Prospect PREDUCTAL MR 35 mg comprimate cu eliberare modificată
Producator: LES LABORATOIRES SERVIER
Clasa ATC: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 670/2008/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PREDUCTAL MR 35 mg comprimate cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine diclorhidrat de trimetazidină 35 mg, ce corespund
la 27,47 mg trimetazidină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare modificată.
Comprimate filmate lenticulare, de culoare roz, cu diametru de 8 mm şi înălţime de aproximativ
4 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Trimetazidina este indicată la adulţi ca terapie adăugată la tratamentul simptomatic al pacienţilor cu
angină pectorală stabilă insuficient controlaţi terapeutic sau care prezintă intoleranţă la tratamentele
antianginoase de primă linie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Doza recomandată este un comprimat care conţine trimetazidină 35 mg de 2 ori pe zi, în timpul
meselor.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) (vezi punctele 4.4
şi 5.2), doza recomandată este 1 comprimat a 35 mg dimineaţa, la micul dejun.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot prezenta o expunere crescută la trimetazidină, din cauza scăderii funcţiei renale
în corelaţie cu vârsta (vezi punctul 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei 30-60 ml/min), doza recomandată este 1 comprimat a 35 mg dimineaţa, la micul dejun.
Creşterea dozelor la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie (vezi punctul 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea trimetazidinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1
- Boală Parkinson, simptome parkinsoniene, tremor, sindromul picioarelor neliniştite şi alte tulburări
de mişcare
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medicament nu constituie un tratament curativ pentru crizele de angină pectorală şi nici nu este
indicat ca tratament iniţial pentru angina instabilă sau infarctul miocardic acut. Nu se recomandă
iniţierea tratamentului în ambulator şi nici în primele zile de spitalizare.
În cazul crizelor de angină pectorală, trebuie reevaluată boala coronariană şi reconsiderat tratamentul
(tratament medicamentos, eventual revascularizare).
Trimetazidina poate provoca sau agrava simptomele parkinsoniene (tremor, akinezie, hipertonie), care
trebuie investigate în mod regulat, mai ales la pacienţii vârstnici. În situaţiile incerte, pacienţii trebuie
îndrumaţi către un medic neurolog pentru investigaţii adecvate.
Apariţia tulburărilor de mişcare, cum sunt simptomele parkinsoniene, sindromul picioarelor neliniştite,
tremorul şi instabilitatea în mers, trebuie să ducă la întreruperea definitivă a tratamentului cu
trimetazidină.
Aceste cazuri au o incidenţă scăzută şi sunt de obicei reversibile după întreruperea tratamentului.
Majoritatea pacienţilor s-a recuperat, în decurs de 4 luni după întreruperea administrării de
trimetazidină. Dacă simptomele parkinsoniene persistă mai mult de 4 luni după întreruperea
administrării medicamentului, trebuie solicitată opinia unui medic neurolog.
Pot apărea căderi, corelate cu cu instabilitatea în mers sau cu hipotensiunea arterială, în special la
pacienţii care urmează tratament antihipertensiv (vezi punctul 4.8).
Se recomandă precauţie la prescrierea trimetazidinei la pacienţii care prezintă expunere crescută:
- insuficienţă renală moderată (vezi punctele 4.2 şi 5.2)
- pacienţi cu vârsta peste 75 de ani (vezi punctul 4.2).
Sportivi:
Acest medicament conține o substanță activă care poate da reacții pozitive la testele anti-doping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost identificate interacţiuni cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea trimetazidinei la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat
efecte nocive directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca
măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea PREDUCTAL MR în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă trimetazidina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un
oarecare risc asupra nou-născuţilor/sugarilor. PREDUCTAL MR nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la
şobolanii de ambele sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Trimetazidina nu a avut efecte hemodinamice în studiile clinice; cu toate acestea, pe baza experienţei
după punerea pe piaţă, au fost observate cazuri de ameţeli sau somnolenţă (vezi punctul 4.8) care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse, definite ca evenimentele adverse a fi cel puţin posibil datorate tratamentului cu
trimetazidină, sunt clasificate după frecvenţă folosind următoarea convenţie :
foarte frecvente (>1/10),
frecvente (>1/100, <1>
mai puţin frecvente (>1/1000, <1>
rare (>1/10000, 1/1000),
foarte rare (<1>
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate, sisteme Frecvenţă Termen utilizat
şi organe
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli,cefalee
Cu frecvenţă Simptome parkinsoniene (tremor, akinezie,
necunoscută hipertonie), instabilitate în mers, sindromul
picioarelor neliniştite, alte tulburări de mişcare,
de obicei reversibile după întreruperea
tratamentului
Cu frecvenţă Tulburări ale somnului (insomnie, somnolenţă)
necunoscută
Tulburări acustice şi vestibulare Cu frecvenţă Vertij
necunoscută
Tulburări cardiace Rare Palpitaţii, extrasistole, tahicardie
Tulburări vasculare Rare Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică ce poate fi asociată cu stare generală
de rău, ameţeli sau căderi, în special la pacienţii
care utilizează tratament antihipertensiv,
hiperemie tranzitorie la nivelul feţei şi gâtului
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, diaree, dispepsie, greaţă,
vărsături
Cu frecvenţă Constipaţie
necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie
ţesutului subcutanat Cu frecvenţă Pustuloză exentematoasă acută generalizată
necunoscută (PEAG), angioedem
Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Astenie
locului de administrare
Tulburări hematologice şi Cu frecvenţă Agranulocitoză
limfatice necunoscută Trombocitopenie
Purpură trombocitopenică
Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă Hepatită
necunoscută
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile informaţii foarte limitate privind supradozajul la trimetazidină; tratamentul este
simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace.
Cod ATC: C01EB15
Mecanism de acţiune
Prin protejarea metabolismului energetic în celulele expuse la hipoxie sau ischemie, trimetazidina
previne scăderea concentraţiei intracelulare de ATP, asigurând astfel funcţionarea corectă a pompelor
ionice şi a fluxului transmembranar de sodiu-potasiu, menţinând astfel homeostazia celulară.
Trimetazidina inhibă β-oxidarea acizilor graşi prin blocarea 3-cetoacil-CoA-tiolazei cu lanţ lung, ceea
ce duce la creşterea oxidării glucozei. În celula ischemică, energia rezultată în timpul oxidării glucozei
necesită un consum mai mic de oxigen comparativ cu cel necesar în cursul procesului de β-oxidare.
Potenţarea oxidării glucozei optimizează procesele energetice celulare, menţinând astfel un
metabolism energetic adecvat în caz de ischemie.
În acelaşi timp, trimetazidina favorizează producţia fosfolipidelor membranare şi încorporarea lor în
membrană, protejând-o împotriva agresiunilor. Schimbarea substratului energetic, de la oxidarea
acizilor graşi către oxidarea glucozei, poate explica proprietăţile antianginoase ale trimetazidinei.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, trimetazidina acţionează ca substanţă implicată în
metabolism, menţinând la nivelul miocardului concentraţii intracelulare ale fosfatului ce asigură o
valoare energetică crescută. Efectele anti-ischemice sunt obţinute fără efecte hemodinamice
concomitente.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa trimetazidinei în tratamentul pacienţilor cu
angină pectorală cronică, fie în cazul administrării în monoterapie, fie în cazul în care beneficiul
tratamentului cu alte medicamente antianginoase nu a fost suficient.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 426 pacienţi (TRIMPOL-II),
trimetazidina (60 mg pe zi), adăugată la tratamentul zilnic cu metoprolol 100 mg (50 mg de două ori
pe zi) timp de 12 săptămâni, a îmbunătăţit semnificativ statistic parametrii probelor de efort şi
simptomele clinice, comparativ cu placebo: durata totală a efortului +20,1 s, p=0,023; capacitatea
totală de efort +0,54 METs, p=0,001; timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST
+33,4 s, p=0,003; timpul până la debutul episodului de angină pectorală +33,9 s, p<0,001; episoade de
angină pectorală per săptămână -0,73, p=0,014; utilizare de nitraţi cu acţiune de scurtă durată per
săptămână -0,63, p=0,032, fără modificări hemodinamice.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 223 pacienţi (Sellier), un
comprimat cu eliberare modificată care conţine trimetazidină 35 mg (administrat de două ori pe zi),
adăugat la tratamentul cu atenolol 50 mg (o dată pe zi) timp de 8 săptămâni, a determinat la un
subgrup de pacienţi (n=173), la 12 ore de la administrarea medicamentului, o creştere semnificativă
(+34,4 s, p=0,03) a timpului până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST la probele de
efort, comparativ cu placebo. O diferenţă semnificativă a fost dovedită şi în ceea ce priveşte timpul
până la debutul episodului de angină pectorală (p=0,049). Nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative
între grupuri pentru celelalte criterii de evaluare secundare (durata totală a efortului, capacitatea totală
de efort şi criterii cu privire la simptomatologia clinică).
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de trei luni, care a inclus 1962 pacienţi (studiul
Vasco), au fost evaluate două doze de trimetazidină (70 mg pe zi şi 140 mg pe zi) adăugate la
tratamentul cu atenolol 50 mg pe zi, comparativ cu placebo. În populaţia generală, care a inclus atât
pacienţi asimptomatici cât şi pacienţi simptomatici, administrarea de trimetazidină nu a reuşit să
demonstreze un beneficiu în ceea ce priveşte atât rezultatele ergometrice (durata totală a efortului,
timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST, timpul până la debutul episodului de
angină pectorală) cât şi rezultatele clinice. Cu toate acestea, în subgrupul pacienţilor simptomatici
(n=1574) stabilit ca urmare a unei analize post-hoc, trimetazidina (140 mg) a îmbunătăţit semnificativ
durata totală a efortului (+23,8 s, comparativ cu +13,1 s pentru placebo); p=0,001) şi timpul până la
debutul episodului de angină pectorală (+46,3 s, comparativ cu +32,5 s pentru placebo; p=0,005).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă se atinge, în medie, după 5 ore. În decurs
de 24 ore, concentraţia plasmatică se păstrează la nivele egale sau peste 75% din concentraţia
plasmatică maximă pentru 11 ore.
Concentraţia plasmatică constantă este atinsă după cel puţin 60 de ore.
Caracteristicile farmacocinetice ale PREDUCTAL MR nu sunt influenţate de mesele zilnice.
Volumul aparent de distribuţie este de 4,8 l pe kg; trimetazidina se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie mică: in vitro valorile sunt de 16%.
Trimetazidina se elimină în principal în urină, în special sub formă nemodificată.
Timpul de înjumătăţire plasmatică al PREDUCTAL MR este în medie de 7 ore la voluntarii tineri
sănătoşi şi de 12 ore la subiecţii de peste 65 ani. Clearance-ul total al trimetazidinei este rezultatul
clearance-ului renal major, care este direct corelat cu clearance-ul creatininei şi, într-o măsură mai
mică, cu clearance-ul hepatic (care scade cu vârsta).
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Vârstnicii pot prezenta o expunere crescută la trimetazidină, din cauza scăderii funcţiei renale în
corelaţie cu vârsta. Un studiu de farmacocinetică dedicat, efectuat la participanți vârstnici (75-84 ani)
sau foarte vârstnici (≥ 85 ani), a demonstrat că insuficiența renală moderată (clearance-ul creatininei
30-60 ml/min) a crescut expunerea la trimetazidină de 1,0 ori și, respectiv, 1,3 ori comparativ cu
participanții mai tineri (30-65 ani) cu insuficiență renală moderată.
Un studiu clinic specific, efectuat la pacienți vârstnici (peste 75 ani) cărora li s-au administrat 2
comprimate trimetazidină MR 35 mg pe zi, în 2 prize și care au fost testați printr-o metodă de cinetică
populațională, a demonstrat o creștere medie de 2 ori a expunerii plasmatice la pacienții cu insuficiență
renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), comparativ cu cei cu clearance-ul creatininei >
60 ml/min.
Nu au fost identificate aspecte privind siguranța la pacienții vârstnici, comparativ cu populația
generală.
Insuficiență renală
Expunerea la trimetazidină crește în medie de 1,7 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată
(clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) și de 3,1 ori la pacienții cu insuficiență renală severă
(clearance-ul creatininei < 30 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoși cu funcție renală normală.
Nu au fost identificate aspecte privind siguranța la acest grup de pacienți, comparativ cu populația
generală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea orală de doze repetate la câini, până la doze de 40 de ori mai mari decât doza
terapeutică şi la şobolani până la doze de 200 de ori mai mari, nu a indus nici un deces şi nici
modificări fizice, biologice, anatomo-biologice sau comportamentale.
Administrarea orală a unei doze de 100 de ori mai mare decât doza terapeutică la om nu a modificat
funcţia de reproducere (fertilitatea, fertilizarea, sarcina, embriogeneza, alăptarea, dezvoltarea peri- şi
post-natală şi performanţele reproductive ale animalelor).
În studiile in vitro şi in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat,
Hipromeloză,
Povidonă,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Stearat de magneziu.
Film:
Dioxid de titan (E 171),
Glicerol,
Hipromeloză,
Macrogol 6000,
Oxid roşu de fer (E 172),
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 30 comprimate cu eliberare modificată
Cutie cu 50 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată
Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare modificată
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LES LABORATOIRES SERVIER
50 Rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex,
Franţa
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
670/2008/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări : 23/07/2002
Data reînnoirii autorizaţiei : 21/04/2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2022