Prospect Plerixafor MSN 20 mg/ml soluţie injectabilă
Producator: MSN Labs Europe Limited,
Clasa ATC: alte imunostimulante; codul ATC: L03AX16
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15042/2023/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Plerixafor MSN 20 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un ml de soluţie conţine plerixafor 20 mg.
Fiecare flacon conţine plerixafor 24 mg în 1,2 ml soluţie.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare ml conţine aproximativ 5 mg (0,2 mmol) de
sodiu. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră spre galben deschis, cu un pH de 6,0-7,5 şi osmolalitate de
260-320 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Pacienți adulți
Plerixafor MSN este indicat în asociere cu factorul de stimulare a coloniilor formatoare de
granulocite
(G-CSF) pentru creşterea mobilizării de celule stem hematopoietice în sângele periferic pentru
recoltarea în vederea transplantului autolog ulterior la pacienţii adulţi cu limfom sau mielom
multiplu ai căror celule se mobilizează greu (vezi pct. 4.2).
Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 an și mai puțin de 18 ani)
Plerixafor MSN este indicat în asociere cu G-CSF pentru creșterea mobilizării de celule stem
hematopoietice în sângele periferic, pentru recoltarea în vederea transplantului autolog ulterior
la copii cu limfom malign sau tumori solide maligne, fie:
- preventiv, dacă se anticipează că numărul de celule stem circulante din ziua
planificată pentru recoltare, după mobilizarea corespunzătoare cu G-CSF (cu sau fără
chimioterapie) este insuficient din perspectiva producției de celule stem
hematopoietice, fie
- la pacienți cu eșec la recoltarea unei cantități suficiente de celule stem
hematopoietice în antecedente (vezi pct. 4.2).
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Plerixafor MSN trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în
oncologie şi/sau hematologie. Procedurile de mobilizare şi de afereză trebuie efectuate în
colaborare cu un centru de oncologie-hematologie cu experienţă relevantă în acest domeniu şi în
care monitorizarea celulelor hematopoietice precursoare poate fi efectuată în mod corect.
Vârsta peste 60 ani şi/sau chimioterapia mielosupresoare anterioară şi/sau chimioterapia
anterioară semnificativă şi/sau un număr maxim de celule stem circulante sub 20 de celule
stem/microlitru au fost identificaţi ca factori predictivi ai mobilizării slabe.
Doze
Adulți
Doza zilnică recomandată de plerixafor administrată prin injecție subcutanată (s.c.) este:
• 20 mg în doză fixă sau 0,24 mg/kg de greutate corporală la pacienții cu greutatea corporală
≤83 kg (vezi pct. 5.2).
• 0,24 mg/kg de greutate corporală la pacienții cu greutatea corporală >83 kg.
Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 an și mai puțin de 18 ani)
Doza zilnică recomandată de plerixafor administrat prin injecție subcutanată (s.c.) este:
• 0,24 mg/kg de greutate corporală (vezi pct. 5.1).
Fiecare flacon de Plerixafor MSN conține un volum de 1,2 ml cu plerixafor 20 mg/ml soluție
apoasă pentru administrare injectabilă, incluzând plerixafor 24 mg.
Plerixafor MSN trebuie extras cu ajutorul unei seringi cu un anumit calibru, selectat în funcție
de greutatea corporală a pacientului.
În cazul pacienților cu greutate corporală mai mică de 45 kg pot fi utilizate seringi de 1 ml
pentru sugari. Acest tip de seringă are gradații mari pentru 0,1 ml și gradații mici pentru 0,01
ml, ca urmare această seringă este adecvată pentru administrarea plerixafor, în doză de 240
µg/kg, la copii cu greutate corporală de minimum 9 kg.
Pentru pacienți cu greutatea corporală peste 45 kg poate fi utilizată o seringă de1 ml sau de 2
ml, cu gradații care permit măsurarea unui volum de 0,1 ml.
Aceasta trebuie administrată prin injecţie subcutanată cu 6-11 ore înainte de iniţierea fiecărei
afereze, după administrarea G-CSF în prealabil, timp de 4 zile. În studiile clinice, Plerixafor
MSN a fost utilizat, de obicei, timp de 2-4 (şi până la 7) zile consecutive.
Greutatea utilizată pentru calcularea dozei de Plerixafor MSN trebuie măsurată în cursul
săptămânii anterioare administrării primei doze de plerixafor. În studiile clinice, doza de
plerixafor a fost calculată pe baza greutăţii corporale în cazul pacienţilor cu până la 175% din
greutatea corporală ideală. Nu au fost efectuate studii cu privire la doza de plerixafor şi
tratamentul pacienţilor care depăşesc 175% din greutatea corporală ideală. Greutatea corporală
ideală poate fi determinată prin următoarele ecuaţii:
bărbaţi (kg): 50 + 2,3 x ((înălţime (cm) x 0,394) – 60);
femei (kg): 45,5 + 2,3 x ((înălţime (cm) x 0,394) – 60);
Având în vedere creşterea expunerii odată cu creşterea greutăţii corporale, doza de
plerixafor nu trebuie să depăşească 40 mg pe zi.
Medicamente recomandate în asociere
În studiile clinice pivot care susţin utilizarea de Plerixafor MSN, tuturor pacienţilor li s-au
administrat doze matinale zilnice de 10 µg/kg G-CSF timp de 4 zile consecutive înainte de
prima doză de plerixafor şi în fiecare dimineaţă înainte de afereză.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Pacienţilor cu clearance al creatininei de 20-50 ml/min trebuie să li se reducă doza de plerixafor
cu o treime, până la 0,16 mg/kg şi zi (vezi pct. 5.2). Datele clinice cu privire la această ajustare a
dozei sunt limitate. Nu există suficientă experienţă clinică pentru a face recomandări alternative
de doze pentru pacienţii cu clearance al creatininei <20 ml/min şi nici pentru a face recomandări
de doze pentru pacienţii supuşi hemodializei.
Având în vedere creşterea expunerii odată cu creşterea greutăţii corporale, doza nu
trebuie să depăşească 27 mg pe zi în cazul în care clearance-ul creatininei este sub 50
ml/min.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Plerixafor MSN la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 an și mai
puțin de18 ani) au fost stabilite în cadrul unui studiu multicentric, deschis, controlat (vezi pct. 4.8,
5.1 și 5.2).
Pacienţi vârstnici (>65 ani)
Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală. Se
recomandă ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu clearance al creatininei ≤50 ml/min (vezi
paragraful Insuficienţă renală, mai sus). În general, este necesară prudenţă în selectarea dozei
pentru pacienţii vârstnici, deoarece sunt mult mai frecvente cazurile de scădere a funcţiei renale
odată cu înaintarea în vârstă.
Mod de administrare
Plerixafor MSN se administrează prin injectare subcutanată. Fiecare flacon este destinat unei
singure utilizări.
Flacoanele trebuie verificate vizual înainte de administrare şi nu trebuie utilizate dacă prezintă
particule sau modificări de culoare. Deoarece Plerixafor MSN este disponibil sub formă sterilă,
fără conservanţi, trebuie respectată tehnica aseptică în momentul transferării conţinutului
flaconului într-o seringă adecvată pentru administrare subcutanată (vezi pct. 6.3).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mobilizarea celulelor tumorale la pacienţii cu limfom şi mielom multiplu
Atunci când Plerixafor MSN este utilizat în asociere cu G-CSF pentru mobilizarea celulelor stem
hematopoietice la pacienţi cu limfom sau mielom multiplu‚ pot fi eliberate celule tumorale din
măduvă şi ulterior recoltate în produsul de leucafereză. Rezultatele au demonstrat că, în cazul
mobilizării celulelor tumorale, numărul de celule tumorale mobilizate nu este crescut la
administrarea Plerixafor MSN asociat cu G-CSF comparativ cu G-CSF în monoterapie.
Mobilizarea celulelor tumorale la pacienţi cu leucemie
În cadrul unui program de tip „compassionate use” (tratament de ultimă instanță), Plerixafor
MSN şi G-CSF au fost administrate la pacienţi cu leucemie mieloidă acută şi leucemie
plasmocitară. În anumite cazuri, aceşti pacienţi au prezentat o creştere a numărului de celule
leucemice circulante. Administrat în scopul mobilizării celulelor stem hematopoietice,
plerixaforul poate determina mobilizarea celulelor leucemice şi contaminarea ulterioară a
produsului de afereză. Prin urmare, plerixaforul nu este recomandat pentru mobilizarea şi
recoltarea celulelor stem hematopoietice la pacienţii cu leucemie.
Efecte hematologice
Hiperleucocitoză
Administrarea de Plerixafor MSN în asociere cu G-CSF creşte numărul de leucocite circulante,
precum şi populaţiile de celule stem hematopoietice. În timpul tratamentului cu Plerixafor
MSN, trebuie monitorizat numărul leucocitelor din sânge. Administrarea de Plerixafor MSN la
pacienţi al căror număr de neutrofile din sângele periferic depășește 50 x 109/l trebuie efectuată
pe baza evaluării clinice.
Trombocitopenie
Trombocitopenia este o complicaţie cunoscută a aferezei şi a fost observată la pacienţii
trataţi cu Plerixafor MSN. Numărul de trombocite trebuie monitorizat la toţi pacienţii
trataţi cu Plerixafor MSN şi supuşi aferezei.
Reacţii alergice
Plerixafor MSN a fost mai puţin frecvent asociat cu reacţii sistemice posibile legate de
administrarea injectabilă subcutanată, cum sunt urticarie, edem periorbitar, dispnee sau hipoxie
(vezi pct. 4.8). Simptomele au răspuns la tratament (de exemplu cu antihistaminice,
corticosteroizi, hidratare sau oxigen suplimentar) ori s-au remis spontan. Din experienţa după
punerea pe piaţă, la nivel mondial au fost raportate cazuri de reacţii anafilactice, inclusiv şoc
anafilactic. Trebuie luate măsuri de precauţie adecvate din cauza riscului de apariţie a acestor
reacţii.
Reacţii vasovagale
După administrarea injectabilă subcutanată este posibil să apară reacţii vasovagale, hipotensiune
arterială ortostatică şi/sau sincopă (vezi pct. 4.8). Trebuie luate măsuri de precauţie adecvate din
cauza riscului de apariţie a acestor reacţii.
Efect asupra splinei
În studiile preclinice, după administrarea subcutanată zilnică prelungită (2-4 săptămâni) a
plerixaforului la şobolan, în doze de aproximativ 4 ori mai mari decât doza recomandată la om,
au fost observate valori crescute ale greutății absolute şi relative a splinei, asociate cu
hematopoieza extramedulară.
Efectul plerixaforului asupra dimensiunii splinei nu a fost evaluat la pacienţi, în mod specific, în
cadrul studiilor clinice. După administrarea Plerixafor MSN în asociere cu factor de creștere G-
CSF au fost raportate cazuri de splenomegalie și/sau ruptură splenică. Persoanele tratate cu
Plerixafor MSN în asociere cu G-CSF, care raportează dureri abdominale în cadranul superior
stâng şi/sau dureri scapulare sau în umăr trebuie evaluate din perspectiva integrităţii splinei.
Sodiu
Plerixafor MSN conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile. Testele in vitro au arătat faptul că
plerixaforul nu a fost metabolizat de enzimele CYP P450 şi nici nu a exercitat un efect
inhibitor sau inductor asupra enzimelor CYP P450. În cadrul unui studiu in vitro, plerixaforul
nu s-a comportat ca substrat sau inhibitor al glicoproteinei P.
În studiile clinice la pacienţi cu limfom non-Hodgkin, asocierea rituximabului la o schemă de
tratament de mobilizare cu plerixafor şi G-CSF nu a exercitat niciun efect asupra siguranţei
pacienţilor sau a producţiei de celule CD34+.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul
tratamentului.
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea plerixaforului la femeile gravide.
Mecanismul de acţiune farmacodinamic sugerează faptul că plerixaforul determină
malformaţii congenitale atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale
au evidenţiat efecte teratogene (vezi pct. 5.3). Plerixafor nu trebuie utilizat în timpul sarcinii,
cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu plerixafor.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă plerixaforul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru
sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Plerixafor MSN.
Fertilitatea
Nu se cunosc efectele plerixaforului asupra fertilităţii la bărbat şi la femeie (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Plerixafor MSN poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Unii pacienţi au prezentat ameţeli, fatigabilitate sau reacţii vasovagale; prin urmare, se
recomandă prudenţă în conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Datele privind siguranţa administrării Plerixafor MSN în asociere cu G-CSF la pacienţii cu
limfom şi mielom multiplu au fost obţinute din două studii de faza III controlate cu placebo (301
pacienţi) şi 10 studii de faza II necontrolate (242 de pacienţi). Pacienţii au fost trataţi, în
principal, cu plerixafor în doze zilnice de 0,24 mg/kg, administrate injectabil subcutanat. În
aceste studii, expunerea la plerixafor a fost cuprinsă între 1 şi 7 zile consecutive (mediana = 2
zile).
În cele două studii de faza III efectuate la pacienţi cu limfom non-Hodgkin şi mielom multiplu
(AMD3100-3101 şi, respectiv, AMD3100-3102), au fost tratați în total 301 pacienţi în grupul
cu Plerixafor MSN şi G-CSF şi 292 de pacienţi în grupul cu placebo şi G-CSF. Pacienţilor li s-
au administrat doze zilnice matinale de 10 µ g/kg G-CSF, timp de 4 zile înainte de prima doză
de plerixafor sau placebo şi în fiecare dimineaţă înainte de afereză. Tabelul 1 prezintă reacţiile
adverse care au apărut mai frecvent în cazul Plerixafor MSN şi G-CSF decât în cazul placebo
şi G-CSF şi au fost raportate ca fiind asociate cu administrarea tratamentului la ≥1% din
pacienţii trataţi cu Plerixafor MSN, în timpul mobilizării de celule stem hematopoietice şi
aferezei şi înainte de chimioterapie/tratament ablativ în pregătirea pentru transplant.
Începând cu chimioterapia/tratamentul ablativ, efectuate pentru pregătirea transplantului, şi până la
12 luni post-transplant, nu au fost observate diferenţe semnificative în incidenţa reacţiilor
adverse între grupurile de tratament.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Reacţiile adverse sunt prezentate după clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de
frecvenţă. Frecvenţele sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10);
frecvente (≥1/100 şi <1>
000); foarte rare (<1>
disponibile).
Tabelul 1. Reacţii adverse care au apărut mai frecvent cu Plerixafor MSN decât cu
placebo şi au fost considerate ca fiind asociate cu administrarea Plerixafor
MSN în timpul mobilizării şi aferezei în studiile de faza III
Tulburări hematologice și limfatice
Cu frecvență necunoscută Splenomegalie, ruptură splenică (vezi pct. 4.4)**
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţii alergice*
Reacţii anafilactice, inclusiv şoc anafilactic (vezi
pct. 4.4) **
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Vise anormale, coşmaruri
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Ameţeală, cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Diaree, greaţă
Frecvente Vărsături, durere abdominală, disconfort gastric,
dispepsie, distensie abdominală, constipaţie,
flatulenţă, hipoestezie orală, xerostomie
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Hiperhidroză, eritem
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Artralgie, durere musculo-scheletică
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Reacţii la nivelul locului de a administrare a
injecției şi al perfuziei
Frecvente Fatigabilitate, indispoziție
* Frecvenţa reacţiilor alergice prezentate se bazează pe reacţiile adverse care au apărut în
studiile oncologice (679 de pacienţi). Evenimentele au inclus una sau mai multe dintre
următoarele: urticarie (n = 2), edem periorbitar (n = 2), dispnee (n = 1) sau hipoxie (n = 1).
Aceste evenimente au fost, în general, uşoare sau moderate şi au apărut în decurs de
aproximativ 30 de minute de la administrarea de Plerixafor MSN.
** Din experienţa după punerea pe piaţă
S-au raportat reacţii adverse similare la pacienţii cu limfom şi mielom multiplu cărora li s-a
administrat Plerixafor MSN în studiile controlate de faza III şi în studiile necontrolate,
inclusiv un studiu de faza II efectuat cu Plerixafor MSN în monoterapie pentru mobilizarea de
celule stem hematopoietice. Nu au fost observate diferenţe semnificative din perspectiva
incidenței reacţiilor adverse pentru pacienţii oncologici în funcţie de afecţiune, vârstă sau sex.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Infarct miocardic
În studiile clinice, 7 din 679 de pacienţi oncologici au suferit infarct miocardic după
mobilizarea celulelor stem hematopoietice cu plerixafor şi G-CSF. Toate evenimentele au
apărut la cel puţin 14 zile de la ultima administrare de Plerixafor. În plus, doi pacienți
oncologici de sex feminin din programul de tip „compassionate use” (tratament de ultimă
instanță) au suferit infarct miocardic după mobilizarea celulelor stem hematopoietice cu
plerixafor şi G-CSF. Unul dintre aceste evenimente a apărut la 4 zile după ultima
administrare a Plerixafor MSN. Lipsa de relaţie temporală la 8 din 9 pacienţi, împreună cu
profilul de risc al pacienţilor cu infarct miocardic, nu sugerează că Plerixafor MSN
conferă un risc independent de infarct miocardic la pacienţii cărora li s-a administrat şi G-
CSF.
Hiperleucocitoză
În ziua anterioară aferezei sau în oricare dintre zilele cu afereză, la 7% din pacienţii trataţi cu
Plerixafor MSN şi la 1% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile de faza III a
fost observat un număr de leucocite de 100 x 109/l sau mai mare. Nu au fost observate
complicaţii sau simptome clinice de leucostază.
Reacţii vasovagale
În studiile clinice efectuate cu Plerixafor MSN la voluntari sănătoşi și la pacienți oncologici,
mai puţin de 1% din subiecţi au prezentat reacţii vasovagale (hipotensiune arterială ortostatică
şi/sau sincopă) după administrarea subcutanată a dozelor de plerixafor ≤0,24 mg/kg. Majoritatea
acestor evenimente au apărut în decurs de o oră de la administrarea de Plerixafor.
Tulburări gastro-intestinale
În studiile clinice efectuate cu Plerixafor MSN la pacienţi oncologici, au existat cazuri rare
de evenimente gastro-intestinale severe, inclusiv diaree, greaţă, vărsături şi durere
abdominală.
Parestezie
Parestezia este observată frecvent la pacienţii oncologici supuşi transplantului autolog după
intervenţii multiple asupra bolii. În studiile placebo-controlate, de faza III, incidenţa paresteziei a
fost de 20,6% în grupul cu plerixafor şi, respectiv, de 21,2% în grupul cu placebo.
Pacienţi vârstnici
În cele două studii clinice placebo-controlate cu plerixafor, 24% din pacienţi au avut vârsta ≥65
de ani. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă din perspectiva incidenței reacţiilor adverse
la pacienţii vârstnici comparativ cu cei mai tineri.
Copii și adolescenți
În cadrul unui studiu multicentric, deschis, controlat (DFI 12860) s-a administrat Plerixafor
MSN 0.24 mg/kg la treizeci de pacienți (vezi pct. 5.1).
În acest studiu efectuat la copii și adolescenți, profilul de siguranță a fost similar cu acela
întâlnit la adulți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478 – RO
e-mail: [email protected]
website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Pe baza datelor limitate, la doze peste doza
recomandată şi până la 0,48 mg/kg, frecvenţa tulburărilor gastro-intestinale, a reacţiilor
vasovagale, hipotensiunii arteriale ortostatice şi/sau a sincopelor poate fi mai mare.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte imunostimulante; codul ATC: L03AX16
Mecanism de acţiune
Plerixaforul este un derivat al biciclamului, un antagonist reversibil selectiv al receptorului
pentru chimiokine CXCR4, şi blochează atașarea ligandului său analog, factorul-1α derivat din
celulele stromale (stromal cell-derived factor-1 – SDF-1 ), cunoscut şi sub denumirea de
CXCL12. Se consideră că leucocitoza indusă de plerixafor şi creşterile valorilor celulelor
hematopoietice precursoare circulante rezultă din afectarea atașării CXCR4 de ligandul său
analog, ceea ce determină apariţia de celule mature şi pluripotente în circulaţia sistemică.
Celulele CD34+ mobilizate de plerixafor sunt funcţionale şi capabile de grefare, cu capacitate
de repopulare pe termen lung.
Efecte farmacodinamice
În studiile farmacodinamice efectuate la voluntari sănătoşi cu plerixafor în monoterapie,
mobilizarea maximă de celule CD34+ a fost observată la 6 ore până la 9 ore după administrare.
În studiile farmacodinamice efectuate la voluntari sănătoşi cu plerixafor în asociere cu G-CSF,
administrate în scheme de tratament identice cu cele ale pacienţilor din studii, a fost observată
o creştere susţinută a numărului de celule CD34+ din sângele periferic la 4 ore până la 18 ore
după administrarea plerixaforului, cu un răspuns maxim între 10 ore şi 14 ore.
La pacienții cu NHL (N=61) care au urmat tratament cu plerixafor în doză de 0,24 mg/kg sau 20
mg a fost efectuat un studiu, în scopul de a compara profilul farmacocinetic și farmacodinamic
al plerixaforului după administrarea dozei de 0,24 mg/kg greutate corporală și a dozei fixe (20
mg).
Studiul s-a desfășurat la pacienți cu greutatea corporală de 70 kg sau mai puțin (valoarea
mediană: 63,7 kg , greutatea corporală minimă: 34,2 kg, greutatea corporală maximă: 70 kg). S-a
demonstrat că doza fixă de 20 mg a fost asociată cu o expunere de 1,43 ori mai mare (ASC0-10
ore) comparativ cu doza de 0,24 mg/kg (Tabelul 2). Doza fixă de 20 mg a determinat, de
asemenea, o rată de răspuns numeric superioară (5,2% [60,0% vs 54,8%] pe baza datelor
laboratorului local și 11,7% [63,3% vs 51,6%] pe baza datelor laboratorului central) în ceea ce
privește obținerea valorilor țintă de ≥ 5 × 106 limfocite T CD34+/kg comparativ cu doza
calculată în mg/kg de greutate corporală. Valoarea mediană a intervalului de timp până la
obținerea valorii țintă de ≥ 5 × 106 limfocite T CD34+/kg a fost de 3 zile în cazul ambelor
grupuri de tratament, iar profilul de siguranță a fost similar între grupurile de tratament.
Greutatea corporală de 83 kg a fost selectată ca valoarea limită în cazul pacienților la care
s-a efectuat tranziția de la doza fixă la doza calculată în funcție de greutatea corporală (83 kg x
0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Tabelul 2. Comparație între schemele de administrare cu doză fixă și schemele de
administrare cu doză calculată în funcție de greutatea corporală din perspectiva expunerii
sistemice
(ASC0-10 ore)
Schemă de administrare Valoarea medie geometrică a ASC
Doză fixă 20 mg (n=30) 3991,2
0,24 mg/kg (n=31) 2792,7
Indice (IÎ 90%) 1,43 (1,32;1,54)
Eficacitate şi siguranţă clinică
În două studii controlate, randomizate, de faza III, pacienţilor cu limfom non-Hodgkin sau cu
mielom multiplu li s-a administrat Plerixafor MSN 0,24 mg/kg sau placebo în fiecare seară
înainte de afereză.
Pacienţilor li s-au administrat doze zilnice matinale de 10 μg/kg G-CSF timp de 4 zile înainte de
prima doză de plerixafor sau placebo şi în fiecare dimineaţă înainte de afereză. Tabelele 3 şi 5
prezintă valorile optime (5 sau 6 x 106 celule/kg) şi minime (2 x 106 celule/kg) ale numărului de
celule CD34+/kg în cursul unui număr dat de zile, precum şi criteriile finale principale compuse
de evaluare a eficacității, care au inclus grefarea reuşită; tabelele 4 şi 6 prezintă proporția
pacienţilor care :au atins numărul optim de celule CD34+/kg până în ziua aferezei.
Tabelul 3. Rezultatele privind eficacitatea din studiul AMD3100-3101 – mobilizare de
celule CD34+ la pacienţii cu limfom non-Hodgkin
Plerixafor Placebo şi
valoare
Criteriu final de eficacitateb şi G-CSF
a
G-CSF (n = 148) p
(n = 150)
Pacienţi care au atins ≥5 x 106 celule/kg în 86 (57,3%) 28 (18,9%) <0,001
≤4 zile de afereză şi grefarea reuşită
Pacienţi care au atins ≥2 x 106 celule/kg în
126 (84,0%) 64 (43,2%) <0,001
≤4 zile de afereză şi grefarea reuşită
a Valoarea p calculată prin testul Pearson chi-pătrat
b Din punct de vedere statistic, un număr semnificativ mai mare de pacienţi au atins ≥5 x 106
celule/kg în ≤4 zile de afereză cu Plerixafor şi G-CSF (n=89; 59,3%) decât cu placebo şi G-
CSF (n=29; 19,6%), p <0,001; din punct de vedere statistic, un număr semnificativ mai mare
de pacienţi au atins ≥2 x 106 celule/kg în ≤4 zile de afereză cu Plerixafor MSN şi G-CSF
(n=130; 86,7%) decât cu placebo şi G-CSF (n=70; 47,3%), p <0,001.
Tabelul 4. Studiul AMD3100-3101 – Proporția pacienţilor cu limfom non-Hodgkin care
au atins ≥5 x 106 celule CD34+/kg până în ziua aferezei
Proporțiaa Proporțiaa
Zile în grupul Plerixafor şi G- în grupul placebo şi G-CSF
CSF (n=147b) (n=142b)
1 27,9% 4,2%
2 49,1% 14,2%
3 57,7% 21,6%
4 65,6% 24,2%
a Procente determinate prin metoda Kaplan Meier
b n include toţi pacienţii la care s-a efectuat afereză cel puţin o zi
Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea din studiul AMD3100-3102 – mobilizarea celulelor
CD34+ la pacienţii cu mielom multiplu
Plerixafor Placebo şi
valoare
Criteriu final de evaluare a eficacitățiib şi G-CSF G-CSF
a
(n = 148) (n = 154) p
Pacienţi care au atins ≥6 x 106 celule/kg în 104 (70,3%) 53 (34,4%) <0,001
≤2 zile de afereză şi grefarea reuşită
a Valoarea p este calculată cu ajutorul metodei statistice Cochran-Mantel-Haenszel
ajustat în funcţie de numărul de trombocite la momentul iniţial
b Din punct de vedere statistic, un număr semnificativ mai mare de pacienţi au atins ≥6 x 106
celule/kg în ≤2 zile de afereză cu Plerixafor MSN şi G-CSF (n=106; 71,6%) decât cu placebo
şi G-CSF (n=53; 34,4%), p <0,001; din punct de vedere statistic, un număr semnificativ mai
mare de pacienţi au atins ≥6 x 106 celule/kg în ≤4 zile de afereză cu Plerixafor MSN şi G-CSF
(n=112; 75,7%) decât cu placebo şi G-CSF (n=79; 51,3%), p <0,001; din punct de vedere
statistic, un număr semnificativ mai mare de pacienţi au atins ≥2 x 106 celule/kg în ≤4 zile de
afereză cu Plerixafor şi G-CSF (n=141; 95,3%) decât cu placebo şi
G-CSF (n=136; 88,3%), p=0,031.
Tabelul 6. Studiul AMD3100-3102 – Proporția pacienţilor care au atins ≥6 x 106 celule
CD34+/kg până în ziua aferezei la pacienţii cu mielom multiplu
Zile Proporțiaa Proporțiaa
în grupul Plerixafor şi G- în grupul placebo şi G-CSF
CSF (n=144b) (n=150b)
1 54,2% 17,3%
2 77,9% 35,3%
3 86,8% 48,9%
4 86,8% 55,9%
a Procente determinate prin metoda Kaplan Meier
b n include toţi pacienţii la care s-a efectuat afereză cel puţin o zi
Pacienţi pentru procedura de salvare
În studiul AMD3100-3101, 62 de pacienţi (10 din grupul Plerixafor MSN + G-CSF şi 52 din
grupul placebo + G-CSF) la care nu s-a putut mobiliza un număr suficient de celule CD34+ şi
care, astfel, nu au putut continua cu transplantul, au intrat într-o Procedură de salvare cu
tratament deschis cu Plerixafor şi
G-CSF. Din aceşti pacienţi, 55% (34 din 62) au mobilizat ≥2 x106/kg de celule CD34+ şi au
avut o grefare reuşită. În studiul AMD3100-3102, 7 pacienţi (toţi din grupul placebo + G-CSF)
au intrat în Procedura de salvare. Din aceşti pacienţi, 100% (7 din 7) au mobilizat ≥2 x106/kg
de celule CD34+ şi au avut o grefare reuşită.
Doza de celule stem hematopoietice utilizată pentru fiecare transplant a fost determinată de
investigator şi nu toate celulele stem hematopoietice recoltate au fost în mod necesar
transplantate. Pentru pacienţii cu transplant din studiile de faza III, valoarea mediană a
intervalului de timp până la grefarea neutrofilelor (10-11 zile), valoarea mediană a intervalului
de timp până la grefarea trombocitelor (18-20 zile) şi durabilitatea grefei până la 12 luni după
transplant au fost similare în cadrul grupurilor Plerixafor MSN şi placebo.
Datele despre mobilizare şi grefare din studiile de susţinere de faza II (plerixafor 0,24
mg/kg administrat în seara sau dimineaţa anterioară aferezei) la pacienţii cu limfom non-
Hodgkin, boală Hodgkin sau mielom multiplu au fost similare cu datele din studiile de faza
III.
În studiile placebo-controlate, a fost evaluată creşterea numărului de celule CD34+ din
sângele periferic (celule/ l) în decurs de 24 de ore, din ziua anterioară primei afereze, până
înainte de prima afereză (Tabelul 7). În timpul acestei perioade de 24 de ore, a fost
administrată prima doză de plerixafor 0,24 mg/kg sau de placebo cu 10-11 ore înainte de
afereză.
Tabelul 7. Creşterea numărului de celule CD34+ din sângele periferic după administrarea de
Plerixafor
Plerixafor şi G-CSF Placebo şi G-CSF
Studiu
Valoare Medie Valoare Medie
mediană (DS) mediană (DS)
AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5)
AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor :studiilor efectuate cu Plerixafor MSN la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 1 an în
mielosupresia determinată de chimioterapia efectuată pentru tratamentul afecţiunilor maligne,
care necesită un transplant autolog de celule stem hematopoietice (vezi pct. 4.2 pentru informaţii
privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Eficacitatea și siguranța Plerixafor MSN au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric,
deschis, controlat, la copii și adolescenți cu tumori solide (incluzând neuroblastom, sarcom,
sarcom Ewing) sau limfom, care au fost eligibili pentru transplant autolog de celule stem
hematopoietice (DFI12860).
Au fost excluși pacienții cu leucemie, cu grad ridicat procentual de interesare medulară
persistentă
înainte de mobilizarea celulară sau cu transplant de celule stem în antecedente.
Un număr de 45 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 an și mai puțin de 18 ani)
au fost randomizați, în proporție de 2:1, la tratamentul cu Plerixafor MSN 0,24 mg/kg în
asociere cu mobilizarea standard (G-CSF plus sau minus chimioterapie) versus tratamentul
de control (exclusiv mobilizare :standard). Vârsta mediană a fost 5,3 ani (minimă: maximă
1:18) în brațul de tratament cu Plerixafor MSN versus 4,7 ani (minimă:maximă 1:17) în
brațul cu tratament de control.
În brațul de tratament cu plerixafor a fost randomizat doar un pacient cu vârsta sub 2 ani.
În ziua precedentă primei afereze (adică înainte de administrarea plerixafor) a existat un
dezechilibru între brațele de tratament din perspectiva numărului de limfocite CD34 + din
sângele periferic, în condițiile unui număr mai mic de limfocite CD34 + circulante în brațul de
tratament cu plerixafor.
Valoarea mediană a numărului de limfocite CD34 + circulante la momentul inițial a fost de 15
celule/μl în brațul de tratament cu Plerixafor MSN comparativ cu 35 celule/μl în brațul cu
tratament de control. Analiza primară a datelor a arătat că 80% dintre pacienții incluși în brațul
de tratament cu Plerixafor MSN au prezentat cel puțin o dublare a numărului de limfocite CD34
+ circulante, observată din dimineața zilei care a precedat ziua planificată pentru prima afereză și
până în dimineața care a precedat afereza, comparativ cu 28,6% dintre pacienții incluși în brațul
cu tratament de control (p = 0,0019). Creșterea mediană a numărului de limfocite CD34 +
circulante de la momentul inițial până la ziua aferezei a fost de 3,2 ori în brațul de tratament cu
Plerixafor MSN față de 1,4 ori în brațul cu tratament de control.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale plerixaforului au fost evaluate la pacienţii cu limfom şi mielom
multiplu la doza administrată clinic de 0,24 mg/kg, după administrarea în prealabil a G-CSF (10
µg/kg o dată pe zi, timp de 4 zile consecutive).
Absorbţie
Plerixaforul este absorbit rapid după administrarea injectabilă subcutanată, atingând concentraţia
plasmatică maximă în aproximativ 30-60 de minute (tmax). După administrarea subcutanată a
unei doze de 0,24 mg/kg la pacienţii cărora li s-a administrat în prealabil G-CSF timp de 4 zile,
concentraţia plasmatică maximă (C ) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru plerixafor au
max
fost de 887 ±
217 ng/ml şi, respectiv, de 4337 ± 922 ng•oră/ml.
Distribuţie
Plerixaforul se leagă moderat de proteinele plasmatice umane, în proporţie de până la 58%. La
om, volumul aparent de distribuţie al plerixaforului este de 0,3 l/kg, ceea ce demonstrează faptul
că plerixaforul se distribuie în mare parte în spaţiul lichidian extravascular, dar nu se limitează la
acesta.
Metabolizare
In vitro, plerixaforul nu este metabolizat la nivelul microzomilor hepatici umani sau
hepatocitelor primare umane şi nu prezintă activitate inhibitorie in vitro asupra principalelor
izoenzime CYP450, care au rol în metabolizarea medicamentelor (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4/5). În studii in vitro cu hepatocite umane, plerixaforul nu are efect
inductor asupra enzimelor CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4. Aceste constatări sugerează că
plerixaforul are un potenţial mic de implicare în interacţiunile medicamentoase dependente de
citocromul P450.
Eliminare
Calea principală de eliminare pentru plerixafor este cea urinară. După administrarea unei doze
de 0,24 mg/kg la voluntari sănătoşi cu funcţie renală normală, aproximativ 70% din doză a fost
excretată nemetabolizată în urină în primele 24 de ore de la administrare. Timpul de
înjumătăţire (t ) plasmatică prin eliminare este de 3-5 ore. Plerixaforul nu s-a comportat ca
1/2
substrat sau inhibitor al
glicoproteinei P într-un studiu in vitro pe modele de celule MDCKII şi MDCKII-MDR1.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
După o singură doză de 0,24 mg/kg de plerixafor, clearance-ul a fost redus la subiecţii cu
diferite grade de insuficienţă renală şi a fost corelat în mod pozitiv cu clearance-ul creatininei
(ClCr). Valorile medii ale ASC pentru plerixafor la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară
0-24
(ClCr 51-80 ml/min), moderată (ClCr 31-50 ml/min) şi severă (ClCr ≤30 ml/min) au fost de
5410, 6780 şi, respectiv, de 6990 ng•oră/ml, valori care sunt mai mari decât expunerea
observată la subiecţii sănătoşi, cu funcţie renală normală (5070 ng•oră/ml). Insuficienţa renală
nu a avut niciun efect asupra Cmax.
Sex
O analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei nu a evidenţiat efecte în funcţie de sex
asupra proprietăţilor farmacocinetice ale plerixaforului.
Vârstnici
O analiză privind farmacocinetica în cadrul populaţiei nu a evidenţiat efecte în funcţie de vârstă
asupra proprietăţilor farmacocinetice ale plerixaforului.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica plerixaforului a fost evaluată la 48 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă
între 1 an și mai puțin de 18 ani) cu tumori solide, în condițiile administrării unor doze
subcutanate de 0,16, 0,24 și 0,32 mg/kg în asociere cu mobilizare standard (G-CSF plus sau
minus chimioterapie). Pe baza modelului farmacocinetic populațional și în mod similar cu
adulții, administrarea dozelor calculate în funcție de greutatea corporală (μg/kg) determină
creșterea expunerii la plerixafor pe măsură ce crește greutatea corporală la copii și adolescenți.
La aceeași schemă de administrare bazată pe greutatea corporală, de 240 μg/kg, expunerea
medie la plerixafor (ASC ) este mai mică la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani
0-24ore
(1410 ng•oră/ml), între 6 ani și <12 ani (2318 ng•oră/ml) și între 12 ani și
<18 ani (2981 ng•oră/ml) decât la adulți (4337 ng•oră/ml). Din perspectiva modelului
farmacocinetic populațional, valorile medii ale expunerii la plerixafor (ASC0-24 ore) la copii și
adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și <6 ani (1905 ng•oră/ml), între 6 ani și <12 ani (3063
ng•oră/ml) și între 12 ani și
<18 ani (4015 ng•oră/ml) cărora li s-a administrat doza de 320 μg/kg sunt mai apropiate de
expunerea observată la adulții cărora li s-a administrat 240 μg/kg. Cu toate acestea, în stadiul 2
al studiului s-a observat mobilizarea numărului de limfocite CD34 + circulante.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Rezultatele studiilor cu administrare subcutanată în doză unică la şobolan şi şoarece au arătat că
plerixaforul poate induce efecte neuromusculare trecătoare, dar severe (mişcare necoordonată),
efecte similare cu cele ale sedativelor (hipoactivitate), dispnee, clinostatism ventral sau lateral
şi/sau spasme musculare. Efectele suplimentare ale plerixaforului, observate în mod constant în
studiile cu doze repetate la animale, au cuprins numărul crescut de celule albe circulante şi
excreţia urinară crescută de calciu şi magneziu la şobolan şi câine, o greutate a splinei puţin mai
mare la şobolan şi diaree şi tahicardie la câine. La nivelul ficatului şi splinei şobolanului şi/sau
câinelui, au fost evidenţiate rezultate histopatologice privind hematopoieza extramedulară. Una
sau mai multe dintre aceste rezultate au fost observate, de obicei, la expuneri sistemice de
acelaşi ordin de mărime sau puţin mai mari decât în cazul expunerilor clinice la om.
Rezultatele studiului de stabilire a dozelor, efectuat la porci miniaturali tineri, precum și
rezultatele studiilor de stabilire a dozelor și ale studiilor de confirmare la șobolani tineri au
fost similare cu cele observate la șoareci, șobolani și câini adulți.
Marjele de expunere în studiul efectuat la șobolanul tânăr, în condițiile dozei maxime tolerate
(DMT) au fost de ≥ 18 ori mai mari comparativ cu doza maximă din perspectivă clinică
pediatrică la copii cu vârsta de până la 18 ani.
Monitorizarea in vitro a activităţii generale a receptorilor a evidenţiat faptul că plerixaforul, la o
concentraţie (5 µg/ml) de câteva ori mai mare decât concentraţia plasmatică maximă la om, are
o afinitate moderată sau puternică de atașare pentru un număr de receptori diferiţi, localizaţi
predominant la nivelul terminaţiilor nervoase presinaptice din sistemul nervos central (SNC)
şi/sau sistemul nervos periferic (SNP) (receptori ai canalelor de calciu de tip N, ai canalelor de
potasiu SKCA, histaminici H3, muscarinici acetilcolinici M1 şi M2, adrenergici α1B şi α2C,
neuropeptidici Y/Y1 şi NMDA poliaminici ai glutamatului). Relevanţa clinică a acestor
rezultate nu este cunoscută.
Studiile farmacologice pentru evaluarea siguranţei plerixaforului administrat intravenos la
şobolan au arătat efecte de deprimare respiratorie şi cardiacă la expuneri sistemice cu puţin mai
mari decât în cazul expunerilor clinice la om, în timp ce administrarea subcutanată a produs
efecte respiratorii şi cardiovasculare numai la valori sistemice mai mari.
SDF-1α şi CXCR4 joacă un rol major în dezvoltarea embrio-fetală. S-a demonstrat că
plerixaforul determină resorbţie crescută, greutate fetală redusă, dezvoltare scheletică întârziată
şi creşterea anomaliilor fetale la şobolan şi iepure. Datele provenite de la modelele animale
sugerează şi modularea hematopoiezei fetale, a vascularizaţiei şi dezvoltării structurilor
cerebeloase de către SDF- 1α şi CXCR4. Expunerea sistemică la doza la care nu se observă
reacţii adverse (NOAEL) pentru determinarea efectelor teratogene la şobolan şi iepure a avut
aceeaşi valoare sau mai mică faţă de cea constatată pentru dozele terapeutice la pacienţi. Acest
potenţial teratogen este cauzat, probabil, de mecanismul său de acţiune farmacodinamic.
În studiile privind distribuţia, efectuate la şobolan, au fost detectate concentraţii de plerixafor
marcat radioactiv în organele de reproducere (testicule, ovare, uter) la două săptămâni după o
doză unică sau după 7 zile de doze repetate la masculi şi după 7 zile de doze repetate la femele.
Viteza de eliminare din ţesuturi a fost lentă.
Efectele potenţiale ale plerixaforului asupra fertilităţii la mascul şi a dezvoltării post-natale nu
au fost evaluate în studii nonclinice.
Nu au fost efectuate studii privind potenţialul carcinogen al plerixaforului. Plerixaforul nu
a fost genotoxic într-o serie adecvată de teste de genotoxicitate.
Plerixaforul a inhibat creşterea tumorală la modelele in vivo de limfom non-Hodgkin,
glioblastom, meduloblastom şi leucemie limfoblastică acută în cazul administrării intermitente.
A fost observată o sporire a creşterii limfomului non-Hodgkin după administrarea continuă de
plerixafor timp de 28 de zile. Riscul potenţial asociat cu acest efect este aşteptat să fie mic
pentru durata scurtă avută în vedere pentru administrarea plerixaforului la om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea
pH-ului)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis
2 ani
După deschidere
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, perioadele şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea
utilizatorului.
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă transparentă de tip I a 2 ml, prevăzut cu dop din cauciuc clorobutilic/butilic şi
sigiliu din aluminiu cu capac din plastic detaşabil. Fiecare flacon conţine 1,2 ml de soluţie.
Mărimea ambalajului este de un flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MSN Labs Europe Limited,
KW20A, Corradino Park, Paola
PLA 3000, Malta
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15042/2023/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2023
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene
pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.