Prospect PRAMIPEXOL ZENTIVA 0,18 mg comprimate
Producator: Zentiva, k.s.
Clasa ATC: medicamente antiparkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 12189/2019/01 Anexa 2
12190/2019/01 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
PRAMIPEXOL ZENTIVA 0,18 mg comprimate
PRAMIPEXOL ZENTIVA 0,7 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Pramipexol Zentiva 0,18 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,18 mg (echivalent cu diclorhidrat de
pramipexol monohidrat 0,25 mg).
Pramipexol Zentiva 0,7 mg comprimate conţine pramipexol bază 0,7 mg (echivalent cu diclorhidrat de
pramipexol monohidrat 1,0 mg).
Notă:
Dozele de pramipexol menţionate în literatura de specialitate se referă la sarea de pramipexol. Prin
urmare, dozele vor fi exprimate atât ca pramipexol bază, cât şi ca pramipexol sare (între paranteze).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Pramipexol Zentiva 0,18 mg comprimate
Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe ambele feţe
(dimensiuni: aproximativ 8 mm x 4 mm)
Pramipexol Zentiva 0,7 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, prevăzute cu o linie mediană pe una dintre feţe (cu diametrul
aproximativ de 9 mm).
Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pramipexol Zentiva este indicat la adulţi pentru tratamentul semnelor şi simptomelor formei idiopatice a
bolii Parkinson, în monoterapie (fără levodopa) sau în asociere cu levodopa, adică pe tot parcursul bolii,
până în stadiile avansate când eficacitatea tratamentului cu levodopa scade sau nu persistă şi apar variaţii
ale efectului terapeutic (fluctuaţii de tip sfârşit de doză sau “on-off”).
Pramipexol Zentiva este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al Sindromului picioarelor
neliniștite de natură idiopatică, moderat până la sever, în doze de până la 0,54 mg bază (0,75 mg sare)
(vezi pct. 4.2.).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Boala Parkinson
Doza iniţială este administrată în prize egale administrate de 3 ori pe zi.
Iniţierea tratamentului
Dozele trebuie crescute treptat, începând de la o doză iniţială zilnică de 0,264 mg bază (0,375 mg sare)
care se măreşte apoi la fiecare 5-7 zile. Dacă nu apar reacţii adverse intolerabile, doza se creşte treptat
până se ajunge la efectul terapeutic maxim.
Schema de creştere a dozelor de Pramipexol Zentiva
Săptămâna Doza Doza zilnică totală Doza Doza zilnică totală
(mg bază) (mg bază) (mg sare) (mg sare)
1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375
2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75
3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50
Dacă este necesară o creştere suplimentară, doza zilnică se creşte cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) la
interval de o săptămână, până la doza maximă de 3,3 mg bază (4,5 mg sare) pe zi.
Cu toate acestea, trebuie menţionat faptul că incidenţa somnolenţei creşte la doze mai mari de 1,1 mg bază
(1,5 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.8).
Tratament de întreţinere
Doza zilnică trebuie să fie cuprinsă între 0,264 mg bază (0,375 mg sare) şi un maxim de 3,3 mg bază
(4,5 mg sare). În timpul creşterii dozei în cadrul studiilor pivot, eficacitatea tratamentului a fost observată
începând de la o doză zilnică de 1,1 mg bază (1,5 mg sare). Ajustările ulterioare ale dozelor trebuie
realizate în funcţie de răspunsul clinic şi de apariţia reacţiilor adverse. În studiile clinice, aproximativ 5%
dintre pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici de 1,1 mg bază (1,5 mg sare). În stadiile avansate ale bolii
Parkinson, doze de pramipexol mai mari de 1,1 mg bază (1,5 mg sare) pe zi pot fi utile la pacienţii la care
se intenţionează reducerea dozei de levodopa. Se recomandă ca dozele de levodopa să fie reduse în funcţie
de răspunsul clinic al fiecărui pacient, atât pe durata creşterii dozei, cât şi a tratamentului de întreţinere cu
pramipexol (vezi pct. 4.5).
Întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente dopaminergice poate determina apariţia sindromului
neuroleptic malign. Doza de pramipexol trebuie scăzută treptat, cu câte 0,54 mg bază (0,75 mg sare) pe zi,
până când doza zilnică ajunge la 0,54 mg bază (0,75 mg sare). Ulterior, doza trebuie redusă cu câte
0,264 mg bază (0,375 mg sare) pe zi (vezi pct. 4.4).
Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pentru iniţierea tratamentului se recomandă
următoarea schemă terapeutică:
• Pacienţii cu un clearance-ul creatininei peste 50 ml/min nu necesită reducerea dozei zilnice sau a
frecvenţei administrării.
• La pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică iniţială de
pramipexol trebuie divizată în două prize, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) de două ori
pe zi (0,176 mg bază/0,25 mg sare pe zi). Nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1,57 mg
pramipexol bază (2,25 mg sare).
• La pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 20 ml/min, doza zilnică de pramipexol se administrează
în priză unică, începând cu 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi). Nu trebuie depăşită o doză zilnică
maximă de 1,1 mg pramipexol bază (1,5 mg sare).
Dacă funcţia renală se alterează pe parcursul tratamentului de întreţinere, doza zilnică de pramipexol
trebuie redusă cu acelaşi procent cu care scade clearance-ul creatininei, adică dacă clearance-ul creatininei
scade cu 30%, atunci doza zilnică de pramipexol trebuie redusă cu 30%. Dacă clearance-ul creatininei este
cuprins între 20 şi 50 ml/min, doza zilnică poate fi divizată în două prize, iar dacă clearance-ul creatininei
este sub 20 ml/min, doza poate fi administrată în priză unică zilnică.
Administrarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, ajustarea dozei probabil nu este necesară, deoarece aproximativ 90%
din substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală. Cu toate acestea, nu a fost investigată posibila
influenţă a insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii pramipexolului.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea pramipexolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Pramipexolul nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia boala Parkinson.
Sindromul picioarelor neliniștite
Doza iniţială recomandată de Pramipexol Zentiva este de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) administrată o
dată pe zi cu 2-3 ore înainte de culcare. Pentru pacienţii care necesită o atenuare simptomatică
suplimentară, doza poate fi crescută la fiecare 4-7 zile până la maximum de 0,54 mg bază (0,75 mg sare)
pe zi (conform tabelului de mai jos).
Schema de creştere a dozelor de Pramipexol Zentiva
Faza de O dată pe zi seara O dată pe zi seara
creștere (mg bază) (mg sare)
1 0,088 0,125
2* 0,18 0,25
3* 0,35 0,50
4* 0,54 0,75
* la nevoie
Se va evalua răspunsul pacienţilor după 3 luni de tratament şi se va reconsidera necesitatea continuării
tratamentului. Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de câteva zile acesta trebuie re-iniţiat prin
creşterea dozei aşa cum este menţionat mai sus.
Întreruperea tratamentului
Deoarece doza zilnică pentru tratamentul Sindromului picioarelor neliniștite nu va depăşi 0,54 mg bază
(0,75 mg sare), administrarea Pramipexol Zentiva poate fi întreruptă fără scăderea dozei. Într-un studiu
clinic placebo controlat cu durata de 26 săptămâni, revenirea simptomelor Sindromului picioarelor
neliniștite (creşterea gradului de severitate al simptomelor prin comparaţie cu valorile iniţiale) a fost
observat la 10% dintre pacienţi (14 din 135) după întreruperea bruscă a tratamentului. Acest efect a fost
observat similar, indiferent de doză.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Eliminarea pramipexolului este dependentă de funcţia renală. Pacienţii cu un clearance al creatininei peste
20 ml/min nu necesită reducerea dozei zilnice.
Utilizarea pramipexolului la pacienţii hemodializaţi sau la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu a fost
studiată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică ajustarea dozei nu este necesară, deoarece aproximativ 90% din
substanţa activă absorbită este excretată pe cale renală.
Copii şi adolescenţi
Pramipexol Zentiva nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani datorită
lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Sindrom Tourette
Copii şi adolescenţi
Nu se recomandă utilizarea pramipexolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece siguranţa
şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă. Pramipexolul nu trebuie utilizat la copii şi
adolescenţi cu sindrom Tourette din cauza raportului risc/beneficiu negativ în tratamentul acestei tulburări
(vezi pct. 5.1).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate pe cale orală, cu apă şi pot fi administrate cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atunci când se prescrie pramipexol la pacienţi cu boală Parkinson şi insuficienţă renală concomitentă, se
recomandă reducerea dozei conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Halucinaţii
Halucinaţiile sunt cunoscute ca reacţie adversă la tratamentul cu agonişti dopaminergici şi levodopa.
Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra posibilităţii apariţiei halucinaţiilor (mai ales vizuale).
Diskinezie
În stadiile avansate ale bolii Parkinson, în timpul creşterii iniţiale a dozei de pramipexol administrat în
asociere cu levodopa, poate apărea diskinezie. În această situaţie, doza de levodopa trebuie redusă.
Distonie
În urma inițierii tratamentului cu pramipexol sau a creșterii treptate a dozei, la pacienții cu boala
Parkinson s-a raportat ocazional distonie axială, inclusiv antecolis, camptocormie și pleurototonus
(sindrom Pisa). Cu toate că distonia poate fi un simptom al bolii Parkinson, la acești pacienți simptomele
s-au îmbunătățit după reducerea dozei sau după oprirea tratamentului cu pramipexol. În cazul apariției
distoniei, trebuie să se reevalueze schema terapeutică cu medicamente dopaminergice și să se ia în
considerare ajustarea dozei de pramipexol.
Episoade de somn cu instalare bruscă şi somnolenţă
Pramipexolul a fost asociat cu somnolenţă şi episoade de somn cu instalare bruscă, în special la pacienţii
cu boală Parkinson. Instalarea bruscă a somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără a fi
conştient sau fără semne de avertizare, a fost raportată mai puţin frecvent. Pacienţii trebuie informaţi
asupra acestei posibilităţi şi trebuie atenţionaţi să manifeste prudenţă atunci când conduc vehicule sau
folosesc utilaje în timpul tratamentului cu pramipexol. Pacienţii care au prezentat somnolenţă şi/sau
episoade de somn cu instalare bruscă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. În
plus, trebuie avută în vedere micşorarea dozei sau întreruperea tratamentului. Din cauza posibilelor efecte
aditive, se recomandă prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu alte medicamente
sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.5, 4.7 şi 4.8).
Tulburări ale controlului impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru evidenţierea tulburărilor de control al impulsurilor.
Pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie să fie atenţionaţi că la pacienţii trataţi cu agonişti
dopaminergici, incluzând Pramipexol Zentiva, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor de
control al impulsurilor care includ dependenţa patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului,
hipersexualitatea, compulsii de cheltuire sau de cumpărare, creşterea necontrolată a apetitului alimentar şi
compulsii alimentare. Dacă aceste simptome apar,trebuie luată în considerare micşorarea
dozei/întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei.
Episoade maniacale şi delir
Pacienţii trebuie monitorizaţi regulat pentru a observa instalarea episoadelor maniacale şi a delirului.
Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi că pacienţii trataţi cu pramipexol pot
manifesta episoade maniacale şi delir. Trebuie luată în considerare micşorarea dozei / întreruperea
tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă apar astfel de simptome.
Pacienţi cu tulburări psihotice
Pacienţii cu tulburări psihotice trebuie trataţi cu agonişti dopaminergici numai dacă beneficiile anticipate
sunt mai mari decât riscurile potenţiale.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.5).
Supraveghere oftalmologică
Se recomandă consult oftalmologic la intervale regulate sau dacă apar tulburări de vedere.
Boli cardiovasculare severe
În cazul existenţei unei boli cardiovasculare severe, se recomandă prudenţă. Se recomandă monitorizarea
tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului, din cauza riscului general de hipotensiune arterială
ortostatică asociat tratamentului dopaminergic.
Sindromul neuroleptic malign
Simptome caracteristice sindromului neuroleptic malign au fost raportate în cazul întreruperii bruşte a
tratamentului cu medicamente dopaminergice (vezi pct. 4.2).
Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei
Pentru a opri tratamentul la pacienţii cu boala Parkinson, doza de pramipexol trebuie redusă treptat (vezi
pct. 4.2.). Pot apărea reacţii adverse non-motorii la reducerea treptată sau oprirea administrării agoniştilor
dopaminei, incluzând pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpiraţii şi
durere, care poate fi severă. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la acest lucru înainte de reducerea
treptată a dozei de agonist al dopaminei şi trebuie monitorizaţi regulat după aceea. În cazul unor simptome
persistente, poate fi necesară creşterea temporară a dozei de pramipexol (vezi pct. 4.8).
Exacerbare
Datele din literatură indică faptul că tratamentul pentru Sindromul picioarelor neliniștite cu medicamente
dopaminergice poate conduce la exacerbarea acestuia.
Exacerbarea se referă la declanşarea simptomelor seara mai devreme (sau chiar după amiază), la
accentuarea simptomelor, şi la extinderea simptomelor spre alte extremităţi. Exacerbarea a fost investigată
în mod special într-un studiu clinic controlat timp de 26 săptămâni. A fost observată exacerbare la 11,8%
dintre pacienţi în grupul tratat cu pramipexol (N = 152) şi la 9,4% dintre pacienţi în grupul la care s-a
administrat placebo (N = 149). O analiză Kaplan-Meier privind exacerbarea în timp a arătat că nu există o
diferenţă semnificativă între grupul tratat cu pramipexol şi cel la care s-a administrat placebo.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Legarea de proteinele plasmatice
La om, pramipexolul se leagă pe proteinele plasmatice în proporţie foarte mică (< 20%), biotransformarea
fiind redusă. De aceea, sunt puţin probabile interacţiuni cu alte medicamente care influenţează legarea de
proteinele plasmatice sau eliminarea prin metabolizare. Deoarece anticolinergicele sunt eliminate, în
principal, prin metabolizare, posibilitatea interacţiunilor este redusă, deşi interacţiunile cu anticolinergice
nu au fost investigate. Nu există interacţiuni farmacocinetice cu selegilina sau levodopa.
Inhibitori/competitori ai căii active de eliminare renală
Cimetidina reduce clearance-ul renal al pramipexolului cu aproximativ 34%, probabil prin inhibarea
sistemului de transport al cationilor secretaţi la nivelul tubilor renali. Prin urmare, medicamentele care
sunt inhibitori ai acestei căi de eliminare renală activă sau care sunt eliminate pe această cale, cum sunt
cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatina, chinina şi procainamida, pot interacţiona cu
pramipexolul, rezultând reducerea clearance-ului pramipexolului. Aunci când aceste medicamente sunt
administrate concomitent cu pramipexol, trebuie avută în vedere reducerea dozei de pramipexol.
Asociere cu levodopa
Atunci când pramipexolul este administrat în asociere cu levodopa, se recomandă reducerea dozei de
levodopa şi menţinerea constantă a dozei celorlalte medicamente antiparkinsoniene, în timp ce doza de
pramipexol se creşte.
Din cauza posibilelor efecte aditive, se recomandă precauţie atunci când pacienţii sunt trataţi cu alte
medicamente sedative sau consumă băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu pramipexol (vezi pct. 4.4,
4.7 şi 4.8).
Medicamente antipsihotice
Trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente antipsihotice şi pramipexol (vezi pct. 4.4), de
exemplu dacă sunt aşteptate efecte antagoniste.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Efectul asupra sarcinii şi alăptării nu a fost investigat la om. Pramipexolul nu a demonstrat potenţial
teratogen la şobolani şi iepuri, dar s-a dovedit embriotoxic la şobolan la doze maternotoxice (vezi
pct. 5.3). Pramipexolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar, şi anume dacă
se consideră că beneficiile potenţiale justifică riscurile potenţiale pentru făt.
Alăptarea
Deoarece pramipexolul inhibă secreţia de prolactină la om, este de aşteptat o inhibare a lactaţiei. Nu a fost
studiată eliminarea pramipexolului în laptele uman. La şobolani, concentraţia substanţei active marcată
radioactiv a fost mai mare în laptele femelelor decât în plasmă.
În absenţa datelor la om, pramipexolul nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Cu toate acestea, dacă
tratamentul este absolut necesar, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii la om privind efectele asupra fertilităţii. În studiile la animale, pramipexolul a
influenţat ciclul estric şi a redus fertilitatea la femele, aşa cum era de aşteptat în cazul agoniştilor
dopaminergici. Cu toate acestea, aceste studii nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra
fertilităţii la mascul.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pramipexolul poate avea o influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Pot să apară halucinaţii şi somnolenţă.
Pacienţii aflaţi în tratament cu pramipexol şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu instalare
bruscă trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu se angajeze în activităţi în care afectarea vigilenţei
ar putea să-i pună pe ei sau persoanele din jur în pericol de accidente grave sau letale (de exemplu
folosirea de utilaje), până când aceste episoade recurente sau somnolenţa nu dispar (vezi şi pct. 4.4, 4.5 şi
4.8).
4.8 Reacţii adverse
Din analiza datelor obţinute din studiile clinice placebo-controlate, care au inclus un număr total de
1923 pacienţi trataţi cu pramipexol şi 1354 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, s-a constatat că s-au
raportat frecvent reacţii adverse la ambele grupuri. 63% dintre pacienţii cărora li s-a administrat
pramipexol şi 52% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au raportat cel puţin o reacţie adversă.
Majoritatea reacţiilor adverse la medicament apar de obicei la începutul tratamentului şi cele mai multe au
tendinţa de a dispărea chiar în cazul continuării tratamentului.
În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţă
(numărul de pacienţi care pot manifesta reacţia), utilizând următoarele categorii:
foarte frecvente (≥ 1/10)
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
foarte rare (< 1/10000)
cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Boala Parkinson, cele mai frecvente reacţii adverse
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu boală Parkinson, mai frecvente la
pacienţii trataţi cu pramipexol decât la cei cărora li s-a administrat placebo, au fost greaţă, diskinezie,
hipotensiune arterială, ameţeli, somnolenţă, insomnie, constipaţie, halucinaţii, cefalee şi fatigabilitate.
Incidenţa somnolenţei este crescută la doze mai mari de 1,5 mg pramipexol sare pe zi (vezi pct. 4.2). O
reacţie adversă mai frecventă în cazul asocierii cu levodopa a fost diskinezia. La începutul tratamentului
poate să apară hipotensiune arterială, în special dacă doza de pramipexol este crescută prea repede.
Tabelul 1: Boala Parkinson
Clasificarea pe aparate, Reacţii adverse la medicament
sisteme şi organe
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente secreţie inadecvată de hormon antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente vise neobişnuite, simptome comportamentale ale tulburării
controlului impulsurilor şi manifestări compulsive, confuzie,
halucinaţii, insomnie
Clasificarea pe aparate, Reacţii adverse la medicament
sisteme şi organe
Mai puţin frecvente creşterea necontrolată a apetitului alimentar 1, cumpărături
compulsive, iluzii, hiperfagie 1, hipersexualitate, tulburări de
libido, paranoia, dependenţă patologică de jocurile de noroc,
nelinişte, delir
Rare Episoade maniacale
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente ameţeli, diskinezie, somnolenţă
Frecvente cefalee
Mai puţin frecvente amnezie, hiperkinezie, somn cu instalare bruscă, sincopă
Tulburări oculare
Frecvente tulburări de vedere incluzând diplopie, vedere înceţoşată şi
acuitate vizuală redusă
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă 1
Tulburări vasculare
Foarte frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, sughiţ
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente reacţii de hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente fatigabilitate, edeme periferice
Cu frecvenţă Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei,
necunoscută incluzând apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpiraţii şi
durere.
Investigaţii diagnostice
Frecvente scădere ponderală inclusiv apetit alimentar scăzut
Mai puţin frecvente creştere ponderală
1 Această reacţie adversă a fost observată în experienţa după punerea pe piaţă. Cu un interval de încredere
de 95%, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvent, dar poate fi mai mică. O
estimare exactă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a apărut într-o bază de date a
studiilor clinice care a inclus 2762 pacienţi cu boală Parkinson trataţi cu pramipexol.
Sindromul picioarelor neliniștite, cele mai frecvente reacţii adverse
Cele mai frecvente (≥ 5%) reacţii adverse raportate la pacienţii cu Sindromul picioarelor neliniștite trataţi
cu pramipexol au fost greaţă, cefalee, ameţeli şi oboseală. Greaţa şi oboseala au fost raportate mai des la
femeile tratate cu pramipexol (20,8% şi respectiv 10,5%) comparativ cu bărbaţii (6,7% şi respectiv 7,3%).
Tabelul 2: Sindromul picioarelor neliniștite
Clasificarea Reacţii adverse la medicament
pe aparate.
Sisteme şi
organe
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente pneumonie1
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente secreţie inadecvată de hormon antidiuretic1
Tulburări psihice
Frecvente insomnie, vise neobişnuite
Mai puţin frecvente tulburări comportamentale legate de controlul impulsurilor şi
manifestări compulsive cum sunt: mâncat compulsiv, obsesie
a cumpărăturilor, hipersexualitate și dependenţă patologică
de jocuri de noroc1, confuzie, iluzii1, halucinaţii, hiperfagie1,
tulburări de libido, paranoia1, episoade maniacale1,delir1
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente ameţeli, cefalee, somnolenţă
Mai puţin frecvente amnezie1, diskinezie, hiperchinezie1, somn cu instalare
bruscă, sincopă
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente afectarea vederii inclusiv diplopie, vedere înceţoșată și
scăderea acuităţii vizuale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă1
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente dispnee, sughiţuri
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente greaţă
Frecvente constipaţie, vărsături
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente hipersensibilitate, prurit, erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente oboseală
Mai puţin frecvente edem periferice
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului
dopaminei, incluzând apatie, anxietate, depresie, oboseală,
transpiraţii şi durere
Investigaţii
diagnostice
Mai puţin frecvente scădere ponderală, inclusiv scăderea apetitului alimentar
creştere ponderală
1 Această reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă. Cu o certitudine
de 95%, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât mai puţin frecvente, dar ar putea fi mai mică. O
estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă nu a fost raportată în baza de date a
studiului clinic în care au fost înrolaţi 1395 pacienţi cu Sindromul picioarelor neliniștite trataţi cu
pramipexol.
Somnolenţă
Tratamentul cu pramipexol este frecvent asociat cu somnolenţă şi, mai puţin frecvent, cu somnolenţă
diurnă excesivă şi episoade de somn cu instalare bruscă (vezi şi pct. 4.4).
Tulburări ale libidoului
Pramipexolul se poate asocia mai puţin frecvent cu afectarea libidoului (creştere sau diminuare).
Tulburări legate de controlul impulsurilor
La pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici, incluzând Pramipexol Zentiva, pot apărea dependenţă
patologică de jocurile de noroc, creşterea libidoului, hipersexualitate, compulsii de cheltuire sau de
cumpărare, creşterea necontrolată a apetitului alimentar şi compulsii alimentare (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu transversal, retrospectiv, controlat, care a inclus 3090 pacienţi cu boală Parkinson, 13,6%
dintre pacienţii la care s-a administrat tratament dopaminergic sau non-dopaminergic au prezentat
simptome ale unei tulburări de comportament în ultimele şase luni. Manifestările observate includ
dependenţă patologică faţă de jocurile de noroc, cumpărături compulsive, creşterea necontrolată a
apetitului alimentar şi comportament sexual compulsiv (hipersexualitate). Posibilii factori de risc
independenţi pentru tulburările legate de controlul impulsurilor au inclus tratamente cu medicamente
dopaminergice şi tratament cu doze mai mari de medicamente dopaminergice, vârsta tânără (≤ 65 ani),
statutul marital de persoană necăsătorită şi antecedente familiale raportate de dependenţă patologică faţă
de jocurile de noroc.
Insuficienţă cardiacă
În studii clinice şi în experienţa după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu pramipexol s-a raportat
insuficienţă cardiacă. Într-un studiu farmacoepidemiologic, utilizarea de pramipexol a fost asociată cu un
risc crescut de insuficienţă cardiacă comparativ cu cei care nu au utilizat pramipexol (risc relativ observat
1,86; IÎ 95%, 1,21-2,85).
Sindrom de sevraj la oprirea administrării agonistului dopaminei
Pot apărea reacţii adverse non-motorii la reducerea treptată sau oprirea administrării agoniştilor
dopaminei, incluzând pramipexolul. Simptomele includ apatie, anxietate, depresie, oboseală, transpiraţii şi
durere (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu există experienţă clinică referitoare la supradozajul masiv. Reacţiile adverse anticipate ar fi cele legate
de proprietăţile farmacodinamice ale agoniştilor dopaminergici, incluzând greaţă, vărsături, hiperkinezie,
halucinaţii, agitaţie şi hipotensiune arterială. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu agonişti
dopaminergici. Dacă sunt prezente semne de stimulare a sistemului nervos central, se poate recomanda
administrarea unui neuroleptic. Tratamentul supradozajului poate necesita măsuri generale de susţinere a
funcţiilor vitale, precum şi lavaj gastric, administrare intravenoasă de lichide, administrare de cărbune
activat şi monitorizare electrocardiografică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiparkinsoniene, agonişti dopaminergici, codul ATC:
N04BC05.
Mecanism de acţiune
Pramipexolul este un agonist dopaminergic care se leagă cu selectivitate şi specificitate mare de
subfamilia D de receptori dopaminergici, având o afinitate preponderentă pentru receptorii D şi o
2 3
activitate intrinsecă totală.
Pramipexolul ameliorează deficitele motorii din boala Parkinson prin stimularea receptorilor
dopaminergici din nucleul striat. Studiile la animale au demonstrat că pramipexolul inhibă sinteza,
eliberarea şi turn-over-ul dopaminei.
Efecte farmacodinamice
În studiile efectuate la voluntari, a fost observată scăderea dependentă de doză a secreţiei de prolactină.
Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, la care creşterea dozelor de pramipexol comprimate cu eliberare
prelungită s-a realizat într-un ritm mai rapid (la fiecare 3 zile) decât se recomandă, până la maximum
3,15 mg pramipexol bază (4,5 mg sare) pe zi, s-a observat o creştere a tensiunii arteriale şi a frecvenţei
cardiace. Aceste efecte nu au fost observate la pacienţii din studii.
Eficacitate şi siguranţă clinică în boala Parkinson
La pacienţi, pramipexolul ameliorează semnele şi simptomele formei idiopatice de boală Parkinson.
Studiile clinice placebo-controlate au inclus aproximativ 1800 pacienţi aflaţi în stadiile Hoehn şi Yahr I-V
de boală. Dintre aceştia, aproximativ 1000 se aflau în stadii mai avansate de boală, fiind trataţi
concomitent cu levodopa şi sufereau de complicaţii motorii.
În stadiile incipiente şi avansate ale bolii Parkinson, eficacitatea pramipexolului în studiile clinice
controlate a fost menţinută timp de aproximativ şase luni. În studiile clinice deschise care au continuat
timp de peste trei ani, nu au fost înregistrate semne de diminuare a eficacităţii terapeutice.
Într-un studiu clinic controlat, dublu-orb, cu durata de 2 ani, tratamentul iniţial cu pramipexol a întârziat în
mod semnificativ apariţia complicaţiilor motorii şi a redus incidenţa acestora, comparativ cu tratamentul
iniţial cu levodopa. Această întârziere în apariţia complicaţiilor motorii în cazul pramipexolului trebuie
pusă în balanţă cu ameliorarea mai bună a funcţiilor motorii dată de levodopa (măsurată prin modificarea
medie a scorului UPDRS). Incidenţa generală a halucinaţiilor şi somnolenţei a fost, în general, mai mare
în faza de creştere a dozelor, în grupul tratat cu pramipexol. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă
semnificativă în timpul fazei de întreţinere. Aceste date trebuie avute în vedere atunci când se iniţiază
tratamentul cu pramipexol la pacienţii cu boală Parkinson.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pramipexol la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala Parkinson (vezi
pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Eficacitate şi siguranţă clinică în Sindromul picioarelor neliniștite
Eficacitatea pramipexol a fost evaluată în patru studii clinice controlate cu placebo la aproximativ 1.000
de pacienţi cu Sindrom idiopatic al picioarelor neliniștite moderat până la sever.
Criteriile principale de evaluare a eficacităţii au fost modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale scorului
la Scala de Evaluare a Sindromului picioarelor neliniștite (SESPN) şi la Impresia clinică globală a
ameliorării (ICGA). Pentru ambele criterii finale principale s-au observat diferenţe semnificative statistic
la grupurile tratate cu doze de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg şi 0,75 mg pramipexol sare faţă de placebo.
După 12 săptămâni de tratament scorul la SESPN s-a ameliorat de la 23,5 la 14,1 puncte pentru placebo şi
de la 23,4 la 9,4 puncte pentru pramipexol (doze combinate). Diferenţa medie ajustată a fost de -4,3
puncte (IÎ 95% -6.4; -2.1 puncte, valoare p <0,0001). Ratele de răspuns pentru ICGA (ameliorat, foarte
mult ameliorat) au fost 51,2% si 72,0% pentru placebo şi respectiv pentru pramipexol (diferenţa de 20% IÎ
95%: 8,1%; 31,8%, p<0.0005). S-a observat eficacitatea la doze de 0,088 mg bază (0,125 mg sare) pe zi
după prima săptămână de tratament.
Într-un studiu de polisomnografie controlat cu placebo cu durata de 3 săptămâni, pramipexol a redus
semnificativ numărul de mişcări periodice ale membrelor pe durata perioadei de stat în pat.
Eficacitatea pe termen lung a fost evaluată într-un studiu clinic placebo controlat. După 26 săptămâni de
tratament, s-a observat o reducere medie ajustată a valorilor scorului total la Scala de Evaluare a
Sindromului picioarelor neliniștite SESPN/IRLS de 13,7 şi de 11,1 puncte pentru grupul tratat cu
pramipexol şi respectiv pentru grupul controlat placebo, cu o diferenţă medie semnificativă din punct de
vedere statistic (p = 0,008) între tratamente de -2,6. Ratele de răspuns ICGA (mult ameliorat, foarte mult
ameliorat) au fost de 50,3% (80/159) şi 68,5% (111/162) pentru placebo şi respectiv pramipexol (p =
0,001), ceea ce corespunde unui număr de 6 pacienţi necesar pentru a fi trataţi (NNT) (95%ÎI: 3,5, 13,4).
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu pramipexol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în Sindromul
picioarelor neliniștite (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Eficacitate şi siguranţă clinică în sindromul Tourette
Eficacitatea pramipexolului (0,0625-0,5 mg/zi) la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
cu sindrom Tourette a fost evaluată într-un studio dublu-orb, ramdomizat, controlat placebo, cu doze
flexibile, cu durata de 6 săptămâni. Un număr total de 63 pacienţi au fost repartizaţi randomizat (43 să li se
administreze pramipexol, 20 să li se administreze placebo). Criteriul de evaluare final principal a fost
modificarea faţă de valoarea iniţială a Scorului total al ticurilor (Total Tic Score (TTS)) al Scalei Yale
privind severitatea generală a ticurilor (YGTSS). Nu s-a observat nicio diferenţă între pramipexol şi
placebo atât în ceea ce priveşte criteriul de evaluare final principal, cât şi în cazul oricăruia dintre criteriile
finale secundare de evaluare a eficacităţii, incluzând scorul total YGTSS, Impresiile generale ale
pacientului privind ameliorarea (PGI-I), Impresia generală privind ameliorarea clinică (CGI-I), sau
Impresiile generale clinice privind severitatea afecţiunii (CGI-S). Evenimentele adverse care au apărut la
cel puţin 5% dintre pacienţii incluşi în grupul de tratament cu pramipexol şi care au fost raportate mai
frecvent la pacienţii trataţi cu pramipexol comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo au fost:
cefalee (27,9%, placebo 25,0%), somnolenţă (7,0%, placebo 5,0%), greaţă (18,6%, placebo 10,0%),
vărsături (11,6%, placebo 0,0%), dureri la nivelul abdomenului superior (7,0%, placebo 5,0%),
hipotensiune arterială ortostatică (9,3%, placebo 5,0%), mialgie (9,3%, placebo 5,0%), tulburări ale
somnului (7,0%, placebo 0,0%), dispnee (7,0%, placebo 0,0%) şi infecţii ale tractului respirator superior
(7,0%, placebo 5,0%). Alte evenimente adverse care au dus la întreruperea administrării medicamentului
în cazul pacienţilor trataţi cu pramipexol au fost stare de confuzie, tulburări de vorbire şi agravarea
afecţiunii (vezi pct. 4.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală, pramipexolul este absorbit rapid şi complet. Biodisponibilitatea absolută este
mai mare de 90%, iar concentraţia plasmatică maximă se atinge în intervalul de 1-3 ore de la administrare.
Administrarea în timpul meselor nu a redus gradul de absorbţie a pramipexolului, ci doar viteza de
absorbţie. Pramipexolul are o cinetică liniară şi o variabilitate interindividuală mică a concentraţiilor
plasmatice.
Distribuţie
La om, legarea pramipexolului de proteinele plasmatice este foarte mică (< 20%), iar volumul de
distribuţie este mare (400 l). La şobolan s-au observat concentraţii mari în ţesutul cerebral (de aproximativ
8 ori mai mari decât cele plasmatice).
Metabolizare
La om, pramipexolul este metabolizat numai în mică măsură.
Eliminare
Excreţia renală a pramipexolului nemodificat reprezintă calea principală de eliminare. Aproximativ 90%
din doza marcată cu 14C este eliminată pe cale renală, în timp ce mai puţin de 2% se regăseşte în materiile
fecale. Clearance-ul total al pramipexolului este de aproximativ 500 ml/min, iar clearance-ul renal este de
aproximativ 400 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) variază între 8 ore la
persoanele tinere şi 12 ore la persoanele vârstnice.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile privind toxicitatea după doze repetate au arătat că pramipexolul prezintă efecte funcţionale,
afectând în principal SNC şi funcţia de reproducere la femele, cauzate probabil de exagerarea efectelor
farmacodinamice ale pramipexolului.
La porcii de talie mică au fost observate scăderi ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice şi ale
frecvenţei cardiace, iar la maimuţă a fost detectată tendinţa la efecte hipotensive.
Efectele potenţiale ale pramipexolului asupra funcţiei de reproducere au fost investigate la şobolani şi
iepuri. Pramipexolul nu a determinat efecte teratogene la şobolani şi iepuri, dar a fost embriotoxic la
şobolan, la doze maternotoxice. Având în vedere speciile animale selectate şi parametrii limitaţi
investigaţi, reacţiile adverse ale pramipexolului asupra gestaţiei şi fertilităţii la sexul masculin nu au fost
pe deplin elucidate.
La şobolani s-a observat o întârziere în dezvoltarea sexuală (adică separarea prepuţului de gland şi
deschiderea vaginului). Relevanţa pentru om este necunoscută.
Pramipexolul nu a determinat efecte genotoxice. În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea, la
şobolanii masculi au apărut hiperplazia celulelor Leydig şi adenoame, explicate prin efectul de inhibare a
prolactinei de către pramipexol. Această observaţie nu prezintă relevanţă clinică la om. De asemenea,
acelaşi studiu a arătat că la doze de 2 mg/kg (sare) sau mai mari, administrarea pramipexolului a fost
asociată cu degenerescenţă retiniană la şobolanii albinoşi. Aceste din urmă efecte nu au fost observate şi la
şobolanii cu pigmentaţie normală şi nici în cadrul unui studiu privind carcinogenitatea cu durata de 2 ani
efectuat la şoarecii albinoşi sau la orice altă specie investigată.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Amidon de porumb cu umiditate scăzută (5%)
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
36 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 3 blistere din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
12189/2019/01
12190/2019/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iunie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2019