Prospect Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg comprimate
Producator: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15304/2024/01-02-03-04-05 Anexa 2
15305/2024/01-02-03-04-05
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg comprimate
Preamlessa 5,7 mg/5 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 2,85 mg (echivalent la perindopril 2,38 mg) şi
amlodipină 2,5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Preamlessa 5,7 mg/5 mg
Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 5,7 mg (echivalent cu perindopril 4,76 mg) şi
amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite. Diametrul:
5,5 mm.
Preamlessa 5,7 mg/5 mg
Comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite cu o linie
mediană pe una dintre feţe. Diametrul: 7 mm. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Preamlessa este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulți.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Utilizare orală.
Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg este destinat terapiei de primă linie la pacienții cu hipertensiune arterială.
Doza inițială recomandată de Preamlessa este de 2,85 mg/2,5 mg o dată pe zi.
După cel puțin patru săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 5,7 mg/5 mg o dată pe zi la
pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg.
Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă renală (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)
Preamlessa este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 ml/min și 60 ml/min),
doza inițială recomandată de Preamlessa este de 2,85 mg/2,5 mg la interval de două zile. La pacienții a
căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat, doza de Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg poate fi
administrată o dată pe zi. Dacă este necesar, la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în
mod adecvat, doza poate fi crescută. Monitorizarea medicală uzuală include monitorizarea
concentrațiilor plasmatice ale creatininei și potasiului (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2)
Preamlessa trebuie administrat cu precauţie la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2)
Eficacitatea și siguranța Preamlessa au fost stabilite la persoanele în vârstă. Se recomandă prudență la
inițierea tratamentului, depinzând de funcția renală.
După inițierea tratamentului, funcția renală trebuie monitorizată înainte de creșterea dozei, în special la
pacienții cu vârsta de 75 ani și peste. Monitorizarea medicală uzuală trebuie să includă monitorizarea
concentrațiilor plasmatice ale creatininei și potasiului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Preamlessa nu au fost stabilite la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani. Nu
sunt disponibile date clinice.
Mod de administrare
Comprimatul de Preamlessa trebuie administrat oral, în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de
masă.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanțele active, la inhibitori ai ECA, derivați dihidropiridinici sau la
oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1,
- Insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și 4.4),
- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu un inhibitor al ECA,
- Angioedem ereditar sau idiopatic,
- Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6),
- Hipotensiune arterială severă,
- Șoc, inclusiv șoc cardiogen,
- Obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de
grad înalt),
- Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut,
- Administrare concomitentă de Preamlessa și aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau
insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1),
- Proceduri de circulație sanguină extracorporeală care duc la contactul sângelui cu suprafețe
încărcate electric negativ (vezi pct. 4.5),
- Stenoză de arteră renală bilaterală semnificativă clinic sau stenoză de arteră renală pe rinichi
unic funcțional (vezi pct. 4.4),
- Administrarea concomitentă cu combinația în doză fixă sacubitril/valsartan. Perindopril nu
trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4
și 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări speciale
Hipersensibilitate/Angioedem:
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat
rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în
orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Preamlessa trebuie imediat
întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a
simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în
general fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau
laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de
urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene.
Pacientul trebuie monitorizat medical atent până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a
simptomelor. Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui
inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării
Preamlessa (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au
prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem
facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri
care au inclus TC abdominală sau ecografie abdominală sau abordare chirurgicală şi simptomele au
dispărut o dată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în
diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA care prezintă dureri abdominale (vezi
pct. 4.8).
Utilizarea concomitentă a perindoprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului
crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme
de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt,
tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de
sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril), inhibitori
ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptină,
saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu,
umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă
prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus,
temsirolimus) și a gliptinelor (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) la un
pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA. Prin urmare, este necesară evaluarea atentă a
raportului beneficiu-risc înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori ai NEP (de exemplu,
racecadotril) la pacienții tratați cu perindopril.
Reacții anafilactoide în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL):
Rar, pacienţii tratați cu inhibitori ai ECA în cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu
dextran sulfat au prezentat reacţii anafilactoide care pun viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate
prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înaintea fiecărei afereze.
Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării:
Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de
exemplu, la venin de himenoptere) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii
au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut
după o readministrare inadecvată.
Pacienți care efectuează şedinţe de hemodializă:
Reacţii anafilactoide au fost raportate la pacienţi care efectuează şedinţe de dializă, atunci când se
utilizează membrane cu flux mare şi care sunt trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti
pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei alte clase
de medicamente antihipertensive.
Neutropenie/Agranulocitoză/Trombocitopenie/Anemie:
Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi în tratament
cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia
apare rar. Preamlessa trebuie utilizată cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, la cei
cu tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie
a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti
pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic
intensiv. Dacă Preamlessa este utilizată la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a
numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu,
dureri în gât, febră).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu
nefropatie diabetică.
Aldosteronism primar:
Pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde, în general, la medicamente antihipertensive
care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui
medicament nu este recomandată.
Sarcina:
Tratamentul cu Preamlessa nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea
tratamentului cu Preamlessa nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie
transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în
timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu Preamlessa trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Utilizarea la pacienții cu insuficiență renală:
Preamlessa este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub
30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 ml/min și 60 ml/min),
doza inițială recomandată de Preamlessa este de 2,85 mg/2,5 mg la interval de două zile (vezi pct. 4.2).
Urmărirea medicală obișnuită la acești pacienți trebuie să includă monitorizarea concentrațiilor de
potasiu și a creatininei (vezi pct. 4.2 și 5.2).
La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic
funcțional, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei,
de obicei reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţii cu
insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc
crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală
renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei
minoră şi tranzitorie, în special când perindoprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic.
Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă.
La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în doze normale. Modificările
concentraţiilor plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina
nu este dializabilă.
Transplant renal:
Deoarece nu există experiență clinică privind administrarea combinației în doză fixă
perindopril/amlodipină la pacienții cu transplant renal recent, tratamentul cu Preamlessa nu este, prin
urmare, recomandat.
Hipertensiune arterială renovasculară:
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală dacă pacienţii cu stenoză
de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt trataţi cu
inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Insuficiența
renală poate apărea și la modificări minore ale creatininemiei, chiar și la pacienții cu stenoză
unilaterală a arterei renale.
Utilizarea la pacienții cu insuficienţă hepatică:
Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează
spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu Preamlessa şi care dezvoltă icter sau creşteri
marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă Preamlessa şi să fie monitorizați
corespunzător (vezi pct. 4.8).
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit și valorile ASC sunt
mai mari la pacienții cu insuficiență hepatică.
Utilizare la persoanele vârstnice:
Inițierea tratamentului și creșterea dozei ar trebui să aibă loc cu precauție la persoanele vârstnice,
depinzând de funcția renală. Funcția renală trebuie monitorizată înainte de creșterea dozei. Prin
urmare, monitorizarea trebuie să includă concentrațiile plasmatice ale creatininei și potasiului (vezi
pct. 4.2 și 5.2).
Precauţii pentru utilizare
Criză hipertensivă:
Siguranța și eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.
Utilizare la pacienții cu insuficiență cardiacă:
Pacienții cu insuficiență cardiacă trebuie tratați cu prudență.
Preamlessa trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deoarece
utilizarea amlodipinei poate crește riscul apariției unor evenimente cardiovasculare viitoare și a
mortalității.
Hipotensiune arterială:
Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică
este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare mai ales la pacienţii cu depleţie
volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, regimului alimentar hiposodat, dializei, diareei
sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi
4.8). La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia
renală şi kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Preamlessa.
Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară la
care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident
cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie
să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns
hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate,
de obicei, fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică:
Inhibitorii ECA trebuie administrați cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie
la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia
hipertrofică.
Rasă:
Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii din rasa neagră decât la
cei din celelalte rase.
Inhibitorii ECA pot fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră
decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia
hipertensivă de rasă neagră.
Tuse:
Tusea a fost raportată la utilizarea combinației în doză fixă perindopril/amlodipină. Caracteristic, tusea
este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu
inhibitori ai ECA trebuie luată în considerare ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.
Intervenții chirurgicale/Anestezie:
La pacienţii la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei
cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, perindoprilul poate bloca formarea
angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Preamlessa trebuie întrerupt cu o zi
înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de
acest mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie:
Creşteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv
perindopril. Pacienţii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacienţii cu insuficienţă renală,
degradare a funcţiei renale, vârstnici (> 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special
deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și pe cei care utilizează concomitent
diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamteren sau amilorid,
singure sau în combinație), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu; sau
acei pacienţi care iau alte medicamente asociate cu creşteri ale potasiului seric (de exemplu, heparină,
alți inhibitori ECA, antagoniști ai angiotensinei II, acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi, inhibitori ai COX 2 și
AINS neselectivi, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim sau
cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai
aldosteronului). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a
substituenţilor de sare cu conţinut de potasiu, în special de către pacienţii cu insuficienţă renală, poate
duce la o creştere semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori
letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului şi a medicamentelor mai sus menţionate este
considerată adecvată, administrarea trebuie făcută cu precauţie şi kaliemia monitorizată frecvent (vezi
pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat:
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie
monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu Preamlessa (vezi pct. 4.5).
Medicamente care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de
potasiu:
Utilizarea concomitentă de Preamlessa și medicamente care economisesc potasiul, suplimente de
potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Sodiu:
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu
conține sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care cresc riscul de angioedem:
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu,
sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptină, saxagliptină, sitagliptină,
vildagliptină) poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Medicamente care induc hiperkaliemie:
Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu,
diuretice de potasiu, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine,
agenți imunosupresori cum sunt ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim și combinații de doze fixe cu
sulfametoxazol (cotrimoxazol). Administrarea concomitentă a Preamlessa cu aceste medicamente
crește riscul de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4). Prin urmare, administrarea concomitentă de Preamlessa
împreună cu medicamentele menționate anterior nu este recomandată. Dacă este necesară
administrarea concomitentă, aceasta trebuie realizată cu precauție și cu monitorizarea frecvență a
potasiului seric.
Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3):
Aliskiren:
La pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală crește riscul hiperkaliemiei, agravării funcției
renale, a morbidității și mortalității cardiovasculare.
Tratamente extracorporale:
Tratamentele extracorporale care conduc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt
dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane de
poliacrilonitril) și afereza cu lipoproteine cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului
crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament, trebuie
luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de
medicament antihipertensiv.
Sacubitril/valsartan:
Administrarea concomitentă a perindoprilului cu combinația sacubitril/valsartan este contraindicată,
deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei (NEP) și ECA poate crește riscul de apariție a
angioedemului. Tratamentul cu combinația sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de
36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai
devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și
4.4).
Administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4):
Estramustină:
Risc de creştere al reacţiilor adverse, cum este angioedemul.
Diuretice care economisesc potasiul (cum sunt triamteren, amilorid), săruri de potasiu:
Aceste medicamente au dovedit ca induc hiperkaliemie (cu potențial letal), în special în asociere
cu insuficiența renală (efecte hiperkaliemiante aditive). Inhibitorii ECA nu trebuie administrați
concomitent cu aceste substanțe ce determină hiperkaliemie, cu excepția cazului de
hipokaliemie.
Asocierea Preamlessa cu aceste medicamente nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă, totuşi,
administrarea concomitentă este necesară, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă şi cu
monitorizarea frecventă a kaliemiei și creatininemiei. Pentru informații privind utilizarea
spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi mai jos.
Litiu:
Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate (neurotoxicitate severă) au fost
raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea
concomitentă de Preamlessa şi litiu nu este recomandată, dar dacă această asociere se dovedeşte a fi
necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Dantrolen (injectabil):
După administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos la animale, au fost observate fibrilaţie
ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkaliemie. Din cauza riscului de
hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de Preamlessa, care conține
amlodipină, care este un blocant de calciu, la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în
tratamentul hipertermiei maligne.
Asocieri care necesită prudenţă deosebită:
Medicamente antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante administrate pe cale orală):
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ECA și medicamente
antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante administrate pe cale orală) poate determina o
creștere a efectului de scădere a glicemiei cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare a fi mai
probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat și la pacienții cu insuficiență renală.
Baclofen:
Potenţarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi, dacă este
necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv.
Diuretice care nu economisesc potasiul:
Pacienţii care utilizează diuretice şi, în special cei cu depleţie volemică şi/sau salină, pot prezenta o
scădere excesivă a tensiunii arteriale la iniţierea terapiei cu inhibitori ai ECA. Posibilitatea apariţiei
efectului hipotensor poate fi redusă prin întreruperea administrării diureticului, creşterea aportului de
lichide sau sare înaintea iniţierii terapiei Preamlessa.
În cazul hipertensiunii arteriale, când terapia diuretică anterioară a provocat depleţie volemică şi/sau
salină, diureticul trebuie întrerupt înainte de inițierea tratamentului cu Preamlessa, caz în care poate fi
apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiul. Funcția renală (creatininemia) trebuie
monitorizată în primele săptămâni de tratament cu Preamlessa.
Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă):
Cu eplerenonă sau spironolactonă, în doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi, și cu doze mici de
inhibitori ECA:
În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție < 40% și tratată
anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, apare riscul de hiperkaliemie, potențial letal, în special
în cazul nerespectării recomandărilor privind prescrierea aceastei combinații.
Înainte de a iniția administrarea medicamentului în doză fixă, trebuie verificată absența hiperkaliemiei
și a insuficienței renale. În prima lună de tratament este recomandată o monitorizare atentă a kaliemiei
și a creatininemiei, o dată pe săptămână la începutul tratamentului și, ulterior, lunar.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:
La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (cum
sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), poate apărea
o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de Preamlessa şi AINS poate
determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi
creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie
administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi
funcţia renală monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic.
Ciclosporină:
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se
recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.
Heparină:
În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se
recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.
Racecadotril
Se cunoaște faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoacă angioedem. Acest risc poate
fi crescut, atunci când sunt administrați concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat împotriva
diareei acute) (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienții la care se administrează concomitent un inhibitor al mTOR pot prezenta un risc crescut de
angioedem (vezi pct. 4.4).
Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):
Risc crescut de angioedem, din cauza scăderii activităţii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către
gliptine, la pacienţii trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA.
Inductori ai CYP3A4:
La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a
amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei trebuie
luată în considerare atât în timpul, cât și după medicația concomitentă, în special cu inductorii
puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, sunătoare – Hypericum perforatum).
Inhibitori ai CYP3A4:
La utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei CYP3A4
(inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, antibiotice macrolide, cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem), pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
amlodipinei. Aceste modificări farmacocinetice pot fi mai mari la vârstnici. Prin urmare, pot fi
necesare monitorizare clinică şi ajustarea dozelor de Preamlessa.
Există un risc crescut de hipotensiune arterială la pacienții tratați cu claritromicină și amlodipină. Se
recomandă o monitorizare atentă a pacienților atunci când amlodipina este administrată concomitent
cu claritromicina.
Asocieri care trebuie luate în considerare:
Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) și vasodilatatoare:
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale Preamlessa.
Utilizarea concomitentă cu nitroglicerina și alți nitrați sau alte vasodilatatoare poate reduce în
continuare tensiunea arterială și, prin urmare, trebuie luată în considerare cu prudență.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice:
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice și
antipsihotice împreună cu Preamlessa poate determina o reducere suplimentară a tensiunii arteriale.
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al Preamlessa.
Corticosteroizi, tetracosactidă:
Reducerea efectului antihipertensiv (retenție de sare și apă determinată de corticosteroizi).
Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin):
Creșterea efectului antihipertensiv și a riscului de hipotensiune arterială ortostatică.
Amifostină:
Poate potența efectul antihipertensiv al amlodipinei.
Aur:
Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au
fost raportate rar la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu
inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.
Grepfrut:
Administrarea Preamlessa cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece
biodisponibilitatea amlodipinei poate crește la unii pacienți, ceea ce duce la creșterea efectului de
scădere a tensiunii arteriale.
Tacrolimus:
Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus în cazul administrării
concomitente cu amlodipină. Pentru a evita apariția toxicității la un pacient tratat cu tacrolimus,
administrarea concomitentă de amlodipină necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de
tacrolimus și ajustarea dozei acestuia, atunci când este cazul.
Mecanismul de acțiune al inhibitorilor rapamicinei (mTOR):
Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A.
Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR și a
amlodipinei poate crește expunerea la inhibitorii mTOR.
Ciclosporină:
Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și
amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant
renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0%
până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la
pacienții cu transplant renal în tratament cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este
necesar.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Luând în considerare efectele componentelor individuale din asociere asupra sarcinii şi alăptării:
Preamlessa nu este recomandată în primul trimestru de sarcină. Utilizarea Preamlessa este
contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.
Preamlessa nu este recomandată în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru
mamă, trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu Preamlessa.
Sarcina
Legat de perindopril:
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în
primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu
poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială,
pacientele care îşi planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un
profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnosticată,
tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un
tratament alternativ.
Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere
a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată
investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului.
Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Legat de amlodipină:
Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată.
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător la doze mari (vezi pct. 5.3).
Utilizarea în cursul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă mai sigură
iar boala în sine reprezintă un risc foarte mare pentru mamă şi făt.
Alăptarea:
Legat de perindopril:
Deoarece nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării, utilizarea
perindoprilului nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranţă
mai bine stabilit pentru utilizarea pe perioada alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau
prematur.
Legat de amlodipină:
Amlodipina este excretată în laptele matern. Proporția dozei materne primite de către copil a fost
estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra
sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a
continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de
beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.
Fertilitatea:
Legat de perindopril:
Nu au fost observate efecte asupra performanței reproductive sau fertilității.
Legat de amlodipină:
La unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la capul spermatozoizilor. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce privește efectul
potențial al amlodipinei asupra fertilității. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate reacţii
adverse asupra fertilității la masculi (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asocierii perindopril/amlodipină asupra capacităţii de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Perindoprilul și amlodipina pot avea o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce
vehicule și de a folosi utilaje. Dacă pacienții prezintă amețeală, cefalee, fatigabilitate, epuizare sau
greață, capacitatea de a reacționa poate fi afectată. Se recomandă precauție în timpul tratamentului cu
Preamlessa, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Profilul de siguranță al asocierii perindopril/amlodipină a fost evaluat într-un studiu clinic controlat pe
o perioadă de 6 luni, la care au participat 1 771 de pacienți, dintre care 887 au fost tratați cu
perindopril/amlodipină, într-un studiu clinic controlat de 6 săptămâni, care a inclus 837 pacienți, dintre
care 279 au fost tratați cu perindopril/amlodipină și într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe o
perioadă de 8 săptămâni, care a inclus 1 581 de pacienți, dintre care 249 au fost tratați cu
perindopril/amlodipină.
În aceste studii clinice nu s-au observat noi reacții adverse semnificative în cazul asocierii, în
comparație cu efectele cunoscute ale monocomponentelor individuale.
Următoarele reacții adverse au fost raportate cel mai frecvent în timpul studiilor clinice: amețeli, tuse
și edeme.
Reacțiile adverse raportate anterior în timpul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață a
componentelor individuale ale combinației perindopril/amlodipină sunt enumerate în tabelul următor,
deoarece acestea pot apărea și în cazul combinației în doză fixă.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu combinația
perindopril/amlodipină, perindopril sau amlodipină, administrate separat, şi clasificate conform
convenţiei MedDRA în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi a următoarelor frecvenţe:
- foarte frecvente (≥ 1/10);
- frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10);
- mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100);
- rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000);
- foarte rare (< 1/10 000);
- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
severităţii.
Clasificarea Reacţii adverse Frecvență
MedDRA pe Perindopril/ Amlodipină Perindopril
aparate, sisteme Amlodipină
şi organe
Infecţii şi Mai puțin
Rinită – Foarte rare
infestări frecvente
Tulburări Mai puțin
Eozinofilie – –
hematologice şi frecvente*
limfatice Leucopenie/neutropenie (vezi
– Foarte rare Foarte rare
pct. 4.4)
Agranulocitoză sau
– – Foarte rare
pancitopenie (vezi pct. 4.4)
Trombocitopenie (vezi pct.
Foarte rare Foarte rare
4.4)
Anemie hemolitică
dependentă enzimatic la
– – Foarte rare
pacienții cu deficit congenital
de G-6PDH (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale
Mai puțin
sistemului Hipersensibilitate – Foarte rare
frecvente
imunitar
Tulburări Sindrom de secreție
endocrine inadecvată a hormonului – – Rare
antidiuretic (SIADH)
Tulburări Mai puțin Mai puțin
Hiperkaliemie (vezi pct. 4.4) –
metabolice şi de frecvente frecvente*
nutriţie Mai puțin
Hiperglicemie Foarte rare –
frecvente
Mai puțin
Hiponatremie – –
frecvente*
Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și Mai puțin
– –
4.5) frecvente*
Tulburări Modificări ale dispoziției Mai puțin Mai puțin
–
psihice (inclusiv anxietate) frecvente frecvente
Mai puțin
Insomnie – –
frecvente
Mai puțin Mai puțin
Depresie –
frecvente frecvente
Mai puțin
Tulburări ale somnului – –
frecvente
Stare confuzională – Rare Foarte rare
Tulburări ale Amețeli (în special la
Frecvente Frecvente Frecvente
sistemului începutul tratamentului)
nervos Cefalee (în special la
– Frecvente Frecvente
începutul tratamentului)
Somnolență (în special la Mai puțin
– Frecvente
începutul tratamentului) frecvente*
Mai puțin
Disgeuzie – Frecvente
frecvente
Mai puțin
Parestezii – Frecvente
frecvente
Sincopă – Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente*
Mai puțin
Hipoestezie – –
frecvente
Mai puțin
Tremor – –
frecvente
Hipertonie – Foarte rare –
Neuropatie periferică – Foarte rare –
Accident vascular cerebral
posibil secundar
hipotensiunii arteriale – – Foarte rare
excesive la pacienții cu risc
crescut (vezi pct. 4.4)
Tulburări extrapiramidale Cu frecvenţă
– –
(sindrom extrapiramidal) necunoscută
Tulburări Mai puțin
Tulburări vizuale – Frecvente
oculare frecvente
Diplopie Frecvente –
Tulburări Mai puțin
Tinitus – Frecvente
acustice şi frecvente
vestibulare Vertij – – Frecvente
Tulburări Mai puțin
Palpitații – Frecvente
cardiace frecvente*
Mai puțin
Tahicardie – –
frecvente*
Angină pectorală – – Foarte rare
Infarct miocardic, posibil
secundar hipotensiunii
– Foarte rare Foarte rare
arteriale excesive la pacienții
cu risc crescut (vezi pct. 4.4)
Aritmie (inclusiv bradicardie,
Mai puțin
tahicardie ventriculară și – Foarte rare
frecvente
fibrilație atrială)
Tulburări Eritem facial tranzitoriu – Frecvente Rare
vasculare Hipotensiune arterială (și
Mai puțin
efecte dependente de – Frecvente
frecvente
hipotensiunea arterială)
Mai puțin
Vasculită – Foarte rare
frecvente*
Cu frecvenţă
Sindrom Raynaud – –
necunoscută
Tulburări Mai puțin
Tuse Frecvente Frecvente
respiratorii, frecvente
toracice şi Dispnee – Frecvente Frecvente
mediastinale Mai puțin
Bronhospasm – –
frecvente
Pneumonie cu eozinofilie – – Foarte rare
Tulburări Durere abdominală – Frecvente Frecvente
gastrointestinale Greață – Frecvente Frecvente
Mai puțin
Vărsături – Frecvente
frecvente
Dispepsie – Frecvente Frecvente
Diaree – Frecvente Frecvente
Constipație – Frecvente Frecvente
Modificări ale tranzitului
– Frecvente –
intestinal
Mai puțin Mai puțin
Xerostomie –
frecvente frecvente
Hiperplazie gingivală – Foarte rare –
Pancreatită – Foarte rare Foarte rare
Gastrită – Foarte rare –
Tulburări Hepatită, icter – Foarte rare –
hepatobiliare Hepatită citolitică sau
– – Foarte rare
colestatică (vezi pct. 4.4)
Afecţiuni Erupție cutanată eritematoasă Mai puțin
– Frecvente
cutanate şi ale tranzitorie, exantem frecvente
ţesutului Mai puțin
Prurit – Frecvente
subcutanat frecvente
Mai puțin Mai puțin
Hiperhidroză –
frecvente frecvente
Mai puțin
Alopecie – –
frecvente
Mai puțin
Purpură – –
frecvente
Mai puțin
Decolorare cutanată – –
frecvente
Mai puțin
Pemfigoid – –
frecvente*
Angioedem al feței,
extremităților, buzelor,
Mai puțin
mucoaselor, limbii, glotei – Foarte rare
frecvente
și/sau laringelui (vezi pct.
4.4)
Mai puțin Mai puțin
Urticarie –
frecvente frecvente
Mai puțin
Reacție de fotosensibilitate – Foarte rare
frecvente*
Mai puțin
Eritem polimorf Foarte rare Foarte rare
frecvente
Edem Quincke – Foarte rare –
Sindrom Stevens-Johnson – Foarte rare –
Dermatită exfoliativă – Foarte rare –
Cu frecvenţă
Necroliză epidermică toxică – –
necunoscută
Agravare a psoriazisului – – Rare
Tulburări Mai puțin
Dureri dorsale – –
musculo- frecvente
scheletice şi ale Edem articular (edem al
– Frecvente –
ţesutului gleznelor)
conjunctiv Spasme musculare – Frecvente Frecvente
Mai puțin Mai puțin
Artralgie, mialgie –
frecvente frecvente*
Tulburări Tulburare de micțiune, Mai puțin
– –
renale şi ale nicturie, polakiurie frecvente
căilor urinare Mai puțin
Insuficiență renală – –
frecvente
Insuficiență renală acută – – Rare
Anurie/oligurie – – Rare
Tulburări ale Mai puțin Mai puțin
Disfuncție erectilă –
aparatului frecvente frecvente
genital şi Ginecomastie – Mai puțin –
sânului frecvente
Tulburări Mai puțin
Edem periferic Frecvente –
generale şi la frecvente*
nivelul locului Foarte
Edem – –
de administrare frecvente
Mai puțin
Fatigabilitate Frecvente –
frecvente
Astenie – Frecvente Frecvente
Mai puțin Mai puțin
Dureri toracice –
frecvente frecvente*
Mai puțin Mai puțin
Stare de rău –
frecvente frecvente*
Mai puțin
Durere – –
frecvente
Mai puțin
Pirexie – –
frecvente*
Investigaţii Creștere a greutății corporale, Mai puțin
– –
diagnostice scădere a greutății corporale frecvente
Mai puțin
Uremie crescută – –
frecvente*
Mai puțin
Creatininemie crescută – –
frecvente*
Bilirubinemie scăzută – – Rare
Creșterea concentrațiilor
plasmatice ale enzimelor – Foarte rare Rare
hepatice
Scăderea hemoglobinemiei și
– – Foarte rare
a hematocritului
Leziuni,
intoxicaţii şi
complicaţii Mai puțin
Cădere – –
legate de frecvente*
procedurile
utilizate
*Frecvență calculată din studiile clinice pentru reacții adverse raportate spontan.
Informații suplimentare privind asocierea perindopril/amlodipină:
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pe o perioadă de 8 săptămâni, a
demonstrat că edemul periferic, o reacție adversă recunoscută a amlodipinei, a fost observat cu o
incidență mai mică la pacienții cărora li s-a administrat combinația în doză fixă de perindopril
3,5 mg/amlodipină 2,5 mg, decât în cazul celor tratați cu amlodipină 5 mg în monoterapie (1,6% și,
respectiv, 4,9%).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu combinația în doză fixă
perindopril/amlodipină la om.
În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată.
Simptome: datele existente sugerează faptul că supradozajul sever poate determina vasodilataţie
periferică excesivă cu hipotensiune arterială sistemică marcată şi, posibil tahicardie reflexă.
S-a raportat o hipotensiune arterială sistemică marcată și probabil prelungită, inclusiv până la șoc cu
rezultat letal.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină,
care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator.
Măsurile de resuscitare precoce (care includ supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și
debitul cardiac pot fi factori precipitanți.
Abordare terapeutică: hipotensiunea arterială semnificativă clinic prin supradozaj cu amlodipină
necesită tratament activ cardiovascular, incluzând monitorizare frecventă a funcțiilor cardiace și
respiratorii, ridicarea membrelor inferioare și monitorizarea volumului circulator și a debitului urinar.
Administrarea unui vasoconstrictor poate restabili tonusul vascular și valorile normale ale tensiunii
arteriale, cu condiția să nu existe contraindicație pentru utilizare. Gluconatul de calciu intravenos
poate fi benefic în ceea ce privește inversarea efectelor blocadei canalelor de calciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. La voluntarii sănătoși s-a demonstrat că utilizarea
cărbunelui activat într-o perioadă de până la 2 ore după administrarea amlodipinei 10 mg reduce viteza
absorbției amlodipinei. Deoarece amlodipina este puternic legată de proteine, dializa nu este, probabil,
utilă.
În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la oameni sunt limitate. Simptomele
de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări
electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi
tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de
clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu
membrele inferioare ridicate. Atunci când se poate, administrarea unei perfuzii cu angiotensină II
şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine poate fi, de asemenea, luată în considerare.
Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui
pacemaker este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Trebuie monitorizate continuu
semnele vitale, valorile electrolitemiei şi creatininemiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină,
inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.
Mecanism de acțiune
Preamlessa conține două substanțe active antihipertensive cu mecanisme complementare de acțiune
pentru controlul tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială esențială: amlodipina aparține
clasei antagoniștilor de calciu, iar perindoprilul clasei inhibitorilor enzimei de conversie a
angiotensinei.
Combinația acestor substanțe prezintă efect antihipertensiv aditiv.
Efecte farmacodinamice:
Perindopril:
Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I
în angiotensină II (enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o
exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând
şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA
determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii
reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de
aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea
activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi, astfel, activarea sistemului
prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de
scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de
exemplu, tuse).
Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu
prezintă inhibarea activităţii ECA.
Amlodipină:
Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la
nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular.
Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra
muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost
complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:
- Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală
(postsarcină) a activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al
miocardului şi necesităţile de oxigen.
- Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică, probabil, şi dilatarea arterelor coronare mari şi
a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la
pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică.
Eficacitate și siguranță clinică
Perindopril/amlodipină:
Într-un studiu clinic multicentric cu durata de 8 săptămâni, cu design factorial, randomizat, dublu-orb,
controlat cu placebo, cu grupuri paralele, care a inclus 1 581 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară
până la moderată, combinația în doză fixă de perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg (echivalentă cu
Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg) a scăzut semnificativ, clinic și statistic, tensiunea arterială
sistolică/diastolică medie (TAS / TAD) cu 22,0/13,6 mmHg, comparativ cu placebo (14,2/9,3 mmHg),
cu perindopril 3,5 mg în monoterapie (16,3/9,7 mmHg) și cu amlodipină 2,5 mg în monoterapie
(16,0/10,3 mmHg) (p < 0,001 pentru toate comparațiile).
Într-un studiu clinic cu durata de 6 luni, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, 1 774
pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată au fost tratați fie cu combinația în doză fixă
de perindopril 3,5 mg/amlodipină 2,5 mg (echivalentă cu Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg), cu doză
crescută la 7 mg/5 mg (echivalentă cu Preamlessa 5,7 mg/5 mg), la 14 mg/10 mg, apoi la
14 mg/10 mg, în combinație cu indapamidă 1,5 mg sau cu un tratament valsartan-amlodipină
(valsartan 80 mg până la 160 mg și combinația în doză fixă valsartan/amlodipină 160 mg/5 mg, apoi la
valsartan/amlodipină 160 mg/10 mg).
După 3 luni, tratamentul cu combinația în doză fixă perindopril/amlodipină a determinat o scădere
medie semnificativă clinic și statistic a TAS/TAD (25,9/16,9 mmHg) comparativ cu tratamentul
valsartan-amlodipină (236/155 mm Hg) (p < 0,001 pentru toate comparațiile). Tensiunea arterială a
fost controlată la 56,4% dintre pacienții tratați cu combinația în doză fixă de perindopril/amlodipină,
comparativ cu 49,0% în cazul valsartanului/amlodipinei (p = 0,002), iar rata de răspuns a fost de
87,4%, respectiv 81,6% (p < 0,001). Superioritatea tratamentului cu doză fixă de
perindopril/amlodipină asupra tratamentului cu valsartan-amlodipină în ceea ce privește scăderea
tensiunii arteriale și a ratelor de răspuns a fost observată începând de la 1 lună și menținută la fiecare
vizită până la 6 luni. Aceste rezultate au fost confirmate prin monitorizarea automată a tensiunii
arteriale (ABPM), efectuată pe o perioadă de 24 de ore, efectuată la un subset de 1 029 de pacienți. La
3 luni și 6 luni, scăderea medie a TAS și TAD în decurs de 24 de ore a fost mai mare în cazul
tratamentului cu doză fixă de perindopril/amlodipină (15,5/9,4 mmHg și, respectiv, 17/10,4 mmHg),
comparativ cu utilizarea valsartan-amlodipină (12,7/8,0 mmHg și, respectiv, 14,7/9,2 mmHg)
(p ≤ 0,001).
Într-o perioadă de urmărire deschisă de 8 luni a 1 554 de pacienți, profilul de siguranță a combinației
cu doză fixă de perindopril/amlodipină a fost în concordanță cu profilurile de siguranță ale
perindoprilului și amlodipinei.
Într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, pe o perioadă de 9 luni, la
3 270 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la severă s-a administrat fie o combinație cu doză
fixă de perindopril/amlodipină 3,5 mg/2,5 mg (echivalentă cu Preamlessa 2,85 mg/2,5 mg), crescută la
7 mg/5 mg (echivalentă cu Preamlessa 5,7 mg/5 mg), apoi la 14 mg/5 mg și 14 mg/10 mg, sau un
tratament cu irbesartan/hidroclorotiazidă (irbesartan 150 mg, apoi combinația cu doză fixă de
irbesartan/hidroclorotiazidă 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg și 300 mg/25 mg).
Proporția pacienților cu tensiune arterială controlată a crescut semnificativ statistic cu fiecare dintre
dozele de tratament cu perindopril/amlodipină în fiecare perioadă de evaluare (p < 0,001 până la 3 luni
și p ≤ 0,003 până la 6 luni).
După 6 luni de tratament, scăderea medie a tensiunii arteriale a fost similară la grupul de tratament cu
perindopril/amlodipină (22,0/10,1 mmHg) și a grupului de tratament cu irbesartan-hidroclorotiazidă
(22,5/9,6 mmHg) atât pentru TAS (p = 0,116), cât și pentru TAD (p = 0,050).
Cele mai frecvente reacții adverse din studiile clinice au fost amețeli, tuse și edeme (vezi pct. 4.8).
Reacțiile adverse raportate în studiile clinice au fost în concordanță cu cele anticipate conform
profilurilor de siguranță ale componentelor individuale perindopril și amlodipină.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia.
Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea,
pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Tipe 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Perindopril/Amlodipină nu sunt
semnificativ diferite de proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei din
formulările comprimatelor individuale.
Perindopril:
Absorbție:
După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este
atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu
1 oră.
Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în curentul
sanguin ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul
are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în
decurs de 3 până la 4 ore.
Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare, biodisponibilitatea; de aceea,
perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.
S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.
Distribuţie:
Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea
perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a
angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.
Eliminare:
Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.
Amlodipină:
Absorbție, distribuție, legare la proteinele plasmatice:
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii
plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost
estimată între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea
amlodipinei nu este influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din
amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de aportul alimentar.
Metabolizare, eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei
doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.
Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani):
Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii și adolescenți.
Persoane vârstnice:
Timpul pentru atingerea concentrațiilor plasmatice maxime ale amlodipinei este similar la subiecții
vârstnici și cei mai tineri. La pacienții vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă o dată cu
creșterea ASC și a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare.
Inițierea tratamentului și creșterea dozei trebuie efectuate cu atenție la persoanele vârstnice, depinzând
de funcția renală. Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici. Funcția renală trebuie
monitorizată înainte de creșterea dozei. Prin urmare, monitorizarea medicală obișnuită va include
monitorizarea frecventă a creatininemiei și a potasemiei (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență renală:
La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei între 30 ml/min și 60 ml/min),
doza inițială recomandată de Preamlessa este de 2,85 mg/2,5 mg la interval de 48 ore (vezi pct. 4.2).
Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală. Amlodipina nu
este dializabilă. Eliminarea perindoprilatului este scăzută la pacienții cu insuficiență cardiacă sau
insuficiență renală. Prin urmare, monitorizarea medicală obișnuită va include monitorizarea
creatininemiei și a potasemiei (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Insuficiență hepatică:
Este necesară prudență la pacienții cu afecțiuni hepatice (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Există date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență
hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică prezintă un clearance scăzut al amlodipinei, ce determină
un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mai lung și o creștere a ASC cu aproximativ
40 – 60%.
Clearance-ul prin dializă al perindoprilatului este egal cu 70 ml/min. Farmacocinetica perindoprilului
este modificată la pacienții cu ciroză: clearance-ul hepatic este redus la jumătate. Cu toate acestea,
cantitatea de perindoprilat formată nu scade și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.
4.2 și 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Perindopril/Amlodipină:
Un studiu preclinic privind siguranța a demonstrat că asocierea perindoprilului și amlodipinei a fost
bine tolerată de către șobolani. Rezultatele studiului de toxicitate cu administrare pe cale orală cu
durata de 13 săptămâni la șobolani au fost în concordanță cu cele ale perindoprilului și amlodipinei
administrate individual. Nu au existat noi toxicități sau severitate crescută a toxicității asociate fiecărei
componente.
Perindopril:
În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare
reversibilă.
În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat
semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale
tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate
leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.
Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci.
Fertilitatea nu a fost afectată nici la șobolanii masculi, nici la femele.
Amlodipină:
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei,
prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai
mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg per kg greutate corporală.
Afectarea fertilităţii:
Nu a fost evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi
timp de 64 de zile şi femelele timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg per kg
greutate corporală pe zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg per m2
suprafaţă corporală). Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o
perioadă de 30 zile, cu besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om,
raportată la mg per kg greutate corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului
de stimulare foliculară (FSH) şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului
de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli.
Carcinogeneză, mutageneză:
La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în
concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg per kg greutate corporală,
nu s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu
doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg per m2 suprafaţă corporală, şi pentru
şobolani de două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la şoareci,
dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel
genetic, nici cromozomial.
*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Bicarbonat de sodiu
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb, pregelatinizat
Amidon glicolat de sodiu
Dioxid de siliciu coloidal, anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 ºC.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA-Al-PVC/Al în cutie cu 10, 30, 60, 90 şi 100 comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15304/2024/01-05
15305/2024/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: noiembrie 2018
Data reînnoirii autorizației: februarie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2024.