Efectele amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale sunt aditive efectelor de reducere a tensiunii
arteriale ale altor produse medicamentoase cu proprietăţi antihipertensive.
Tacrolimus:
Există un risc de creștere a concentrației plasmatice a tacrolimus atunci când este administrat în
asociere cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient
tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrației plasmatice a tacrolimus și ajustarea dozei de
tacrolimus, atunci când este necesar.
Ciclosporină:
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sănătoși sau la
alte categorii de pacienți, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate creșteri
variabile ale concentrației minime a ciclosporinei (în medie 0%-40%). Trebuie avută în vedere
monitorizarea concentrației ciclosporinei la pacienții cu transplant renal tratați cu amlodipină, iar
scăderea dozei de ciclosporină trebuie realizată la nevoie.
Simvastatină:
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de 10 mg amlodipină cu 80 mg simvastatină a
determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în
monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg
pe zi.
Alte asocieri:
În studiile clinice privind interacţiunile, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, warfarinei.
Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea poate creşte la unii pacienţi, având ca rezultat creşterea efectelor de scădere a
tensiunii arteriale.
Cu privire la Prestance
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Baclofen:
Efect antihipertensiv crescut. Monitorizarea tensiunii arteriale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei
medicamentului antihipertensiv.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
- Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) şi vasodilatatoare:
Asocierea acestor medicamente poate mări efectul hipotensiv al perindoprilului şi amlodipinei.
Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi mai
mult tensiunea arterială şi, prin urmare, trebuie abordată cu prudenţă.
- Corticosteroizi, tetracosactidă: scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă din cauza
corticosteroizilor).
- Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): creşterea efectului
antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.
- Amifostină: poate mări efectul antihipertensiv al amlodipinei.
- Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de
hipotensiune arterială ortostatică.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Din cauza efectelor componentelor individuale ale acestei combinaţii medicamentoase asupra sarcinii
şi alăptării, Prestance nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Prestance este contraindicat în
trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină.
Prestance nu este recomandat pe perioada alăptării. În consecinţă, trebuie luată decizia întreruperii
alăptării sau a întreruperii tratamentului cu Prestance, luându-se în considerare cât de importantă este
această terapie pentru mamă.
Sarcina:
Cu privire la perindopril
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu inhibitor al ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate
la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul
sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat
şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitor al ECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are
efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitor al ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă
monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ai căror mame au
utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi,
de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).
Cu privire la amlodipină
Siguranţa amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilită.
În studiile la animale, toxicitatea asupra reproducerii a fost observată la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în timpul sarcinii este recomandată numai atunci când nu există o alternativă mai sigură şi
atunci când boala însăşi prezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.
Alăptarea:
Cu privire la perindopril
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, nu se
recomandă perindoprilul şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative
cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.
Cu privire la amlodipină
Nu este cunoscut dacă amlodipina este excretată în laptele matern. Decizia de a continua/întrerupe
alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină trebuie luată având în vedere
importanţa alăptării pentru copil şi importanţa tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea:
Cu privire la perindopril
Nu s-a observat niciun efect asupra performanței reproductive sau a fertilității.
Cu privire la amlodipină
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potenţial al amlodipinei
asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu la şobolan s-au observat efecte adverse asupra
fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele Prestance asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că, ocazional,
pot apărea ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea separată a perindoprilului şi
amlodipinei sunt: edeme, somnolență, ameţeli, cefalee (mai ales la începutul tratamentului), disgeuzie,
parestezii, afectare a vederii (inclusiv diplopie), tinitus, vertij, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu,
hipotensiune arterială (şi efecte determinate de hipotensiunea arterială), dispnee, tuse, dureri
abdominale, greață, vărsături, dispepsie, modificări ale tranzitului intestinal, diaree, constipație, prurit,
erupţie cutanată tranzitorie, exantem, umflare a articulațiilor (umflare a gleznelor), spasme musculare,
fatigabilitate, astenie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau în urma utilizării după
punerea pe piață, pentru perindopril sau amlodipină, administrate separat, şi clasificate conform
convenţiei MedDRA în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi a următoarelor frecvenţe:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1>
(≥1/10000 şi <1>
datele disponibile).
Clasificarea Reacţii adverse Frecvenţă
MedDRA pe Amlodipină Perindopril
aparate, sisteme şi
organe
Infecții și infestări Rinită Mai puțin frecvente Foarte rare
Tulburări Eozinofilie – Mai puțin
hematologice şi frecvente*
limfatice Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi – Foarte rare
pct. 4.4)
Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare
Anemie hemolitică specific enzimatică – Foarte rare
la pacienţi cu deficit congenital de G-
6-PDH (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale Hipersensibilitate Foarte rare Mai puţin frecvente
sistemului imunitar
Tulburări Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) – Mai puțin
metabolice și de frecvente*
nutriție Hiperkaliemie, reversibilă la – Mai puțin
întreruperea tratamentului (vezi pct. frecvente*
4.4)
Hiponatriemie – Mai puțin
frecvente*
Hiperglicemie Foarte rare –
Tulburări psihice Insomnie Mai puţin frecvente –
Tulburări de dispoziţie (inclusiv Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
anxietate)
Depresie Mai puțin frecvente –
Tulburări de somn – Mai puţin frecvente
Tulburări ale Somnolenţă (mai ales la începutul Frecvente Mai puțin
sistemului nervos tratamentului) frecvente*
Ameţeli (mai ales la începutul Frecvente Frecvente
tratamentului)
Cefalee (mai ales la începutul Frecvente Frecvente
tratamentului)
Disgeuzie Mai puțin frecvente Frecvente
Tremor Mai puţin frecvente –
Hipoestezie Mai puţin frecvente –
Parestezie Mai puţin frecvente Frecvente
Sincopă Mai puțin frecvente Mai puțin
frecvente*
Stare confuzională Rare Foarte rare
Hipertonie Foarte rare –
Neuropatie periferică Foarte rare –
Accident vascular cerebral, posibil
secundar hipotensiunii arteriale – Foarte rare
excesive la pacienţii cu risc crescut
(vezi pct. 4.4)
Tulburări extrapiramidale (sindrom Cu frecvență –
extrapiramidal) necunoscută
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente Frecvente
Diplopie Frecvente –
Tulburări acustice şi Tinitus Mai puţin frecvente Frecvente
vestibulare
Vertij – Frecvente
Tulburări cardiace Palpitaţii Frecvente Mai puțin
frecvente*
Tahicardie – Mai puțin
frecvente*
Angină pectorală(vezi pct. 4.4) – Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare Foarte rare
hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Aritmii (inclusiv bradicardie, Mai puțin frecvente Foarte rare
tahicardie ventriculară şi fibrilaţie
atrială)
Tulburări vasculare Hiperemie facială tranzitorie Frecvente –
Hipotensiune arterială (şi efecte Mai puţin frecvente Frecvente
determinate de hipotensiunea arterială)
Vasculită Foarte rare Mai puțin
frecvente*
Tulburări Dispnee Frecvente Frecvente
respiratorii, toracice
şi mediastinale Tuse Mai puțin frecvente Frecvente
Bronhospasm – Mai puţin frecvente
Pneumonie eozinofilică – Foarte rare
Tulburări gastro- Hiperplazie gingivală Foarte rare –
intestinale Dureri abdominale Frecvente Frecvente
Greață Frecvente Frecvente
Vărsături Mai puţin frecvente Frecvente
Dispepsie Frecvente Frecvente
Modificări de tranzit intestinal Frecvente –
Uscăciune a gurii Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Diaree Frecvente Frecvente
Constipație Frecvente Frecvente
Pancreatită Foarte rare Foarte rare
Gastrită Foarte rare –
Tulburări Hepatită, icter colestatic Foarte rare –
hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi – Foarte rare
pct. 4.4)
Creştere a enzimelor hepatice (cel mai Foarte rare –
adesea reprezentată de colestază)
Afecţiuni cutanate şi Edem Quincke Foarte rare –
ale ţesutului Angioedem al feţei, extremităţilor, Foarte rare Mai puţin frecvente
subcutanat buzelor, mucoaselor, limbii, glotei
şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4)
Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare
Alopecie Mai puţin frecvente –
Purpură Mai puţin frecvente –
Decolorare cutanată Mai puţin frecvente –
Hiperhidroză Mai puţin frecvente Mai puțin frecvente
Prurit Mai puţin frecvente Frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie, exantem Mai puţin frecvente Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente
Reacții de fotosensibilitate Foarte rare Mai puțin
frecvente*
Pemfigus – Mau puțin
frecvente*
Agravare a psoriazisului – Rare
Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare –
Dermatită exfoliativă Foarte rare –
Umflare a articulațiilor (umflare a Frecvente –
gleznelor)
Tulburări musculo- Artralgie Mai puţin frecvente Mai puțin
scheletice şi ale frecvente*
ţesutului conjunctiv Mialgie Mai puțin frecvente Mai puțin
frecvente*
Spasme musculare Frecvente Frecvente
Dorsalgii Mai puţin frecvente –
Tulburări renale şi Tulburări de micţiune, nicturie, Mai puţin frecvente –
ale căilor urinare polakiurie
Insuficienţă renală – Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală acută – Foarte rare
Tulburări ale Disfuncție erectilă Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
aparatului genital şi Ginecomastie Mai puţin frecvente –
sânului
Tulburări generale şi Edem Foarte frecvente –
la nivelul locului de Edem periferic – Mai puțin
administrare frecvente*
Fatigabilitate Frecvente –
Durere toracică Mai puţin frecvente Mai puțin
frecvente*
Astenie Frecvente Frecvente
Durere Mai puţin frecvente –
Stare generală de rău Mai puţin frecvente Mai puțin
frecvente*
Pirexie – Mai puțin
frecvente*
Investigaţii Creştere în greutate, scădere în Mai puțin frecvente –
diagnostice greutate
Creștere a uremiei – Mai puțin
frecvente*
Creștere a creatininemiei – Mai puțin
frecvente*
Creştere a bilirubinemiei – Rare
Creștere a enzimelor hepatice – Rare
Scădere a valorilor hemoglobinei și a – Foarte rare
hematocritului
Leziuni, intoxicații și Căderi – Mai puțin
complicații legate de frecvente*
procedurile utilizate
* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Pentru alți inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de SIADH. SIADH poate fi considerată o
complicație foarte rară dar posibilă, asociată cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Prestance la om.
În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la om este limitată.
Simptome: datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică
excesivă şi, posibil, tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi
probabil prelungită, cu evoluţie până la şoc şi deces.
Tratament: hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină
necesită măsuri de susţinere activă cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor
cardiace şi respiratorii, poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi
monitorizarea volumului circulator şi a diurezei.
Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a
tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării
canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntari sănătoşi, utilizarea cărbunelui până la 2 ore
după administrarea de amlodipină 10 mg a arătat reducerea ratei de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă puternic de proteinele plasmatice, dializarea nu este probabil utilă.
În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la om sunt limitate. Simptomele de
supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări
electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de
clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu
membrele inferioare ridicate. Atunci când este posibil, poate fi, de asemenea, luată în considerare
administrarea unei perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine.
Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui
stimulator cardiac extern este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale,
valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate continuu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA şi blocanţi ai canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.
Perindopril:
Mecanism de acțiune
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I
în angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o
exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând
şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA
determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii
reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de
aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea
activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi astfel activarea sistemului
prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de
scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de
exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Eficacitate și siguranță clinică
Hipertensiunea arterială
Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o
scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În
consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este de obicei
neschimbată.
Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel
puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii
arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.
Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă.
S-a demonstrat că, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari
şi scade raportul medie:lumen din arterele mici.
Boală coronariană stabilă:
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat pe o durată de 4 ani.
Doisprezece mii douăsute optsprezece (12218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani, au fost randomizaţi cu
8 mg perindopril terţ-butilamină (echivalentul a 10 mg perindopril arginină) (n=6110) sau cu placebo
(n=6108).
Populaţia inclusă în studiu prezintă dovezi de boală coronariană fără niciun semn clinic de insuficienţă
cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau
revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat medicaţia de studiu alături de
terapia convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.
Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculară,
infarctul miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu 8 mg perindopril
terţ-butilamină (echivalentul a 10 mg perindopril arginină) o dată pe zi a determinat o reducere
absolută semnificativă a obiectivului final cu 1,9% (reducerea riscului relativ cu 20%, IÎ 95%
[9,4; 28,6] – p<0,001).
La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, s-a observat o reducere
absolută de 2,2% corespunzător la RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]–p<0,001) a criteriului de
evaluare final comparativ cu placebo.
Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuat de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Amlodipină:
Mecanism de acțiune
Amlodipina este un inhibitor al influxului ionilor de calciu din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente sau antagonist al ionului de calciu) şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de
calciu la nivelul mușchiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
mușchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost
complet determinat, dar amlodipina reduce sarcina ischemică totală prin următoarele două acţiuni:
- Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a
activităţii cardiace. Deoarece frecvenţa cardiacă rămâne stabilă, această reducere a postsarcinii
scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.
- Mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a
arteriolelor coronare atât în zonele normale cât şi în cele ischemice. Această dilatare creşte
cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angină Prinzmetal
sau angină vasospastică).
Eficacitate și siguranță clinică
La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială, atât
în clinostatism, cât şi în ortostatism pe o perioadă de 24 de ore. Datorită instalării treptate a acţiunii,
hipotensiunea arterială acută nu reprezintă o caracteristică a administrării amlodipinei.
La pacienţi cu angină, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la
instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât
frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.
Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor
plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.
Boală coronariană (BC):
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţi cu boală coronariană (BC) a
fost evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo,
care a inclus 1997 pacienţi, numit „Compararea Amlodipinei cu Enalaprilul în Limitarea Apariţiei
Trombozelor” (Comparisson of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis –
CAMELOT). Dintre aceşti pacienţi, 663 au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10-20 mg, iar 655 pacienţi au primit placebo, adăugate la tratamentul standard cu statine,
beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea
sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un
număr mai mic de spitalizări pentru angină pectorală şi proceduri de revascularizare la pacienţii cu
BC.
Tabelul 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ Valoarea p
(IÎ 95%)
Criteriul final principal
de evaluare
Evenimente adverse 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) ,003
cardiovasculare
Componente
individualizate
Revascularizare 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) ,03
coronariană
Spitalizare pentru angina 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) ,002
pectorală
IM nonletal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) ,37
Accident vascular 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) ,15
cerebral sau AIT
Deces de cauză 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) ,27
cardiovasculară
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) ,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04
Boală vasculară periferică 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) ,24
nou diagnosticată
Abrevieri: ICC – insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ – interval de încredere; IM – infarct miocardic;
AIT – accident vascular ischemic tranzitor.
Insuficienţă cardiacă:
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele II-IV NYHA, au arătat că amlodipina nu a determinat
deteriorarea stării clinice evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng şi simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă
clasele III-IV NYHA şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul
că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, de mortalitate şi morbiditate la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de lungă durată, de urmărire a rezultatelor, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat cu
amlodipină la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele III şi IV NYHA, fără simptome clinice sau
semne obiective sugestive sau boală ischemică subiacentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai
ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că amlodipina nu influenţează mortalitatea
totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, amlodipina a fost asociată cu creşterea raportărilor
de edem pulmonar.
Studiu privind tratamentul profilactic al infarctului miocardic (ALLHAT):
Un studiu de morbiditate-mortalitate, randomizat, dublu-orb, numit “Tratamentul antihipertensiv şi
hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu
medicamente noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalului de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi
(inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie, şi terapia cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-
25 mg/zi, în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.
Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi, cu vârsta de peste 55 de ani au fost randomizaţi şi urmăriţi
pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala
coronariană, incluzând: antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral cu > 6 luni
înaintea înrolării sau antecedente de altă boală cardiovasculară aterosclerotică, documentate (51,5%),
diabet zaharat tip II (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie de ventricul stâng
diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), fumat (21,9%).
Criteriul de evaluare principal a fost compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non-
letal. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între
tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul pe bază de clortalidonă: RR 0,98 (IÎ 95% (0,90 –
1,07) p=0,65). Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a
unui criteriu de evaluare cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare la grupul cu
amlodipină, comparativ cu grupul cu clortalidonă (10,2 %, comparativ cu 7,7 %, RR 1,38, (IÎ 95%
[1,25 – 1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu a existat o diferenţă semnificativă a mortalităţii de orice
cauză între terapia pe bază de amlodipină şi cea pe bază de clortalidonă, RR 0,96 (IÎ 95% [0,89 – 1,02]
p = 0,20).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Prestance nu sunt semnificativ diferite
de proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv amlodipinei din formulările comprimatelor
individuale.
Perindopril:
Absorbție
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1
oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în curentul
sanguin ca metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are
alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de
3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, astfel,
perindoprilul arginină trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea
perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Vârstnici, insuficiență cardiacă, insuficiență renală
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă
cardiacă sau insuficienţă renală. Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea
frecventă a creatininei şi potasiului.
Insuficiență hepatică
Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.
Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al
moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este
redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Amlodipină:
Absorbție, distribuție, legare de proteinele plasmatice
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii
plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea
amlodipinei nu este influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din
amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de ingestia de alimente.
Metabolizare/eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi, 10% din
molecula părinte şi 60% dintre metaboliţi fiind excretaţi în urină.
Vârstnici
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi
la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri ale ASC şi a timpului
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi ale timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost cele anticipate pentru grupa de vârstă studiată.
Insuficiență hepatică
Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu
insuficienţă hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au clearence-ul amlodipinei scăzut, ceea ce
rezultă într-un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi într-o creştere a ASC cu
aproximativ 40-60%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril:
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate
leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. Fertilitatea nu a fost afectată la masculii
sau femelele de şobolan.
Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci.
Amlodipină:
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile privind reproducerea la şobolani şi şoareci au arătat întârziere a naşterii, prelungire a
travaliului şi supravieţuire redusă a puilor la doze de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om în funcţie de raportul mg/kg.
Afectarea fertilităţii
Nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii timp de 64
zile şi femelele timp de 14 zile înaintea împerecherii) în doze până la 10 mg/kg/zi (de 8 ori* doza
maximă de 10 mg recomandată la om pe baza raportului mg/m2 ). În alt studiu efectuat la șobolani, în
care masculii au fost tratați cu amlodipină besilat timp de 30 zile, în doză comparabilă cu doza la om
bazată pe raportul mg/kg, s-a observat o scădere a hormonului foliculo-stimulant plasmatic și a
testosteronului, precum și scăderi ale densității spermei și ale numărului de spermatide mature și
celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
Șobolanii și șoarecii tratați cu amlodipină timp de doi ani, la concentrații calculate să asigure niveluri
ale dozei zilnice de 0,5, 1,25 și 2,5 mg/kg/zi, nu au prezentat dovezi de carcinogenitate. Doza cea mai
mare (pentru șoareci, similară, și pentru șobolani de două ori* doza clinică de 10 mg recomandată pe
baza raportului mg/m2 ) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru șoareci, dar nu pentru pentru
șobolani.
Studiile de mutagenitate nu au arătat nici un efect datorat medicamentului la nivelul genelor sau
cromozomilor.
*Pentru o greutate a pacientului de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra în ambalajul original.
Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate în flacon din PP, alb, opac, cu capac din PEJD conţinând
deshidratant şi flow reducer din PEJD.
Cutie cu 1 flacon a 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 sau 50 comprimate.
Cutie cu 2 flacoane a câte 28, 30 sau 50 comprimate.
Cutie cu 3 flacoane a câte 28 sau 30 comprimate.
Cutie cu 4 flacoane a câte 30 comprimate.
Cutie cu 10 flacoane a câte 50 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Prestance 5 mg/5 mg comprimate: 10997/2018/01-15
Prestance 5 mg/10 mg comprimate: 10998/2018/01-15
Prestance 10 mg/5 mg comprimate: 10999/2018/01-15
Prestance 10 mg/10 mg comprimate: 11000/2018/01-15
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Septembrie 2018
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2018