Prospect PRENESSA 8 mg, comprimate
Producator: Krka, d.d., Novo mesto
Clasa ATC: inhibitori ai ECA, cod ATC: C09AA04.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 4173/2012/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PRENESSA 8 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine sare de perindopril terţ-butilamină 8 mg, echivalent cu perindopril 6,68 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză
Lactoză monohidrat 137,33 mg / comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimat rotund, uşor biconvex, de culoare albă, cu margini teşite, prevăzut cu o linie mediană pe o
faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Boală coronariană stabilă
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul la
tratament al tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială:
Perindopril poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase terapeutice de medicamente
antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este de 4 mg, administrată o dată pe zi, dimineaţa.
Pacienţii cu sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în special cei cu hipertensiune
renovasculară, depleţie de sare şi/sau apă, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă)
pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti pacienţi
doza iniţială recomandată este de 2 mg, iar iniţierea tratamentului se face sub supraveghere medicală.
Doza zilnică poate fi crescută la 8 mg, o dată pe zi după o lună de tratament.
După iniţierea tratamentului cu perindopril poate apare hipotensiune arterială simptomatică, în special
la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea se recomandă precauţie, deoarece
aceşti pacienţi pot avea depleţie hidrică şi/sau de sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de începerea
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi întreruptă, tratamentul cu
perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţiile
potasiului seric. Următoarea doză de perindopril trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii
arteriale. Dacă este necesar, terapia cu diuretic poate fi reluată.
La pacienţii vârstnici tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 2 mg, care poate fi crescută progresiv la
4 mg după o lună de tratament, apoi, dacă este necesar, la 8 mg, depinzând de funcţia renală (vezi
tabelul de mai jos).
Boală coronariană stabilă
Tratamentul cu perindopril trebuie iniţiat cu o doză de 4 mg o dată pe zi, timp de două săptămâni, apoi
doza este crescută la 8 mg o dată pe zi, depinzând de funcţia renală şi de tolerabilitatea bună la doza de
4 mg.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi cu 2 mg o dată pe zi, timp de o săptămână, apoi se creşte la 4 mg o
dată pe zi în următoarea săptămână, înainte de a creşte doza până la 8 mg, o dată pe zi, depinzând de
funcţia renală (vezi Tabelul 1 „Ajustarea dozei în insuficienţa renală”). Doza poate fi crescută numai
dacă doza anterioară (mai scăzută) a fost bine tolerată de către pacient.
Grupe speciale de populație:
Pacienți cu insuficienţă renală
Dozajul la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie făcut în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi
Tabelul 1).
Tabelul 1. Ajustarea dozei în insuficienţa renală.
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
Cl >60 4 mg/zi
cr
30 < Cl < 60 2 mg/zi
cr
15 cr Pacienţi hemodializaţi, Cl < 15* 2 mg în ziua de dializă cr *Clearance-ul prin dializă al perindoprilatului este de 70 ml/min. Pentru pacienţii hemodializaţi, doza de perindopril trebuie administrată după dializă. Pacienți cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări în privința dozelor. Prin urmare, nu se recomandă administrarea perindoprilului la copii şi adolescenţi. Mod de administrare Administrare orală. Se recomandă ca perindoprilul să fie administrat o dată pe zi, dimineaţa, înainte de masă. • Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alţi inhibitori ai ECA; • Antecedente de angioedem asociat unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA; • Angioedem ereditar sau idiopatic; • Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). • Administrarea concomitentă a Prenessa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). • Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Prenessa nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5). • Tratamente extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5) • Stenoza bilaterală semnificativă a arterelor renale sau stenoza arterei renale la un rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4). Boală coronariană stabilă Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină pectorală instabilă (major sau nu), înainte de continuarea tratamentului trebuie evaluat atent raportul risc/beneficiu. Hipotensiune arterială Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică apare rar la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi este mult mai probabil să apară la pacienţii cu depleţie hidrică, de exemplu determinată de terapia diuretică, regim hiposodat, dializă, diaree sau vărsături sau la cei cu hipertensiune severă dependentă de renină (vezi pct.4.5 şi 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fară insuficienţă renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. Cel mai probabil aceasta apare la pacienţii cu grade mai severe de insuficienţă cardiacă, care se reflectă prin administrarea unor doze crescute de diuretice de ansă, hiponatremie sau insuficienţă renală. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, iniţierea terapiei şi ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Aceleaşi consideraţii trebuie avute în vedere la pacienţii cu ischemie miocardică sau boală cerebrovasculară, la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate precipita un infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, trebuie administrată o perfuzie cu soluţie salină izotonă 9 mg/ml (0,9%). Apariţia unui episod tranzitor de hipotensiune arterială nu contraindică continuarea tratamentului, care poate fi administrat în mod obişnuit fără probleme, odată ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemiei. La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă, care au tensiune arterială normală sau scăzută, poate apare o scădere suplimentară a tensiunii arteriale la administrarea perindoprilului. Acest efect este anticipat şi, de obicei, nu constituie motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu perindopril. Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză mitrală și obstrucţia căii de ejecţie a ventriculului stâng (determinată de stenoză aortică sau cardiomiopatie hipertrofică). Insuficienţă renală În cazul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza iniţială de perindopril trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct.4.2) şi apoi de răspunsul pacientului la tratament. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea de rutină a valorilor potasiului seric şi a creatininei (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA poate determina agravarea insuficienţei renale. În acest caz, a fost raportată apariţia insuficienţei renale acute, de obicei reversibilă. La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a ureei şi creatininei plasmatice, de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu insuficienţă renală. În cazul coexistenţei hipertensiunii renovasculare, există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale severe şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu doze scăzute şi atent ajustate, sub supraveghere medicală atentă. In primele săptămâni de tratament cu perindopril, deoarece tratamentul diuretic reprezintă un factor favorizant, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală trebuie monitorizată. La unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni renale vasculare preexistente, s-a observat o creştere de obicei uşoară şi tranzitorie a ureei şi creatininei plasmatice, în special când perindoprilul se administrează concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului diuretic şi/sau a tratamentului cu perindopril. Pacienţi hemodializaţi La pacienţii dializaţi prin membrane cu flux mare şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, s-au raportat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive. Transplant renal Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent. Hipersensibilitate/angioedem Rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8), a fost raportată apariţia edemului angioneurotic la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui. Acesta poate apare oricând în timpul tratamentului. În aceste cazuri tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi pacientul trebuie monitorizat atent până la dispariţia completă a simptomelor. În cazurile în care edemul este limitat la nivelul feţei şi buzelor, în general nu sunt necesare măsuri terapeutice, deşi antihistaminele s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor. Angioedemul asociat cu edem laringeal poate fi letal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot induce obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituit imediat tratamentul de urgenţă. Acesta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul trebuie ţinut sub supraveghere medicală atentă până la remiterea completă şi susţinută a simptomelor. La pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu inhibitor al ECA, poate creşte riscul de apariţie al edemului angioneurotic în cazul terapiei cu inhibitor al ECA (vezi pct.4.3). La pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, angioedemul intestinal a fost rar raportat. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, acesta nu a fost precedat de angioedem facial, iar nivelul esterazei C-1 a fost normal. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie computerizată sau ecografie, sau prin intervenţie chirurgicală, iar simptomatologia s-a remis prin întreruperea administrării inhibitorilor ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA şi care prezintă dureri abdominale. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA. Reacţii anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) Pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu dextran sulfat au manifestat rareori reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin suspendarea temporară a terapiei cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze. Reacţii anafilactoide în cursul desensibilizării Pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA în cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu la venin de Hymenoptere) au manifestat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi, reacţiile au fost evitate prin întreruperea temporară a inhibitorilor ECA, dar acestea au reapărut la reluarea neadecvată a tratamentului. Disfuncție hepatică Rar, tratamentul cu un inhibitor al ECA a fost asociat cu apariţia unui sindrom care debutează cu icter colestatic şi evoluează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacienţii aflaţi în tratament cu inhibitori ai ECA şi la care apare icter sau creştere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie întreruptă administrarea inhibitorului ECA şi trebuie iniţiat tratament medical adecvat (vezi pct.4.8). Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie La pacienţii în tratament cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală sau în lipsa factorilor favorizanţi, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu extremă precauţie la pacienţii cu boli de colagen, cei aflaţi în tratament imunodepresiv, în tratament cu alopurinol sau procainamidă sau în cazul asocierii acestor factori, în special dacă există o afectare preexistentă a funcţiei renale. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratament antibiotic intensiv. Dacă perindopril este administrat la aceşti pacienţi, este necesară monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie atenţionaţi să raporteze orice simptom de infecţie (de exemplu, dureri faringiene, febră). Rasă Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mare de apariţie a edemului angioneurotic la pacienţii de culoare, comparativ cu pacienţii de altă rasă. Similar altor inhibitori ai ECA, la pacienţii de culoare faţă de cei de altă rasă, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale, posibil datorită unei prevalenţe crescute a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă de culoare. Tuse Tusea a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA. În mod caracteristic tusea nu este productivă, este persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei. Intervenţie chirurgicală/anestezie generală La pacienţii care necesită intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că se datorează acestui mecanism, poate fi corectată prin expansiune volemică. Hiperkaliemie Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Pacienţii cu risc de hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, agravarea insuficienţei renale, vârstă (>70 ani), diabet zaharat; cei cu afecţiuni clinice intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică şi cei care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu; sau cei care utilizează alte medicamente asociate cu creşterea potasemiei (de exemplu heparina, trimetoprim sau cotrimoxazol, cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de sare care conţin potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate determina o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de potasiu. Hiperkaliemia poate determina aritmii cardiace severe, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină-ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA și trebuie monitorizate potasemia și funcția renală.Dacă administrarea concomitentă este necesară, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauţie, cu monitorizarea frecventă a potasemiei (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu diabet zaharat La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, valoarea glicemiei trebuie atent monitorizată în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.5). Litiu În general, nu este recomandată asocierea litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5). Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu În general, asocierea perindoprilului cu medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct.4.5). Hiperaldosteronism primar În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată. Lactoză Prenessa conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Sodiu Acest medicament conține sodiu sub 1 mmol de (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat „fără sodiu”. Sarcina Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6). Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia și diminuarea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1). Medicamente care induc hiperkaliemie Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimusul, trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol). Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3) Aliskiren La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratamente extracorporale Tratamente extracorporeale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive. Sacubitril/valsartan Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4) Aliskiren La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale, kaliemiei şi tensiunii arteriale. Estramustină Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este angioedemul. Racecadotril Este cunoscut faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) determină angioedem. Acest risc poate fi mai mare la utilizarea concomitentă de racecadotril (un medicament utilizat pentru tratamentul diareei acute). Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) Pacienții trataţi concomitent cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4). Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) Pacienții trataţi concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, triamteren, amilorid), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu Deși potasiul plasmatic rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril poate apărea hiperkaliemie (potențial letală), în special în prezența insuficienței renale (efecte hiperkaliemice aditive). Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului plasmatic. De asemenea, este necesară atenție când perindoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente care cresc potasemia, cum sunt trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, precum amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi mai jos. Litiu Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul administrării concomitente de litiu şi IECA. Administrarea concomitentă a perindopril şi litiu nu este recomandată, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4). Asocieri care necesită prudenţă deosebită Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală. Baclofen Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar. Diuretice care nu economisesc potasiuPacienţii aflaţi în tratament cu diuretice şi în special cei cu depleţie hidrică şi/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea terapiei cu inhibitor al ECA. Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, crescând aportul de lichide şi sare înaintea iniţierii tratamentului cu doze scăzute şi progresive de perindopril. În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA, situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv. În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu administrat concomitent. În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de tratament cu inhibitor al ECA. Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă) Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA: În tratamentul insuficienţei cardiace clasa II sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie <40%, tratată anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi, lunar. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi Atunci când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu anti-inflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare terapeutice, inhibitori COX-2 şi AINS non- selective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând o posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Combinaţia trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. După iniţierea terapiei concomitente, pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea periodică a funcţiei renale. Asocieri care necesită oarecare prudenţă Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare Administrarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectul hipotensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină sau alţi nitraţi sau cu alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială. Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4). Simpatomimetice Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Aur La pacienţii trataţi concomitent cu derivaţi injectabili de aur (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate rareori reacţii de tip nitritoid (cu simptome ce includ eritem facial tranzitor, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială). Ciclosporină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Heparină În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu. Sarcina Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, prin urmare o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4). Alăptarea Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea comprimatelor Prenessa în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea comprimatelor Prenessa şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou- născutului sau prematurului. Fertilitatea Nu au existat efecte asupra performanţei de reproducere sau a fertilităţii. Prenessa nu are efect direct asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar, la unii pacienţi pot apărea reacţii individuale, legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la iniţierea tratamentului sau în cazul asocierii cu alt medicament antihipertensiv. În acest caz, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. a. Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă al perindoprilului este comparabil cu profilul de siguranţă al IECA. Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru perindopril şi raportate în studiile clinice sunt: ameţeli, cefalee, parestezii, vertij, tulburări de vedere, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greaţă, vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, crampe musculare şi astenie. b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În studiile clinice cu perindopril și/sau în perioada după punerea pe piață, au fost observate următoarele reacţii adverse, clasificate în funcţie de frecvenţa de apariţie astfel: Foarte frecvente (>1/10); Frecvente (≥1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1>
Rare (≥1/10000 şi <1>
Foarte rare(<1>
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii. Clasificare MedRA pe Reacții adverse Frecvență aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi Eozinofilie Mai puțin limfatice frecvente* Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare Scăderea hemoglobinemiei și a hematocritului Foarte rare Leucopenie/neutropenie Foarte rare Anemie hemolitică la pacienții cu deficiență Foarte rare congenitală de G-6PDH (vezi pct. 4.4) Trombocitopenie Foarte rare Sindromul secreţiei inadecvate de hormon Rare Tulburări endocrine antidiuretic (SIADH) Tulburări metabolice şi de Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) Mai puțin nutriţie frecvente* Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea Mai puțin tratamentului (vezi pct. 4.4) frecvente* Hiponatremie Mai puțin frecvente* Tulburări psihice Tulburări ale dispoziției Mai puțin frecvente Tulburări ale somnului Mai puțin frecvente Depresie Mai puțin frecvente Tulburări ale sistemului Amețeli Frecvente nervos Cefalee Frecvente Parestezie Frecvente Vertij Frecvente Somnolență Mai puțin frecvente* Sincopă Mai puțin frecvente* Confuzie Foarte rare Tulburări oculare Tulburări vizuale Frecvente Tulburări acustice şi Tinitus Frecvente vestibulare Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin frecvente* Tahicardie Mai puțin frecvente* Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare Aritmie Foarte rare Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii Foarte rare arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (și efecte cauzate de Frecvente hipotensiune arterială) Vasculită Mai puțin frecvente* Hiperemie tranzitorie a feței și gâtului Rare Accident vascular cerebral, posibil secundar Foarte rare hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) Sindrom Raynaud Cu frecvenţă necunoscută Tulburări respiratorii, Tuse Frecvente toracice şi mediastinale Dispnee Frecvente Bronhospasm Mai puțin frecvente Pneumonie cu eozinofile Foarte rare Rinită Foarte rare Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală Frecvente Constipație Frecvente Diaree Frecvente Disgeuzie Frecvente Dispepsie Frecvente Greață Frecvente Vărsături Frecvente Xerostomie Mai puțin frecvente Pancreatită Foarte rare Tulburări hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Frecvente ţesutului subcutanat Erupții cutanate Frecvente Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Angioedem al feței, membrelor, buzelor, Mai puțin mucoaselor, limbii, glotei și/sau laringelui (vezi frecvente pct. 4.4) Reacții de fotosensibilitate* Mai puțin frecvente Pemfigoid* Mai puțin frecvente Hiperhidroză Mai puțin frecvente Eritem polimorf Foarte rare Agravarea psoriazisului Rare Tulburări musculo- Crampe musculare Frecvente scheletice şi ale ţesutului Artralgie Mai puțin conjunctiv frecvente* Mialgie Mai puțin frecvente* Tulburări renale şi ale Insuficiență renală Mai puțin căilor urinare frecvente Anurie/oligurie Rare Insuficiență renală acută Rare Tulburări ale aparatului Disfuncție erectilă Mai puțin genital şi sânului frecvente Tulburări generale şi la Astenie Frecvente nivelul locului de Durere toracică Mai puțin administrare frecvente* Stare de rău Mai puțin frecvente* Edem periferic Mai puțin frecvente* Pirexie Mai puțin frecvente* Investigaţii diagnostice Creșterea uremiei Mai puțin frecvente* Creșterea creatininemiei Mai puțin frecvente* Creșterea bilirubinemiei Rare Creșterea enzimelor hepatice Rare Leziuni, intoxicaţii şi Cădere Mai puțin complicaţii legate de frecvente* procedurile utilizate *Frecvenţă calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse raportate spontan. Studii clinice În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele adverse grave. Evenimente adverse grave au apărut la numai câţiva pacienţi, la 16 (0,3%) din 6122 de pacienţi trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii din grupul cu perindopril, hipotensiunea arterială a fost observată la 6 pacienţi, angioedemul la 3 pacienţi şi stopul cardiac la un pacient. Mai mulţi pacienţi au întrerupt tratamentul datorită tusei, hipotensiunii arteriale sau intoleranţei la perindopril, comparativ cu placebo (6,0% comparativ cu 2,1%, respectiv n=366 comparativ cu n=129). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: [email protected]. Simptome Experienţa privind supradozajul la om este limitată. Semnele şi simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc hipovolemic, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse. Tratament Tratamentul recomandat în caz de supradozaj: administrarea intravenoasă a unei perfuzii cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate (poziţie anti-şoc). Dacă este posibil, se poate administra angiotensină II în perfuzie şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Pace-makerul este recomandat în bradicardia rezistentă la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, concentraţiile serice ale electroliţilor şi creatininei. Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai ECA, cod ATC: C09AA04. Mecanism de acțiune Perindopril este un inhibitor al enzimei care transformă angiotensina I în angiotensină II (enzima de conversie a angiotensinei – ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină II, cu proprietăţi vasoconstrictoare, şi determină degradarea bradikininei, cu proprietăţi vasodilatatoare, în heptapeptide inactive. Inhibarea ECA determină o reducere a concentraţiilor plasmatice de angiotensină II, care conduc la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA va determina și o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină circulatorii şi tisulare (astfel activând sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi este parţial responsabil pentru apariţia anumitor reacţii adverse (de exemplu tusea). Perindoprilul acționează prin intermediul metabolitului său activ perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi nu prezintă activitate inhibitorie a ECA in vitro. Efecte farmacodinamice Hipertensiune arterială Perindoprilul este activ în tratamentul hipertensiunii arteriale de toate gradele: uşoară, moderată, severă; reduce tensiunea arterială sistolică şi diastolică atât în clinostatism cât şi în ortostatism. Perindoprilul reduce rezistenţa vasculară periferică şi astfel scade tensiunea arterială. Ca o consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără modificarea frecvenţei cardiace. De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în general fără modificarea ratei de filtrare glomerulară (RFG). Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi persistă cel puţin 24 de ore; efectul terapeutic remanent reprezintă aproximativ 87 până la 100% din efectul maxim. Reducerea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratamentul cu perindopril, normalizarea tensiunii arteriale se obţine în decurs de o lună și se menţine fără apariţia tahifilaxiei. Întreruperea tratamentului nu determină, ca efect de rebound, creşterea tensiunii arteriale. Perindopril reduce hipertrofia ventriculului stâng. La om s-a demonstrat existenţa unui efect vasodilatator al perindoprilului. Acesta îmbunătăţeşte elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici. Terapia adăugată cu perindopril şi diuretice tiazidice determină un efect sinergic de tip aditiv antihipertensiv. Această asociere reduce riscul de hipokaliemie determinat de diuretic. Eficacitate și siguranță clinică Pacienţi cu boală coronariană stabilă Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo- controlat cu o durată de 4 ani. Au fost incluşi douăsprezece mii două sute optsprezece pacienţi (12218), cu vârsta peste 18 ani, la care s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108). Pacienţii din studiu au prezentat boală coronariană fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. În general, 90% din pacienţi au avut anterior infarct miocardic şi/sau cu revascularizare. Cei mai mulți pacienţi au fost trataţi, pe lângă medicaţia de studiu, cu terapie obişnuită, incluzând inhibitori plachetari, medicamente hipolipemiante şi beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril 8 mg o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a criteriului final principal de 1,9% (o reducere a riscului relativ de 20%, IÎ 95% [9,4; 28,6]-p<0,001). La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, a fost observată o reducere absolută de 2,2%, ceea ce corespunde cu o RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]-p<0,001) a criteriului final principal comparativ cu placebo. Utilizarea la copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Într-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu vârste între 2 și 15 ani, cu hipertensiune arterială și rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m2, pacienților li s-a administrat perindopril în doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului și de răspunsul tensiunii arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi. 59 pacienți au încheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienți au încheiat perioada de prelungire a studiului, adică au fost urmăriți cel puțin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni). Tensiunea arterială sistolică și cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare, la pacienții tratați anterior cu alte tratamente antihipertensive, și au scăzut la pacienții fără tratament anterior. Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică și cea diastolică sub a 95-a percentilă la ultima evaluare. Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al perindoprilului. Date provenite din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. Absorbție După administrarea orală, absorbția perindoprilului este rapidă și concentraţia plasmatică maximă se atinge într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică al perindoprilului este de 1 oră. Metabolizare Perindoprilul este un pro-medicament. 27% din doza de perindopril administrată este transformată în perindoprilat, metabolitul activ. Pe lângă perindoprilul activ, mai rezultă încă 5 metaboliţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore. Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului în perindoprilat, deci şi biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat în doză unică, înainte de micul dejun. A fost demonstrată existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi concentraţia plasmatică. Distribuţie Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 1/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal legat de enzima de conversie a angiotensinei și este dependentă de concentraţie. Eliminare Perindoprilatul se elimină prin urină, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică al fracţiunii nelegate de proteine este de aproximativ 17 ore, iar concentraţia la starea de echilibru este atinsă în decurs de 4 zile. Vârstnici Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală. Disfuncție renală În insuficienţa renală se recomandă ajustarea dozelor în funcţie de severitatea afectării renale (clearance-ul creatininei). Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin dializă; clearance-ul este de 70 ml/min. Disfuncție hepatică Farmacocinetica perindoprilului este modificată în ciroza hepatică: clearance-ul hepatic al perindoprilului este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat rămâne nemodificată şi, prin urmare, ajustarea dozelor nu este necesară (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Studiile de toxicitate orală cronică efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că organul ţintă al toxicităţii este rinichiul, iar afectarea este reversibilă. În studiile in vivo şi in vitro nu s-a observat potenţial mutagen. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au evidenţiat efect embriotoxic sau teratogen ale perindoprilului. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reacţii adverse în ultimul stadiu de dezvoltare fetală. La rozătoare şi iepuri au fost raportate deces fetal şi anomalii congenitale (leziuni renale), precum şi creşterea mortalităţii perinatale şi postnatale. În studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu a fost observat potenţial carcinogen. Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină (E460) Hidrogenocarbonat de sodiu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu (E470b) Nu este cazul. 3 ani. A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. Cutie cu blistere (PVC-PE-PVDC/Al) cu 7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 sau 100 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Fără cerinţe speciale la eliminare. Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia 4173/2012/01-02-03-04-05-06-07-08 Reînnoirea autorizaţiei: Ianuarie 2012 Decembrie 20214.3 Contraindicaţii
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
4.8 Reacţii adverse
4.9 Supradozaj
5. PROPRIETAŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
5.3 Date preclinice de siguranţă
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI