Prospect Prenessa 2 mg comprimate
Producator: KRKA d.d., Novo mesto
Clasa ATC: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA04.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11437/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09 Anexa 2
11438/2019/01-02-03-04-05-06-07-08-09
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Prenessa 2 mg comprimate
Prenessa 4 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Prenessa 2 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine perindopril terț-butilamină 2 mg, echivalent cu perindopril 1,669 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 34,33 mg.
Prenessa 4 mg comprimate
Un comprimat conţine perindopril terț-butilamină 4 mg, echivalent cu perindopril 3,338 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 68,67 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
Prenessa 2 mg
Comprimate albe, rotunde, biconvexe cu muchii teşite.
Prenessa 4 mg
Comprimate albe, oblongi, biconvexe, cu muchii teşite şi o crestătură pe una din feţe (cu rol de
divizare în două doze egale).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Boală coronariană stabilă:
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienţii cu istoric de infarct miocardic şi/sau
revascularizare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza trebuie individualizată în funcţie de starea pacientului (vezi pct. 4.4) şi de răspunsul la scăderea
tensiunii arteriale.
Hipertensiune arterială
Perindopril poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu medicamente antihipertensive din
alte clase terapeutice (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
Doza iniţială recomandată este 4 mg administrată în doză zilnică unică dimineaţa.
La pacienţii care au sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în special, cei cu
hipertensiune renovasculară, cu depleţie de sare şi/sau apă, decompensare cardiacă sau hipertensiune
severă) poate apare o scădere excesivă a tensiunii arteriale după administrarea primei doze. La aceşti
pacienţi doza iniţială recomandată este de 2 mg şi iniţierea tratamentului se face sub supraveghere
medicală.
După o lună de tratament doza zilnică poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi.
Introducerea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienţii în tratament cu un diuretic
poate determina hipotensiune arterială simptomatică. Se recomandă administrarea cu precauţie,
deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie de lichide şi/sau sare.
Dacă este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie întrerupt cu 2-3 zile înainte de iniţierea
tratamentului cu peridopril (vezi pct. 4.4).
La pacienţii hipertensivi la care diureticul nu poate fi întrerupt, tratamentul cu perindopril trebuie
iniţiat cu o doză de 2 mg. Este necesară monitorizarea funcţiei renale şi potasiul seric. Următoarea
doză de perindopril trebuie ajustată în funcţie de scăderea tensiunii arteriale. Dacă este necesar, terapia
cu diuretic poate fi reluată.
La vârstnici tratamentul trebui iniţiat cu doza de 2 mg. După o lună de tratament, doza poate fi
crescută progresiv la 4 mg, apoi la 8 mg, dacă este necesar, depinzând de funcţia renală.
Insuficienţă cardiacă simptomatică
Pentru tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice, perindoprilul este de obicei asociat cu diuretice
şi beta-blocante şi, dacă este necesar, glicozide digitalice. Tratamentul trebuie iniţiat sub strictă
supraveghere medicală, iar doza iniţială recomandată este de 2 mg, administrată dimineaţa. După cel
puţin două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 4 mg o dată pe zi. Ajustarea dozei se face
în funcţie de valorile tensiunii arteriale ale fiecărui pacient.
În insuficienţa cardiacă severă şi la pacienţii cu insuficienţă renală şi tendinţă de a avea tulburări
electrolitice şi la pacienţii care fac tratament concomitent cu diuretice şi/sau cu vasodilatatoare),
tratamentul trebuie iniţiat sub strictă supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).
La pacienţii cu risc înalt de hipotensiune simptomatică (de exemplu la pacienţii care iau doze crescute
de diuretice), dezechilibrul electrolitic şi hipovolemia trebuie corectate, dacă este posibil, înainte de
iniţierea tratamentului cu perindopril.
Tensiunea arterială, funcţia renală şi potasiul seric trebuie monitorizate atent, înainte şi în timpul
tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).
Angină stabilă
Doza iniţială zilnică este de 4 mg timp de două săptămâni, apoi este crescută la 8 mg o dată pe zi
zilnic, depinzând de funcţia renală şi dacă s-a dovedit că doza de 4 mg a fost bine tolerată.
La vârstnici, doza iniţială este de 2 mg zilnic timp de o săptămână, apoi se creşte la 4 mg zilnic
următoarea săptămână, înainte de a se creşte la 8 mg zilnic, depinzând de funcţia renală. Doza trebuie
crescută numai dacă doza anterioară a fost tolerată.
Pacienți cu disfuncție renală
Dozarea la pacienţii cu afectare renală se face în funcţie de gradul insuficienţei renale. Monitorizarea
pacientului presupune şi determinarea regulată a potasemiei şi creatininemiei.
Doze recomandate la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearence-ul creatininei Doza recomandată
Cl. creatinină ≥ 1 ml/s 4 mg/zi
Cl. creatinină între 0,5 şi 1 ml/s 2 mg/zi
Cl. creatinină între 0,25 şi 0,5 ml/s 2 mg/zi, o dată la 48 ore
Doza recomandată la pacienţii hemodializaţi, (clearance-ul creatininei sub 0,25 ml/s) este de 2 mg,
administrată în ziua dializei, după efectuarea procedurii terapeutice. Clearance-ul prin dializă al
perindoprilatului este de 1,16 ml/s.
Ajustarea dozelor în insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Datele
clinice disponibile până acum sunt descrise la pct. 5.1, însă nu s-a stabilit o recomandare de dozare. De
aceea, administrarea perindoprilului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu este recomandată.
Mod de administrare
Medicamentul trebuie administrat oral, o dată pe zi, dimineaţa, înaintea micului dejun.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi inhibitori EC sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1;
Antecedente de angioedem asociat cu tratament anterior cu inhibitori ECA;
Angioedem ereditar sau idiopatic;
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6 );
Administrarea concomitentă a Prenessa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată
la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5
şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Angină stabilă
Dacă în timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angină instabilă (major sau
nu), înainte de continuarea tratamentului trebuie apreciat atent raportul beneficiu/risc.
Hipotensiune arterială
Inhibitorii enzimei de conversie pot induce o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială
simptomatică rareori apare la pacienţii hipertensivi fără complicaţii şi este mult mai probabil să apară
la pacienţii cu depleţie de lichide determinată de terapia diuretică, regimul hiposodat, dializă, diaree
sau vărsături (vezi pct.4.5 şi 4.8).
Hipotensiunea arterială poate apare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, cu sau fără
insuficienţă renală asociată. Cel mai probabil aceasta apare la pacienţii cu grade mai severe de
insuficienţă cardiacă, care utilizează doze crescute de diuretice, la pacienţi cu hiponatremie sau
insuficienţă renală. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune simptomatică iniţierea terapiei şi
ajustarea dozelor trebuie atent monitorizată. Aceleaşi consideraţii trebuie avute la pacienţii cu
ischemie miocardică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate
determina un infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie culcat pe spate, în poziţie de supinaţie, iar dacă
este necesar se va administra perfuzie cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru creşterea volumului
circulator. Un episod tranzitoriu de hipotensiune arterială nu contraindică continuarea tratamentului,
imediat ce tensiunea arterială a crescut după corectarea volemică.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă cu tensiune arterială normală sau scăzută,
perindoprilul determină o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Acest efect este anticipat şi de
obicei nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă apare hipotensiune arterială
simptomatică, devine necesară reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului cu perindopril.
Stenoză aortică sau mitrală, cardiomiopatie hipertrofică
La fel ca şi ceilalţi inhibitori ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză mitrală sau obstrucţia fluxului la ieşirea din ventriculul stâng (din stenoză aortică sau
cardiomiopatie hipertrofică).
Disfuncţie renală
În cazul disfuncţiei renale (clearence-ul creatininei sub 1 ml/s), doza iniţială de perindopril trebuie
ajustată în funcţie de clearence-ul la creatinină (vezi pct.4.2.) şi apoi în funcţie de răspunsul
pacientului la tratament. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea de rutină a potasemiei şi
creatininemiei.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea terapiei cu
inhibitori ai ECA poate duce la insuficienţă renală funcţională. La aceşti pacienţi au fost raportate
cazuri de insuficienţă renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic,
care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi a creatininemiei, de obicei
reversibilă după întreruperea tratamentului. Acest efect apare în special la pacienţii cu insuficienţă
renală. La pacienţii cu hipertesiune renovasculară există un risc crescut de apariţie a hipotensiunii
arteriale şi a insuficienţei renale. La aceşti pacienţi tratamentul trebuie iniţiat sub atentă supraveghere
medicală cu doze scăzute şi atent ajustate. Deoarece tratamentul cu medicamente diuretice poate
induce cele de mai sus, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală atent monitorizată în primele
săptămâni de tratament cu perindopril.
La unii pacienţi hipertensivi aparent fără afecţiuni renale preexistente, la administrarea concomitentă
de periondopril şi diuretic, s-a observat o creştere uşoară şi tranzitorie a uremiei şi creatininemiei.
Acest efect este mult mai probabil să apară la pacienţii cu afectare renală preexistentă. În acest caz este
necesară reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului diuretic şi/sau a tratamentului cu
perindopril.
Pacienţii hemodializaţi
La pacienţii dializaţi prin membrane cu flux crescut şi trataţi concomitent cu inhibitori ECA s-au
raportat reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luat în considerare un alt tip de membrană de
dializă
Transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea de perindopril la pacienţii cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/angioedem
Angioedemul de la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, membranelor mucoase, limbii, glotei şi/sau
laringelui a fost raportat rareori la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA, inclusiv perindopril (vezi
pct.4.8). Acesta poate apare oricând în timpul tratamentului.
În aceste cazuri perindoprilul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul atent monitorizat până la
dispariţia simptomelor. În cazurile în care edemul este prezent doar la nivelul feţei şi buzelor nu este
necesar tratament specific, deşi antihistaminele sunt utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringeal poate fi fatal. Când sunt implicate limba, glota sau laringele,
care pot induce obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat adrenalină şi asigurată
permeabilitatea căilor aeriene. Pacientul trebuie ţinut sub atentă supraveghere medicală până la
remiterea completă a simptomelor.
La pacienţii cu istoric de angioedem fără legătură cu inhibitorii enzimei de conversie, terapia cu IECA
poate creşte riscul de apariţie al angioedemului (vezi pct.4.3).
Administrarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus,
temsirolimus) pot avea un risc crescut de apariție a angioedemului (de exemplu, inflamare a căilor
respiratorii sau a limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct. 4.5).
Angioedemul intestinal a fost rareori raportat la pacienţii trataţi cu inhibitori ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu au prezentat în
prealabil angioedem facial, iar concentraţiile esterazei C-1 au fost în limite normale. Confirmarea
diagnosticului de angioedem intestinal a fost făcută prin tomografie computerizată, ultrasonografie sau
intervenţie chirurgicală şi simptomele au dispărut după întreruperea tratamentului cu inhibitor ECA.
Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor în tratament cu inhibitor
ECA şi care prezintă durere abdominală.
Reacţii anafilactoide în cursul aferezei proteinelor cu densitate scăzută (LDL)
Rareori, pacienţii în tratament cu IECA au avut reacţii anafilactoide grave, cu risc de deces în timpul
procedurii de afereză a lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) cu dextran sulfat. Aceste reacţii au
fost evitate prin întreruperea temporară a terapiei cu IECA înaintea fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în cursul desensibilizării
La pacienţii care au primit IECA în cursul terapiei de desensibilizare la venin de viespe sau albină, s-
au raportat rareori reacţii anafilactoide cu risc vital. La aceşti pacienţi reacţiile pot fi evitate prin
întreruperea temporară a tratamentului cu IECA, înainte de fiecare desensibilizare.
Disfuncție hepatică
Rareori IECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi evoluează spre
necroză hepatică fulminantă şi, uneori, deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La
pacienţii aflaţi în tratament cu IECA şi care prezintă icter sau creşteri marcate ale enzimelor hepatice,
tratamentul trebuie întrerupt imediat, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie şi tratat la nevoie.
Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie
Neutropenia, agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi care au primit
IECA. La pacienţii cu funcţie renală normală sau fără alte complicaţii, neutropenia apare rareori.
Perindopril trebuie administrat cu extremă precauţie la pacienţii cu boli de colagen (de exemplu, lupus
eritematos sistemic, sclerodermie), aflaţi în terapie imunosupresivă, tratament cu alopurinol sau
procainamidă sau o combinaţie a acestor factori, în special dacă este prezentă şi o disfuncţie renală
preexistentă. Unii din aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii severe, care în unele cazuri nu au răspuns la
tratament antibiotic intensiv. Dacă perindopril este administrat la aceşti pacienţi este necesară
monitorizarea periodică a numărului de leucocite iar pacienţii sunt atenţionaţi să raporteze orice semn
de infecţie (de exemplu, dureri faringiene, hipertermie).
Rasă
IECA determină o rată crescută de apariţie a angioedemului la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu
pacienţii de rasă albă. Ca şi alţi inhibitori ai ECA, perindoprilul este mai puţin eficient în scăderea
tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, posibil datorită unei prevalenţe crescute a nivelelor
scăzute de renină la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
Tuse
În timpul tratamentului cu IECA poate apărea tusea, care este, în mod caracteristic, neproductivă,
persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de IECA trebuie luată în considerare
în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.
Vârstnici
Unii pacienţi vârstnici prezintă un răspuns mai puternic la administrarea inhibitorilor ECA, comparativ
cu pacienţii mai tineri. De aceea, la aceşti pacienţi se recomandă doze iniţiale mai scăzute şi
monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului.
Chirurgie/anestezie
La pacienţii ce au suferit intervenţii chirurgicale majore sau în timpul anesteziei cu medicamente care
determină hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensină II, secundar
eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei
chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială prin acest mecanism, trebuie corectată prin
administrarea de lichide.
Hiperkaliemie
În timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA poate apărea hiperkaliemie. Pacienții cu risc de apariție
a hiperkaliemiei îi includ pe cei cu insuficiență renală, diabet zaharat, hipoaldosteronism sau pe cei
care utilizează concomitent diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenţi
de sare care conțin potasiu, precum şi pacienții trataţi cu alte substanțe active asociate cu creșteri ale
concentrației plasmatice a potasiului (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca
trimetoprim/sulfametoxazol). Dacă se consideră adecvată utilizarea concomitentă a medicamentelor
menționate mai sus, se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice a potasiului.
Pacienţii diabetici
La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, nivelul glicemiei trebuie atent
monitorizat în timpul primei luni de tratament cu inhibitori ECA (vezi pct 4.5).
Litiu
Administrarea concomitentă a litiului cu perindoprilul nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu , suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu
În general, asocierea perindoprilului cu diuretice ce economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau
înlocuitori de sare ce conţin potasiu nu este recomandată (vezi pct.4.5).
Sarcină
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul
sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele
care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de
siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi
pct. 4.3 şi 4.6).
Informaţii importante privind unele componente ale Prenessa
Prenessa conţine lactoză. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidențiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvență mai mare a reacțiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkalemia și diminuarea funcției renale (inclusiv
insuficiență renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acționează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.1).
Medicamente care produc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri
de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de
angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus,
trimetoprim. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie.
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren
La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a
funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Aliskiren
La alţi pacienţi decât cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie,
agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.
Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină:
În literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiacă
sau diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inbitor al ECA şi
blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale,
sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ
cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă
(de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II)
trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale,
kaliemiei şi tensiunii arteriale.
Estramustină
Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul).
Racecadotril
Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate
fi crescut atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva
diareei acute).
Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienții cărora li se administrează concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc
crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).
Diuretice care econonomisesc potasiu (cum sunt triamteren, amilorid), săruri de potasiu:
Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţa renală (efect aditiv de creştere a
kaliemiei). Asocierea perindoprilului cu medicamentele mai sus menţionate nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Dacă totuşi administrarea concomitentă este recomandată, aceste medicamente
trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea kaliemiei. A se vedea mai jos informaţiile privind
utilizarea spironolactonei în insuficienţa cardiacă.
Litiu
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost observate în timpul
administrării concomitente de litiu şi IECA. Administrarea concomitentă a IECA şi litiu nu este
recomandată, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, trebuie efectuată monitorizarea
atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesită prudenţă deosebită
Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale)
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a
medicamentelor antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic
de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele
săptămâni de tratament asociat şi în special la pacienţi cu insuficienţă renală.
Baclofen
Efect antihipertensiv crescut. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi ajustarea dozei de
antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiu
După iniţierea terapiei cu un inhibitor ECA, la pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice şi în special la
cei cu depleţie de lichide şi/sau de sare, poate apărea o scădere excesivă a tensiunii arteriale.
Posibilitatea apariţiei efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului şi creşterea
aportului de lichide şi sare înainte de începerea tratamentului cu doze scăzute şi progresiv crescânde
de inhibitor ECA. Se recomandă precauţie la creşterea dozei.
În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de
volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA,
situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie
tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.
În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie
iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu
administrat concomitent.
În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de
tratament cu inhibitor al ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
Eplerenonă sau spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici
de inhibitor al ECA:
În tratamentul insuficienţei cardiace clasa III sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 35%, tratată
anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz
de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.
Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.
Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de
tratament, şi apoi, lunar.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv aspirină >3 g/zi
Când IECA se administrează concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu
acid acetilsalicilic în doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective), poate să apară o
scădere a efectului antihipertensiv. Utilizarea simultană a IECA şi AINS poate duce la creşterea
riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv de insuficienţă renală acută şi creştere a potasemiei, mai
ales la pacienţii cu afectare renală pre-existentă. Combinaţia trebuie administrată cu prudenţă, în
special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie avută în vedere monitorizarea
funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi periodic după aceea.
Asocieri care necesită oarecare prudenţă
Antihipertensive şi vasodilatatoare
Administrarea concomitentă a perindoprilului şi a unui alt antihipertensiv poate creşte efectul
antihipertensiv al perindoprilului. Administrarea concomitentă cu nitroglicerină sau alţi nitraţi, sau alte
vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arterială.
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină)
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitentă a anumitor anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitorii ECA, poate determina o reduce suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al IECA.
Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
Pacienții trataţi concomitent cu cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut
de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Aur
Reacţiile de tip nitric (cu simptome incluzând înroşirea feţei, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială)
au fost raportate rar la pacienţii trataţi simultan cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi IECA,
inclusiv perindopril.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului
cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un
tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În
momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi
induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Prenessa în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Prenessa şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu
profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau a nou-născutului
prematur.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Prenessa nu influenţează direct capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii
pacienţi pot să apară reacţii individuale datorate scăderii tensiunii arteriale, în special la începutul
tratamentului sau în asociere cu alte tratamente antihipertensive.
Ca urmare, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată.
4.8 Reacţii adverse
În timpul tratamentului cu perindopril au fost observate următoarele efecte adverse, clasificate în
funcţie de frecvenţă astfel:
Foarte frecvente (>1/10);
Frecvente (>1/100, <1>
Mai puţin frecvente (>1/1000, <1>
Rare (>1/10000, <1>
Foarte rare (<1>
Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
severităţii.
Frecvenţa reacţiilor adverse în funcţie de sisteme de organe:
Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse Frecvenţă
aparate, sisteme şi organe
Tulburări hematologice şi Eozinofilie Mai puțin frecvente*
limfatice
Agranulocitoză sau pancitopenie Foarte rare
Scădere a hemoglobinei şi hematocritului Foarte rare
Leucopenie/neutropenie Foarte rare
Anemie hemolitică la pacienţi cu deficit Foarte rare
congenital de G-6PDH (vezi pct. 4.4)
Trombocitopenie Foarte rare
Tulburări metabolice şi de Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.5) Mai puțin frecvente*
nutriţie
Hiperkaliemie, reversibilă după Mai puțin frecvente*
întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
Hiponatriemie Mai puțin frecvente*
Tulburări psihice Tulburări ale dispoziţiei Mai puţin frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului Ameţeli Frecvente
nervos
Cefalee Frecvente
Parestezii Frecvente
Vertij Frecvente
Somnolenţă Mai puțin frecvente*
Sincope Mai puțin frecvente*
Confuzie Foarte rare
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente
Tulburări acustice şi Tinitus Frecvente
vestibulare
Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin frecvente*
Tahicardie Mai puțin frecvente*
Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare
Aritmii Foarte rare
Infarct miocardic, posibil secundar Foarte rare
hipotensiunii arteriale excesive la pacienţii
cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (şi reacţii datorate Frecvente
hipotensiunii arteriale)
Vasculită Mai puțin frecvente*
Accident vascular cerebral, posibil Foarte rare
secundar hipotensiunii arteriale excesive la
pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări respiratorii, Tuse Frecvente
toracice şi mediastinale
Dispnee Frecvente
Bronhospasm Mai puţin frecvente
Pneumonie eozinofilică Foarte rare
Rinită Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale Dureri abdominale Frecvente
Constipaţie Frecvente
Diaree Frecvente
Disgeuzie Frecvente
Dispepsie Frecvente
Greaţă Frecvente
Vărsături Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente
Pancreatită Foarte rare
Tulburări hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. Foarte rare
4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale Prurit Frecvente
ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate Frecvente
Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puţin frecvente
Angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, Mai puţin frecvente
membranelor mucoase, limbii, glotei şi/sau
laringelui (vezi pct. 4.4)
Reacţii de fotosensibilizare Mai puțin frecvente
Pemfigus Mai puțin frecvente
Agravare a psoriazisului Rare
Eritem polimorf Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice Crampe musculare Frecvente
şi ale ţesutului conjunctiv
Artralgii Mai puțin frecvente*
Mialgii Mai puțin frecvente*
Tulburări renale şi ale căilor Insuficienţă renală Mai puţin frecvente
urinare
Insuficienţă renală acută Foarte rare
Tulburări ale aparatului Impotenţă Mai puţin frecvente
genital şi sânului
Tulburări generale şi la Astenie Frecvente
nivelul locului de administrare
Dureri toracice Mai puţin frecvente*
Stare de indispoziţie Mai puţin frecvente*
Edem periferic Mai puţin frecvente*
Pirexie Mai puţin frecvente*
Investigaţii diagnostice Creştere a uremiei Mai puţin frecvente*
Creştere a creatininemiei Mai puţin frecvente*
Creştere a bilirubinei serice Rare
Creștere a enzimelor hepatice Rare
Leziuni, intoxicaţii şi Căderi Mai puţin frecvente*
complicaţii legate de
procedurile utilizate
*Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane
Studii clinice
În timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost înregistrate numai evenimentele
adverse grave. Câţiva pacienţi au raportat evenimente adverse grave: 16 (0,3%) din 6122 de pacienţi
trataţi cu perindopril şi 12 (0,2%) din pacienţii ce au primit placebo. La pacienţii trataţi cu perindopril,
hipotensiunea a fost observată la 6 pacienţi, angioedemul a fost prezent la 3 pacienţi şi stop cardiac la
un pacient. Mai mulţi pacienţi s-au retras din studiu datorită tusei, hipotensiunii sau intoleranţei la
perindopril comparativ cu placebo, 6,0% (n=366) respectiv 2,1% (n=129).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
Experienţa privind supradozajul la om este limitată.
Simptomele asociate supradozajului de IECA includ hipotensiune arterială, şoc hipovolemic, tulburări
electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse.
Tratament
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea în perfuzie intravenoasă a soluţiilor
saline. Dacă apare hipotensiune arterială pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. Dacă este posibil
pot fi administrate angiotensină II, perfuzabilă şi/sau catecolamine intravenos. Perindoprilatul poate fi
îndepărtat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct.4.4). Pace-makerul este indicat în
tratamentul bradicardiei rezistente. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, electrolitemia şi
creatininemia.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cod ATC: C09AA04.
Mecanism de acţiune
Perindopril este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei I în angiotensină II. Enzima de
conversie sau kinaza este o exopeptidază ce determină conversia angiotensinei I în angiotensină II,
agent vasoconstrictor, precum şi degradarea bradikininei vasodilatatoare în heptapeptide inactive.
Inhibiţia enzimei de conversie determină o reducere a angiotensinei II plasmatice, care va duce la
creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feedback-ului negativ al eliberării de renină) şi
scade secreţia de aldosteron.
Întrucât enzima de conversie a angiotensinei inactivează bradikinina, inhibiţia enzimei de conversie va
determina o creştere a activităţii sistemelor kalikreină-kinină locale şi plasmatice (astfel activând
sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la efectul de scădere al
tensiunii arteriale al IECA şi este parţial responsabil pentru apariţia anumitor efecte adverse (de
exemplu, tusea).
Perindopril acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilatul. Ceilalţi metaboliţi nu
prezintă nicio activitate inhibitorie aasupra enzimei de conversie in vitro.
Efecte farmacodinamice
Hipertensiune arterială
Perindoprilul este activ în tratamentul hipertensiunii arteriale de toate gradele: uşoară, moderată şi
severă. Se observă o reducere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice atât în clino cât şi în
ortostatism.
Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, ducând la reducerea tensiunii arteriale sistemice. Ca
o consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără niciun efect asupra frecvenţei cardiace.
De regulă, creşte fluxul sanguin renal, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) rămâne
neschimbată. Activitatea antihipertensivă este maximă între 4 până la 6 ore după administrarea unei
doze unice şi se menţine timp de cel puţin 24 de ore, la un efect terapeutic de 87-100% din efectul
maxim.
Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii responsivi, normalizarea tensiunii arteriale este
obţinută după o lună de tratament şi se menţine fără apariţia tahifilaxiei.
Întreruperea tratamentului nu determină efecte de rebound.
La bărbaţi s-a demonstrat existenţa unui efect vasodilatator al perindoprilului. Îmbunătăţeşte
elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici şi reduce hipertrofia
ventriculului stâng.
Terapia asociată cu un diuretic tiazidic determină un efect sinergic de tip aditiv. Asocierea IECA şi a
diureticelor tiazidice scade riscul de hipopotasemie indus de diuretic.
Insuficienţă cardiacă
Perindopril reduce efortul inimii prin reducerea pre şi postsarcinii.
Studiile la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat:
- scăderea presiunii de umplere a ventriculului stâng şi drept;
- reducerea rezistenţei vasculare periferice totale;
- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac.
În studiile comparative s-a evidenţiat faptul că prima administrare a unei doze de 2 mg perindopril la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară spre moderată nu determină o reducere semnificativă a
tensiunii arteriale, comparativ cu placebo.
Pacienţi cu angină stabilă
Studiul EUROPA a fost un studiu multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat
ce a durat 4 ani.
Au fost incluşi 12 218 de pacienţi, cu vârsta peste 18 ani, ce au primit randomizat perindopril terț-
butilamină 8 mg (n=610) sau placebo (n=6108).
Pacienţii prezentau boală coronariană diagnosticată, fără semne clinice de insuficienţă cardiacă. Peste
90% din pacienţi au avut infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. Majoritatea pacienţilor
au primit pe lângă medicaţia de studiu inhibitori ai agregării plachetare, hipolipemiante şi beta-
blocanţi.
Principalele criterii de eficacitate au fost mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-fatal,
şi/sau stopul cardiac cu resuscitare reuşită. Tratamentul cu perindopril terț-butilamină 8 mg zilnic a
determinat o reducere absolută a obiectivului principal de 1,9% (o reducere a riscului relativ de 20%,
IÎ 95% [9,4 ; 28,6]- p<0,001).
La pacienţii cu istoric de infarct miocardic şi/sau revascularizare o reducere absolută de 2,2%
corespunde cu o reducere a riscului relativ cu 22,4% (IÎ 95% [12,0 ; 31,6]-p<0,001) a obiectivului
principal, comparativ cu placebo.
Utilizarea la copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea perindoprilului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Într-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu vârste între 2 și 15 ani, cu
hipertensiune arterială și rată de filtrare glomerulară > 30 ml/min/1,73 m2, pacienților li s-a administrat
perindopril în doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului
și de răspunsul tensiunii arteriale, până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi.
59 pacienți au încheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienți au încheiat perioada de prelungire a
studiului, adică au fost urmăriți cel puțin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni).
Tensiunea arterială sistolică și cea diastolică au rămas stabile de la includere până la ultima evaluare,
la pacienții tratați anterior cu alte tratamente antihipertensive, și au scăzut la pacienții fără tratament
anterior.
Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arterială sistolică și cea diastolică sub a 95-a percentilă
la ultima evaluare.
Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al perindoprilului.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, absorbţia perindoprilului este rapidă, concentraţia plasmatică maximă
atingându-se în 1 oră. Biodisponibilitatea este de 65-70%.
Deoarece administrarea cu alimente scade biodisponibilitatea şi conversia perindoprilului în
perindoprilat, doza unică orală de perindopril trebuie administrată înainte de micul dejun.
Distribuţie
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilat. Legarea de proteine este
scăzută (legarea perindoprilatului de enzima de conversie a angiotensinei este sub 30%), dar este
dependentă de concentraţie.
Metabolizare
Aproximativ 20% din cantitatea de perindopril absorbită este transformată în metabolit activ,
perindoprilat. Pe lângă peridoprilat, metabolitul activ, prin metabolizarea perindoprilului mai rezultă 5
metaboliţi inactivi. Timpul de înjumătăţire al perindoprilului este de o oră. Concentraţia plasmatică
maximă este atinsă la 3-4 ore după administrare.
Eliminare
Perindoprilatul este eliminat urinar şi are un timp de înjumătăţire de aproximativ 3-5 ore pentru fracţia
nelegată. Prin disocierea perindoprilatului legat de enzima de conversie a angiotensinei timpul de
înjumătăţire „efectiv” ajunge la 25 de ore; nivelul de echilibru (steady-state) este atins în 4 zile.
Nu s-au observat acumulări de perindopril după administrări repetate.
Vârstnici
Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
Insuficiență renală
Se recomandă ajustarea dozelor în insuficienţa renală în funcţie de severitatea afectării renale
(clearence-ul la creatinină).
Clearance-ul prin dializă al perindoprilatului este de 1,16 ml/sec.
Disfuncție hepatică
Farmacocinetica perindoprilului este modificată în ciroza hepatică astfel clearence-ul hepatic este
redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat format rămâne neshimbată şi prin urmare
ajustarea dozelor nu este necesară.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile de toxicitate după administrarea cronică, efectuate la şobolani şi maimuţe au evidenţiat că
organul ţintă al toxicităţii perindoprilului este rinichiul, iar afectarea este reversibilă.
Studiile in vivo şi in vitro privind potenţialul mutagen au fost negative.
Studiile asupra funcţiei de reproducere (efectuate la şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au
evidenţiat niciun efect embriotoxic sau teratogen al perindoprilului. Cu toate acestea este ştiut faptul
că inhibitorii enzimei de conversie induc efecte adverse în ultimul stadiu de dezvoltare fetală la
rozătoare (insuficienţă renală, creşterea mortalităţii peri- şi postnatale).
Studiile pe termen lung efectuate la şoareci şi şobolani nu au indicat prezenţa carcinogenităţii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Hidrogenocarbonat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu un blister din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate
Cutie cu 9 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 6 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 15 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 30 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
11437/2019/01-09
11438/2019/01-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2019