Prospect Preductal 40 mg capsule cu eliberare prelungită
Producator:
Clasa ATC: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB15
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15313/2024/01-02-03 Anexa 2
15314/2024/01-02-03
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Preductal 40 mg capsule cu eliberare prelungită
Preductal 80 mg capsule cu eliberare prelungită
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Preductal 40 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă cu eliberare prelungită conține diclorhidrat de trimetazidină 40 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sfere de zahăr 18,340 mg
Preductal 80 mg capsule cu eliberare prelungită
O capsulă cu eliberare prelungită conține diclorhidrat de trimetazidină 80 mg.
Excipient cu efect cunoscut: sfere de zahăr 36,680 mg
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule cu eliberare prelungită
Preductal 40 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule gelatinoase tari nr. 3, cu capul si corpul de culoare albă opac, imprimate cu cerneală de
culoare gri, cu sigla Servier și „40”, care conțin granule sferice albe până la aproape albe.
Preductal 80 mg capsule cu eliberare prelungită
Capsule gelatinoase tari nr. 2, cu capul de culoare albă opac si corpul de culoare portocaliu-roșu opac,
imprimate cu cerneală de culoare albă, cu sigla Servier și „80”, care conțin granule sferice albe până
la aproape albe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Trimetazidina este indicată la adulţi ca terapie adăugată la tratamentul simptomatic al pacienţilor cu
angină pectorală stabilă insuficient controlaţi terapeutic sau care prezintă intoleranţă la tratamentele
antianginoase de primă linie.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Doza recomandată este o capsulă care conţine diclorhidrat de trimetazidină 80 mg o dată pe zi.
Beneficiul tratamentului trebuie evaluat după trei luni, iar administrarea trimetazidinei trebuie
întreruptă dacă nu apare răspuns la tratament.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) (vezi punctele 4.4
şi 5.2), doza recomandată este 1 capsulă a 40 mg dimineaţa.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici pot prezenta o expunere crescută la trimetazidină, din cauza scăderii funcţiei renale
în corelaţie cu vârsta (vezi punctul 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul
creatininei 30-60 ml/min), doza recomandată este 1 capsulă a 40 mg dimineaţa.
Creşterea dozelor la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie (vezi punctul 4.4).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea trimetazidinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Capsulele trebuie administrate oral, fără a fi desfăcute, o dată pe zi, de exemplu dimineața.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1
- Boală Parkinson, simptome parkinsoniene, tremor, sindromul picioarelor neliniştite şi alte tulburări
de mişcare
- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Acest medicament nu constituie un tratament curativ pentru crizele de angină pectorală şi nici nu este
indicat ca tratament iniţial pentru angina instabilă sau infarctul miocardic acut. Nu se recomandă
iniţierea tratamentului în ambulator şi nici în primele zile de spitalizare.
În cazul crizelor de angină pectorală, trebuie reevaluată boala coronariană şi reconsiderat tratamentul
(tratament medicamentos, eventual revascularizare).
Trimetazidina poate provoca sau agrava simptomele parkinsoniene (tremor, akinezie, hipertonie), care
trebuie investigate în mod regulat, mai ales la pacienţii vârstnici. În situaţiile incerte, pacienţii trebuie
îndrumaţi către un medic neurolog pentru investigaţii adecvate.
Apariţia tulburărilor de mişcare, cum sunt simptomele parkinsoniene, sindromul picioarelor neliniştite,
tremorul şi instabilitatea în mers, trebuie să ducă la întreruperea definitivă a tratamentului cu
trimetazidină.
Aceste cazuri au o incidenţă scăzută şi sunt de obicei reversibile după întreruperea tratamentului.
Majoritatea pacienţilor s-a recuperat, în decurs de 4 luni după întreruperea administrării de
trimetazidină. Dacă simptomele parkinsoniene persistă mai mult de 4 luni după întreruperea
administrării medicamentului, trebuie solicitată opinia unui medic neurolog.
Pot apărea căderi, corelate cu instabilitatea în mers sau cu hipotensiunea arterială, în special la
pacienţii care urmează tratament antihipertensiv (vezi punctul 4.8).
Se recomandă precauţie la prescrierea trimetazidinei la pacienţii care prezintă expunere crescută:
- insuficienţă renală moderată (vezi punctele 4.2 şi 5.2)
- pacienţi cu vârsta peste 75 de ani (vezi punctul 4.2).
Sportivi:
Acest medicament conține o substanță activă care poate da reacții pozitive la testele anti-doping.
Acest medicament conține zaharoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză,
malabsorbție de glucoză-galactoză sau insuficiență a sucrozei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu au fost identificate interacţiuni cu alte medicamente.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date privind utilizarea trimetazidinei la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicat
efecte nocive directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca
măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Preductal în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă trimetazidina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un
oarecare risc asupra nou-născuţilor/sugarilor. Preductal nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la
şobolanii de ambele sexe (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Trimetazidina nu a avut efecte hemodinamice în studiile clinice; cu toate acestea, pe baza experienţei
după punerea pe piaţă, au fost observate cazuri de ameţeli sau somnolenţă (vezi punctul 4.8) care pot
influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Reacţiile adverse, definite ca evenimentele adverse a fi cel puţin posibil datorate tratamentului cu
trimetazidină, sunt clasificate după frecvenţă folosind următoarea convenţie:
- foarte frecvente (>1/10),
- frecvente (>1/100, <1>
- mai puţin frecvente (>1/1000, <1>
- rare (>1/10000, <1>
- foarte rare (<1>
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificare pe aparate,
Frecvenţă Termen utilizat
sisteme şi organe
Frecvente Ameţeli, cefalee
Simptome parkinsoniene (tremor, akinezie,
Tulburări ale sistemului nervos Cu frecvenţă
hipertonie), instabilitate în mers, sindromul
necunoscută
picioarelor neliniştite, alte tulburări de mişcare,
de obicei reversibile după întreruperea
tratamentului
Cu frecvenţă
Tulburări ale somnului (insomnie, somnolenţă)
necunoscută
Tulburări acustice şi Cu frecvenţă Vertij
vestibulare necunoscută
Tulburări cardiace Rare Palpitaţii, extrasistole, tahicardie
Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică ce poate fi asociată cu stare generală
Tulburări vasculare Rare de rău, ameţeli sau căderi, în special la pacienţii
care utilizează tratament antihipertensiv,
hiperemie tranzitorie la nivelul feţei şi gâtului
Dureri abdominale, diaree, dispepsie, greaţă,
Frecvente
vărsături
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvenţă
Constipaţie
necunoscută
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie
Afecţiuni cutanate şi ale
Cu frecvenţă Pustuloză exentematoasă acută generalizată
ţesutului subcutanat
necunoscută (PEAG), angioedem
Tulburări generale şi la nivelul
Frecvente Astenie
locului de administrare
Agranulocitoză
Tulburări hematologice şi Cu frecvenţă
Trombocitopenie
limfatice necunoscută
Purpură trombocitopenică
Cu frecvenţă Hepatită
Tulburări hepatobiliare
necunoscută
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile informaţii foarte limitate privind supradozajul la trimetazidină; tratamentul este
simptomatic.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC: C01EB15
Mecanism de acţiune
Prin protejarea metabolismului energetic în celulele expuse la hipoxie sau ischemie, trimetazidina
previne scăderea concentraţiei intracelulare de ATP, asigurând astfel funcţionarea corectă a pompelor
ionice şi a fluxului transmembranar de sodiu-potasiu, menţinând astfel homeostazia celulară.
Trimetazidina inhibă β-oxidarea acizilor graşi prin blocarea 3-cetoacil-CoA-tiolazei cu lanţ lung, ceea
ce duce la creşterea oxidării glucozei. În celula ischemică, energia rezultată în timpul oxidării glucozei
necesită un consum mai mic de oxigen comparativ cu cel necesar în cursul procesului de β-oxidare.
Potenţarea oxidării glucozei optimizează procesele energetice celulare, menţinând astfel un
metabolism energetic adecvat în caz de ischemie.
În acelaşi timp, trimetazidina favorizează producţia fosfolipidelor membranare şi încorporarea lor în
membrană, protejând-o împotriva agresiunilor. Schimbarea substratului energetic, de la oxidarea
acizilor graşi către oxidarea glucozei, poate explica proprietăţile antianginoase ale trimetazidinei.
Efecte farmacodinamice
La pacienţii cu boală cardiacă ischemică, trimetazidina acţionează ca substanţă implicată în
metabolism, menţinând la nivelul miocardului concentraţii intracelulare ale fosfatului ce asigură o
valoare energetică crescută. Efectele anti-ischemice sunt obţinute fără efecte hemodinamice
concomitente.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea şi siguranţa trimetazidinei în tratamentul pacienţilor cu
angină pectorală cronică, fie în cazul administrării în monoterapie, fie în cazul în care beneficiul
tratamentului cu alte medicamente antianginoase nu a fost suficient.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 426 pacienţi (TRIMPOL-II),
trimetazidina (60 mg pe zi), adăugată la tratamentul zilnic cu metoprolol 100 mg (50 mg de două ori
pe zi) timp de 12 săptămâni, a îmbunătăţit semnificativ statistic parametrii probelor de efort şi
simptomele clinice, comparativ cu placebo: durata totală a efortului +20,1 s, p=0,023; capacitatea
totală de efort +0,54 METs, p=0,001; timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST
+33,4 s, p=0,003; timpul până la debutul episodului de angină pectorală +33,9 s, p<0,001; episoade de
angină pectorală per săptămână -0,73, p=0,014; utilizare de nitraţi cu acţiune de scurtă durată per
săptămână -0,63, p=0,032, fără modificări hemodinamice.
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 223 pacienţi (Sellier), un
comprimat cu eliberare modificată care conţine trimetazidină 35 mg (administrat de două ori pe zi),
adăugat la tratamentul cu atenolol 50 mg (o dată pe zi) timp de 8 săptămâni, a determinat la un
subgrup de pacienţi (n=173), la 12 ore de la administrarea medicamentului, o creştere semnificativă
(+34,4 s, p=0,03) a timpului până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST la probele de
efort, comparativ cu placebo. O diferenţă semnificativă a fost dovedită şi în ceea ce priveşte timpul
până la debutul episodului de angină pectorală (p=0,049). Nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative
între grupuri pentru celelalte criterii de evaluare secundare (durata totală a efortului, capacitatea totală
de efort şi criterii cu privire la simptomatologia clinică).
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de trei luni, care a inclus 1962 pacienţi (studiul
Vasco), au fost evaluate două doze de trimetazidină (70 mg pe zi şi 140 mg pe zi) adăugate la
tratamentul cu atenolol 50 mg pe zi, comparativ cu placebo. În populaţia generală, care a inclus atât
pacienţi asimptomatici cât şi pacienţi simptomatici, administrarea de trimetazidină nu a reuşit să
demonstreze un beneficiu în ceea ce priveşte atât rezultatele ergometrice (durata totală a efortului,
timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST, timpul până la debutul episodului de
angină pectorală) cât şi rezultatele clinice. Cu toate acestea, în subgrupul pacienţilor simptomatici
(n=1574) stabilit ca urmare a unei analize post-hoc, trimetazidina (140 mg) a îmbunătăţit semnificativ
durata totală a efortului (+23,8 s, comparativ cu +13,1 s pentru placebo); p=0,001) şi timpul până la
debutul episodului de angină pectorală (+46,3 s, comparativ cu +32,5 s pentru placebo; p=0,005).
Într-un studiu de acceptabilitate randomizat, dublu orb, cu durata de 3 luni, efectuat la 165 pacienți,
profilul de siguranță al trimetazidinei 80 mg, administrată o dată pe zi ca tratament adăugat terapiei
antianginoase obișnuite și celei de prevenție secundară, s-a dovedit a fi similar cu cel al trimetazidinei
MR 35 mg, administrată de două ori pe zi. Nu au fost raportate evenimente adverse neașteptate, iar
studiul nu a evidențiat îngrijorări privind administrarea trimetazidinei 80 mg o dată pe zi.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
După administrarea orală a trimetazidinei 80 mg capsule, profilul farmacocinetic al trimetazidinei este
constant, cu o concentrație plasmatică maximă atinsă după aproximativ 14 ore de la administrare. Pe
parcursul intervalului de dozare, adică 24 ore, concentrația plasmatică se menține timp de 15 ore la
valori mai mari sau egale cu 75% din concentrația plasmatică maximă.
Starea de echilibru este atinsă după administrarea celei de-a treia doze (3 zile).
Consumul de alimente nu are niciun efect asupra farmacocineticii trimetazidinei, după administrarea
formulării 80 mg.
Distribuție
Volumul de distribuţie este de 4,8 l pe kg; trimetazidina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie
mică (16%).
Eliminare
Trimetazidina se elimină în principal în urină, în special sub formă nemodificată.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este în medie de 7 ore la voluntarii tineri sănătoşi şi de 12 ore la
vârstnici (peste 65 ani). Clearance-ul total al trimetazidinei se compune în principal din clearance-ul
renal, care este direct corelat cu clearance-ul creatininei și, într-o măsură mai mică, cu clearance-ul
hepatic, care scade odată cu vârsta.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici:
Vârstnicii pot prezenta o expunere crescută la trimetazidină, din cauza scăderii funcţiei renale în
corelaţie cu vârsta. Un studiu clinic specific, efectuat la pacienți vârstnici (cu vârsta mai mare de 75
ani) cărora li s-au administrat 2 comprimate trimetazidină MR 35 mg pe zi, în 2 prize, și care au fost
testați printr-o metodă de cinetică populațională, a demonstrat o creștere medie de 2 ori a expunerii
plasmatice la pacienții cu insuficiență renală severă (clearace-ul creatininei < 30 ml/min), comparativ
cu pacienții vârstnici cu clearance-ul creatininei > 60 ml/min.
Nu au fost identificate îngrijorări privind siguranța la pacienții vârstnici, comparativ cu populația
generală.
Insuficiență renală:
Expunerea la trimetazidină crește în medie de 1,7 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată
(clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) și în medie de 3,1 ori la pacienții cu insuficiență renală severă
(clearance-ul creatininei < 30 ml/min), comparativ cu voluntarii sănătoși cu funcție renală normală. Nu
au fost identificate îngrijorări privind siguranța la acest grup de pacienți, comparativ cu populația
generală.
Copii și adolescenți:
Farmacocinetica trimetazidinei nu a fost studiată la copii și adolescenți (cu vârsta < 18 ani).
5.3 Date preclinice de siguranță
Administrarea orală de doze repetate la câini, până la doze de 40 de ori mai mari decât doza
terapeutică, şi la şobolani până la doze de 200 de ori mai mari, nu a indus nici un deces şi nici
modificări fizice, biologice, anatomo-biologice sau comportamentale.
Administrarea orală a unei doze de 100 de ori mai mare decât doza terapeutică la om nu a modificat
funcţia de reproducere (fertilitatea, fertilizarea, sarcina, embriogeneza, alăptarea, dezvoltarea peri- şi
post-natală şi performanţele reproductive ale animalelor).
În studiile in vitro şi in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Preductal 40 mg
Conținutul capsulei
Sfere de zahăr
Hipromeloză
Etilceluloză
Acetilcitrat de tributil
Talc
Stearat de magneziu
Învelișul capsulei
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Cerneală de imprimare
Șelac (E 904),
Alcool deshidratat (E 1510), Izopropanol,
Butanol,
Propilenglicol (E 1520) ,
Amoniac soluție concentrată (E 527),
Hidroxid de potasiu (E 525),
Dioxid de titan (E 171),
Oxid negru de fer (E 172).
Preductal 80 mg
Conținutul capsulei
Sfere de zahăr
Hipromeloză
Etilceluloză
Acetilcitrat de tributil
Talc
Stearat de magneziu
Învelișul capsulei
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid roșu de fer (E172)
Cerneală de imprimare
Șelac (E 904) (in etanol 45%),
Dioxid de titan (E 171),
Izopropanol,
Solutie amoniac (E 527),
N-butanol,
Propilenglicol (E 1520),
Simeticonă.
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu blistere din poliamidă-aluminiu-PVC/Aluminiu care conţine 30 capsule.
Cutie cu blistere din poliamidă-aluminiu-PVC/Aluminiu care conţine 60 capsule.
Cutie cu blistere din poliamidă-aluminiu-PVC/Aluminiu care conţine 90 capsule.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerințe speciale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
LES LABORATOIRES SERVIER
50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
15313/2024/01-03
15314/2024/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: februarie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2024
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.