Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate

Prospect Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate

Producator: Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Clasa ATC: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 10630/2018/01-02-03-04-05 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine perindopril 1,704 mg corespunzător la perindopril tosilat 2,5 mg,

convertit in situ la perindopril sub formă de sare de sodiu şi indapamidă 0,625 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 74,056 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă, de aproximativ 4 mm lăţime şi 8

mm lungime, marcate cu o linie mediană pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de

divizare în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipertensiune arterială esenţială.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza uzuală este de un comprimat filmat Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg pe zi,

administrat în doză unică, de preferat dimineaţa înainte de masă. Dacă tensiunea arterială nu este

controlată după o lună de tratament, doza poate fi dublată.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (vezi pct. 4.4)

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza uzuală de un comprimat filmat Perindopril tosilat/Indapamidă Teva

2,5 mg/0,625 mg pe zi.

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

Tratamentul este contraindicat în insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), doza maximă

trebuie să fie un comprimat Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg pe zi.

La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea

dozei.

În general, controalele medicale uzuale ulterioare vor include monitorizarea frecventă a concentraţiilor

plasmatice ale creatininei şi potasiului.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2):

În insuficienţa hepatică severă, tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.

Copii şi adolescenţi

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi

deoarece eficacitatea și tolerabilitatea perindoprilului la copii şi adolescenţi, singur sau în combinaţie,

nu au fost încă stabilite.

Mod de adminstrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Legate de perindopril:

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare alt inhibitor al ECA
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA (vezi

pct. 4.4)

• Angioedem ereditar/idiopatic
• Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6.)
• Administrarea concomitentă a Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg cu medicamente

care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG

< 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

• Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Perindopril nu trebuie inițiat mai

devreme de 36 ore de la ultima doză de sacrubil/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct.

4.5)

• Stenoză semnificativă de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic

funcțional (vezi pct. 4.4).

Legate de indapamidă

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la orice altă sulfonamidă
• Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)
• Encefalopatie hepatică
• Insuficienţă hepatică severă
• Hipokaliemie

Legate de Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg

• Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg

nu trebuie utilizat la:

• Pacienţi care efectuează şedinţe de dializă
• Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată, netratată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Comune perindoprilului şi indapamidei

Pentru combinaţia cu doză mică de Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg nu s-a

observat o reducere semnificativă a reacţiilor adverse, în comparaţie cu cele mai mici doze aprobate

ale celor două componente administrate în monoterapie, cu excepţia hipokaliemiei (vezi pct. 4.8). O

creştere a frecvenţei reacţiilor idiosincrazice nu poate fi exclusă dacă pacientul este expus simultan la

cele două medicamente antihipertensive, în cazul administrării acestora pentru prima dată. Pentru a

minimaliza acest risc, pacientul trebuie atent monitorizat.

Litiu

De regulă, administrarea concomitentă de litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este

recomandată (vezi pct. 4.5).

Cu privire la perindopril

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de

diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată

blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor

angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,

valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu

De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice care economisesc

potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5).

Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,

trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,

neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu multă atenţie la pacienţii cu colagenoză

vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă

o combinaţie a acestor factori, mai ales în cazul unei disfuncţii renale preexistente. Unii dintre aceşti

pacienţi au dezvoltat infecţii severe care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu

antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică

a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu:

dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială si insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză

de arteră renală bilaterală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu

inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor.

Pierderea funcției renale poate apărea și doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la

pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

Hipersensibilitate/angioedem

Cazuri de angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost

raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct 4.8). Acestea pot

apărea în orice moment al tratamentului. În asemenea cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie

întrerupt imediat şi se recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a

simptomelor, înaintea externării pacientului. În cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi

buzelor, starea pacientului s-a corectat fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile pentru

ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringelui poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota

sau laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul

adecvat, care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 – 0,5 ml)

şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

În cazul pacienţilor aparţinând rasei neagre trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai

mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inbitori ai ECA, pot avea un risc

crescut de angioedem în cazul utilizării inhibitorilor ECA (vezi pct.4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au

acuzat dureri abdominale (cu sau fără greţuri sau vărsături); în unele cazuri pacienţii nu au prezentat

anterior angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a

fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-

au ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus

în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului

crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore

după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de

ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai neprilizinei (NEP) (de exemplu:

racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine ( de

exemplu: linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de

angioedem (de exemplu: umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii)

(vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu:

sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine ( de exemplu: linagliptin, saxagliptin, sitagliptin,

vildagliptin) la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA, în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de

himenoptere (albine, viespi), au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot

pune viaţa în pericol. Tratamentul cu un inhibitor al ECA trebuie efectuat cu prudenţă la pacienţii

alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitat la pacienţii la care se efectuează

imunoterapie cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA,

cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii adverse pot fi evitate prin întreruperea temporară a

administrării inhibitorilor ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de iniţierea tratamentului de

desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL

Au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu

inhibitori ai ECA, în timpul aferezei LDL cu dextran sulfat. Aceste reacţii pot fi evitate prin

întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă cu membrane cu flux mare (cum ar fi AN 69®), trataţi

în acelaşi timp cu un inhibitor al ECA au fost raportate cazuri de reacţii anafilactoide . La aceşti

pacienţi se poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte

clase de antihipertensive.

Aldosteronism primar

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente

antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea

acestui medicament nu este recomandată.

Sarcina

În timpul sarcinii nu trebuie iniţiat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Cu excepţia cazurilor în care

tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute

pe un alt tratament antihipertensiv, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când

sarcina s-a confirmat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar,

se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi 4.6).

Cu privire la indapamidă

Encefalopatie hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot

determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticelor trebuie întreruptă

imediat.

Fotosensibilitate

Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu

tiazidele (vezi pct.4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă

oprirea acestuia. Dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă

protejarea zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.

Precauţii speciale

Comune perindoprilului şi indapamidei

Insuficienţă renală

În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este

contraindicat.

La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente şi la care evaluarea

hematologică arată o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi poate fi reluat fie

cu doze mici, fie cu o singură substanţă activă.

La aceşti pacienţi, urmărirea medicală uzuală include monitorizarea frecventă a concentraţiilor

plasmatice ale creatininei şi potasiului, după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două

luni, în timpul perioadei stabile terapeutic. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă cu stenoză de arteră renală.

De regulă, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de

stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

Hipotensiune arterială şi depleţie hidroelectrolitică

Există risc de hipotensiune arterială apărută brusc în prezenţa depleţiei de sodiu preexistentă (în

special la pacienţii cu stenoză de arteră renală). Prin urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele

clinice de depleţie hidro-electrolitică, care pot apărea în cazul unui episod intercurent de diaree sau

vărsături.

La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale

electroliţilor.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie

salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.

După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat, fie

cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

Kaliemie

Asocierea perindoprilului cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu

diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Ca și în cazul altor medicamente antihipertensive

administrate care conțin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.

Cu privire la perindopril

Tuse

După utilizarea de inhibitor al ECA a fost raportată tusea seacă . Tusea este caracterizată prin

persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom, trebuie avută în

vedere etiologia iatrogenă. Dacă este preferată, cu toate acestea, administrarea de inhibitor al ECA,

poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi, nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în

monoterapie sau în asociere.

Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie

hidro-electrolitică etc.)

La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă

cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului

renină-angiotensină-aldosteron, în special în timpul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (regim

alimentar strict fără sare sau tratament diuretic prelungit).

Ca urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate determina, în special la prima

administrare şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale

şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, fapt ce denotă o insuficienţă renală

funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala după o perioadă de

timp variabilă.

În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.

Vârstnici

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată

ulterior, în funcţie de răspunsul la tratament al valorilor tensiunii arteriale, în special în cazurile de

depleţie hidro-electrolitică, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.

Ateroscleroză diagnosticată:

Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită

pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi

iniţiat cu doze mici.

Hipertensiune arterială renovasculară:

Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii

ECA pot fi benefici la acei pacienţi cu hipertensiune renovasculară, la care urmează să se efectueze

intervenţia chirurgicală de corectare sau când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă.

Dacă Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg este prescris la pacienţi cu stenoză de

arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi trebuie

monitorizate funcţia renală şi kaliemia, deoarece unii pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală

funcţională, reversibilă la întreruperea tratamentului.

Insuficienţă cardiacă/ Insuficienţă cardiacă severă

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (gradul IV) tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere

medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă

coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

Pacienţi cu diabet zaharat:

La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei),

tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială redusă. La pacienţii trataţi

anterior cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie monitorizată atent, mai ales în timpul

primei luni de tratament cu inhibitor ECA (vezi pct. 4.5).

Diferenţe entice

Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la

pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza

prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Chirurgie/anestezie

Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, în special atunci când

anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.

Prin urmare, se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai ECA cu efect de

lungă durată, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Stenoză aortică sau stenoză mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului

stâng.

Insuficienţă hepatică

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează

spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu

este cunoscut. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau prezintă creşteri marcate

ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitor al ECA şi să fie

monitorizaţi medical adecvat (vezi pct.4.8).

Hiperkaliemia

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-au observat creşteri ale

concentraţiilor plasmatice ale potasiului, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă

eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală.

Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea disfuncţiei renale,

vârsta (peste 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea,

decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică și utilizarea concomitentă a diureticelor care

economisesc potasiul (de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), suplimentele de

potasiu sau substituenţii de sare care conţin potasiu sau acei pacienți care iau alte medicamente

asociate cu creșterea concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu: heparină, cotrimoxazol,

cunoscut și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol, inhibitori ai ECA, inhibiori ai receptorilor

angiotensinei II, acid acetilsalicilic  3 g/zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselective, medicamente

imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim) și, în special, antagoniști ai

aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină. Utilizarea suplimentelor de potasiu,

diureticelor care economisec potasiu, sau substituenţilor de sare care conţin potasiu în special de către

pacienții care au insuficiență renală pot duce la o creștere semnificativă a concentraţiei plasmatice a

potasiului. Hiperkaliemia poate produce aritmii severe, uneori letale.

Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate

cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitorii ECA, iar monitorizarea nivelului de

potasiu și funcția renală serică.

Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului cu medicamentele mai sus-menţionate este considerată

necesară, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5).

Cu privire la indapamidă

Echilibrul hidroelectrolitic

Natriemie

Aceasta trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, şi apoi la intervale regulate. Orice

tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de sodiu, care poate avea

consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, ca

urmare, este necesară determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii

vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 si 4.9). Orice tratament diuretic poate determina

hiponatriemie, uneori cu consecințe foarte grave. Hiponatriemia însoțită de hipovolemie pot

fi responsabile de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă de ioni de

clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul sunt ușoare.

Kaliemie

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie consecutivă este un risc major al diureticelor tiazidice şi al

diureticelor înrudite cu tiazidicele. Hipokaliemia poate produce tulburări musculare. Au fost raportate

cazuri de rabdomioliză, în principal în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei hipokaliemiei

(<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii

malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză hepatică cu edeme

şi ascită, pacienţii cu boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de

ritm.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este

congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, dar şi bradicardia, acţionează ca factori favorizanţi pentru

apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

În toate cazurile este necesară determinarea frecventă a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie

realizată în prima săptămână după începerea tratamentului.

Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea

terapeutică.

Calcemie

Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot

determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi legată de

existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea

investigării funcţiei paratiroidiene.

Glicemie

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special atunci când

concentraţia plasmatică a potasiului este mică.

Acid uric

Pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a atacurilor de gută.

Funcţia renală şi diureticele

Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai când funcţia renală

este normală sau doar uşor alterată (creatininemia < aproximativ 25 mg/l, adică 220 μ mol/l la adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate, sex, după formula

Cockroft:

cl = (140 – vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei

cr

unde: – vârsta este exprimată în ani

• greutatea este exprimată în kg
• creatinina plasmatică în micromoli/l

Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei înmulţind rezultatul

cu 0,85.

Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice,

determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale

ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la

pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis

Sulfonamida sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică, rezultând coroidiană

cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ

debutul acut al unei scăderi a acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod tipic, au apărut într-un

interval de câteva ore până la săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis

netratat poate duce la pierderea definitivă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea cât mai rapid

posibilă a medicamentului. Dacă presiunea intraoculară nu poate fi controlată, pot fi luate în

considerare terapii medicale și chirurgicale adecvate. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului

acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamidă sau penicilină.

Sportivi

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina

pozitivarea testelor antidoping.

Excipienţi

Lactoza

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactoză, malabsorbție de

glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic “nu

conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Comune perindoprilului şi indapamidei:

Administrări concomitente nerecomandate:

Litiu

Creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi toxicităţii acestuia s-au observat în timpul

administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă a combinaţiei de

perindopril şi indapamidă cu litiu nu este recomandată, dar dacă această utilizare concomitentă se

dovedeşte necesară, trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:

Baclofen

Potenţare a efectului antihipertensiv – monitorizare a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale şi, dacă este

necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (inclusiv acid acetilsalicilic  3 g/zi)

Când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid

acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitorii de COX-2

şi AINS neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a

inhibitorilor ECA şi AINS poate determina o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, inclusiv

posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu

disfuncţie renală pre-existentă. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la

vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei

renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.

Administrări concomitente care necesită prudenţă:

Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei (triciclice), neuroleptice

Creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Determinate de perindopril

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor

receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor

adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv

insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Medicamente care cresc riscul de angioedem

Administrarea concomitentă a ihibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece

crește riscul de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu combinația

în doză fixă sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 ore de la administrarea

ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la

administrarea ultimei doze a combinației sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu: sirolimus,

everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu: linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

poate determina un risc crescut de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Medicamente care pot determina hiperkaliemie

Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, hiperkaliemia poate să apară la unii pacienți

tratați cu Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg.

Anumite medicamente sau clase terapeutice pot creşte apariţia hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de

potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de exemplu: spironolactonă, eplerenonă, triamteren,

amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine,

medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și cotrimoxazol

(trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim acționează precum un diuretic care economisește

potasiul asemeni amilorid. Asocierea acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin

urmare, combinația de Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0.625 mg cu medicamentele

menționate mai sus nu este recomandată. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie

utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric.

Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3)

Aliskiren

La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale

şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare.

Tratamente extracorporale

Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum sunt

dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de

poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică, din cauza

riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă astfel de tratamente sunt

necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializă sau a altor clase de

medicamente antihipertensive.

Administrări concomitente nerecomandate

Aliskiren

La pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, risc de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale

şi creştere a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a inhibitorior ECA şi a blocanților receptorilor angiotensinei

S-a raportat în literatura de specialitate că la pacienții cu boală aterosclerotică stabilită, insuficiență

cardiacă sau cu diabet zaharat cu afectare în stadiu terminal a organelor interne, terapie concomitentă

cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvență mai mare

de hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie, și agravarea funcției renale (inclusiv insuficiența

renală acută) în comparație cu utilizarea unui singur agent al sistemului renină-angiotensină-

aldosteron. Blocarea dublă (adică, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor

de angiotensină II) trebuie limitată la cazurile definite individual, cu monitorizarea atentă a funcției

renale, a nivelurilor de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Estramustină

Risc de creştere a reacţiilor adverse cum este edemul angioneurotic (angioedemul).

Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu triamteren, amilorid), suplimente de potasiu

(săruri)

Hiperkaliemie (cu potenţial letal), în special corelată cu insuficienţă renală (efect aditiv de creştere a

kaliemiei). Asocierea perindoprilului cu medicamentele menţionate mai sus nu este recomandată (vezi

pct 4.4). Cu toate acestea, dacă administrarea concomitentă este indicată, aceste medicamente trebuie

utilizate cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei. Pentru utilizarea spironolactonei în

insuficienţa cardiacă, vezi „Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită”.

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită

Medicamente antidiabetice (insulină, agenți hipoglicemianți)

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a

medicamentelor antidiabetice (insulină, agenți hipoglicemianți) poate creşte efectul de scădere a

glicemiei, cu risc de apariţie a hipoglicemiei. Acest fenomen este mai posibil să apară în timpul

primelor săptămâni de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

Diuretice care nu economisesc potasiu

Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei cu depleţie de volum şi/sau sare, pot

prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea tratamentului cu un inhibitor al ECA.

Posibilitatea de apariţie a efectele hipotensive poate fi redusă prin întreruperea diureticului, prin

creşterea volemiei sau a aportului de sare anterior începerii tratamentului cu doze mici de perindopril,

crescute progresiv.

• În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de

volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA,

situaţie în care tratamentul cu un diuretic care nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie

tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

• În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA

trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu

economiseşte potasiu administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de

tratament cu inhibitor al ECA.

Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă)

Cu eplerenonă şi spironolactonă la doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi şi doze mici de inhibitor

al ECA:

În tratamentul insuficienţei cardiace clasele II-IV NYHA cu fracţie de ejecţie <40%, tratată anterior cu

inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, apare mai ales în caz de

nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii. Înaintea începerii tratamentului

asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale. Se recomandă monitorizarea atentă a

kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de tratament, şi apoi lunar.

Administrări concomitente care necesită prudenţă

Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare

Utilizarea concomitentă a acestor agenți poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului.

Utilizarea concomitentă cu nitroglicerina și alți nitrați sau cu alți vasodilatatori poate reduce și mai

mult tensiunea arterială.

Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, corticosteroizi sistemici sau

procainamida

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie

(vezi pct. 4.4.).

Medicamente anestezice

Inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice (vezi pct. 4.4.).

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Aur

Au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă,

vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de

sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Determinate de indapamidă:

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită

Medicamente care determină torsada vârfurilor

Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu

medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt:

• medicamente antiaritmice clasa IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),
• medicamente antiaritmice clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol),
• unele antipsihotice fenotiazide (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină,

trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone

(droperidol, haloperidol), alte antipsihotice (pimozidă), alte substanţe cum sunt bepridil,

cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină,

sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină. Este necesară prevenirea

concentraţiilor plasmatice mici de potasiu şi corectarea acestora, dacă este necesar dar şi

monitorizarea intervalului QT.

Medicamente hipokaliemiante

Amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică),

tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă

monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului, şi, dacă este necesar, corectarea acesteia; se

recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu digitalice. Trebuie utilizate laxative de volum.

Digitalice

Hipokaliemia determină creşterea efectelor toxice ale digitalicelor. Kaliemia şi ECG-ul trebuie

monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.

Alopurinol

Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de hipersensibilitate la

alopurinol.

Administrări concomitente care necesită prudenţă

Diuretice care economisesc potasiu (amilorid, spironolactonă, triamteren)

În timp ce combinațiile raționale sunt utile la unii pacienți, pot apărea în continuare hipokaliemie sau

hiperkaliemie (în special la pacienții cu insuficiență renală sau diabet zaharat). Potasiul plasmatic și

ECG trebuie monitorizate și, dacă este necesar, trebuie analizat tratamentul.

Metformin

Acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată

de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza metformin atunci când

concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110

micromol/l) la femei.

Substanţe de contrast iodate

În caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în

special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată

înaintea administrării substanţei de contrast.

Calciu (săruri)

Risc de creştere a calcemiei determinat de scăderea eliminării renale a calciului.

Ciclosporina, tacrolimus

Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a

ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

Corticosteroizi, tetracosactidă (administrați sistemic)

Scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină determinată de administrarea de

corticosteroizi).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării,

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru

se sarcină. Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg este contraindicat în timpul

trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg nu este recomandat în timpul alăptării. Trebuie

luată o decizie, fie întreruperea alăptării, fie întreruperea tratamentului cu Perindopril

tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg, avându-se în vedere importanţa acestui tratament pentru

mamă.

Sarcina

Cu privire la perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi

pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al

treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în

timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară

creştere a riscului. Cu excepţia cazurilor în care tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil,

pacientelor care planifică o sarcină le va fi recomandat un alt tratament antihipertensiv care poate fi

utilizat în siguranţă în timpul sarcinii. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu inhibitori ai ECA

trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă.

Se cunoaşte faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru

de sarcină induce fetotoxicitate umană (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a

osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)

(vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs din al doilea trimestru de sarcină, este recomandată

monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune

arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Cu privire la indapamidă

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin

de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul

trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, şi fluxul sanguin utero-

placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de

reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este preferabil să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg nu este recomandat în timpul alăptării.

Cu privire la perindopril

Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,

perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit

pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Cu privire la indapamidă

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.

Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate

exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în

timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării.

Fertilitatea

Cu privire la perindopril şi indapamidă

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra

fertilităţii la şobolani de ambele sexe (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra fertilității la

om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Niciuna dintre cele două substanţe active, individual sau în combinația Perindopril tosilat/Indapamidă

Teva 2,5 mg/0,625 mg, nu afectează vigilența, dar la unii pacienţi pot să apară anumite reacţii

individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul

terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.

Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi influenţată.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranță

Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă

pierderea de potasiu determinată de indapamidă. 2% dintre pacienţii trataţi cu perindopril/indapamidă

au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l).

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt:

• perindopril: ameţeli, cefalee, parestezii, somnolenţă, disgeuzie, tulburări de vedere, tinitus,

hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, diaree, dispepsie, greață,

vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, spasme musculare, astenie.

• indapamidă: reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la

reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare

b. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau al utilizării ulterioare

comercializării şi au fost clasificate din punct de vedere al frecvenţei:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare

(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din

datele disponibile).

MedDRA Frecvență

Aparate, sisteme Reacții adverse

Perindopril Indapamidă

și organe

Infecții și infestări Rinită Foarte rare –

Eozinofilie Mai puțin frecvente* –

Agranulocitoză (vezi pct 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie aplastică – Foarte rare

Tulburări

Pancitopenie Foarte rare –

hematologice și

Leucopenie Foarte rare Foarte rare

limfatice

Neutropenie (vezi pct 4.4) Foarte rare –

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenie (vezi pct 4.4) Foarte rare Foarte rare

Hipersensibilitate (reacții de

hipersensibilitate, în principal

Tulburări ale

dermatologice, la subiecții cu – Frecvente

sistemului imunitar

predispoziție la reacții alergice și

astmatice)

Tulburări Sindromul secreţiei inadecvate de

Rare –

endocrine hormon antidiuretic (SIADH)

Hipoglicemie (vezi pct 4.4 și 4.5) Mai puțin frecvente* –

Hiperkaliemie, reversibilă la

Tulburări

întreruperea tratamentului Mai puțin frecvente* –

metabolice și de

(vezi pct. 4.4)

nutriție

Cu frecvență

Hiponatriemie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente*

necunoscută

Hipercalcemie – Foarte rare

Depleţie de potasiu cu hipokaliemie,

cu consecinţe grave la anumite grupe Cu frecvență

–

de pacienţi cu risc crescut (vezi pct. necunoscută

4.4)

Afectare a dispoziţiei Mai puțin frecvente –

Tulburări ale somnului Mai puțin frecvente –

Tulburări psihice

Depresie Mai puțin frecvente –

Stare confuzională Foarte rare –

Amețeli Frecvente –

Cefalee Frecvente Rare

Paraestezii Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente –

Somnolență Mai puțin frecvente* –

Cu frecvență

Tulburări ale Sincope Mai puțin frecvente*

necunoscută

sistemului nervos

Accident vascular cerebral, posibil

secundar hipotensiunii arteriale

Foarte rare –

marcate la pacienții cu risc crescut

(vezi pct. 4.4)

Posibilitatea apariţiei encefalopatiei

Cu frecvență

hepatice în caz de insuficienţă –

necunoscută

hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4)

Cu frecvență

Afectare a vederii Frecvente

necunoscută

Cu frecvență

Efuziune coroidiană (vezi pct. 4.4) –

necunoscută

Cu frecvență

Tulburări oculare Miopie acută (vezi pct. 4.4) –

necunoscută

Glaucom secundar acut cu unghi Cu frecvență

–

închis (vezi pct. 4.4) necunoscută

Cu frecvență

Vedere încețoșată –

necunoscută

Tulburări acustice Vertij Frecvente Rare

şi vestibulare Tinitus Frecvente –

Palpitații Mai puțin frecvente* –

Tahicardie Mai puțin frecvente* –

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare –

Aritmii (inclusiv bradicardie,

Tulburări tahicardie ventriculară şi fibrilaţie Foarte rare Foarte rare

atrială)

cardiace

Infarct miocardic, posibil secundar

hipotensiunii arteriale excesive la Foarte rare –

pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potenţial letală) Cu frecvență

–

(vezi pct. 4.4 şi 4.5) necunoscută

Hipotensiune arterială (şi efecte aflate

în raport cu hipotensiunea arterială) Frecvente Foarte rare

Tulburări (vezi pct. 4.4)

vasculare

Vasculită Mai puțin frecvente* –

Înroșire trecătoare a feței și gâtului Rare –

Cu frecvență

Fenomen Raynaud

necunoscută

Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente –

Tulburări

Dispnee Frecvente –

respiratorii,

Bronhospasm Mai puțin frecvente –

toracice

Pneumonie eozinofilică Foarte rare –

Dureri abdominale Frecvente –

Constipaţie Frecvente Rare

Diaree Frecvente –

Dispepsie Frecvente –

Tulburări gastro- Greață Frecvente Rare

intestinale

Mai puțin

Vomă Frecvente

frecvente

Xerostomie Mai puțin frecvente Rare

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Angioedem intestinal Foarte rare

Cu frecvență

Tulburări Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare

necunoscută

hepatobiliare

Tulburări ale funcției hepatice – Foarte rare

Prurit Frecvente –

Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente –

Erupţii maculopapulare – Frecvente

Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Foarte rare

Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Foarte rare

Mai puțin

Purpură –

frecvente

Afecțiuni cutanate

și ale țesutului Hiperhidroză Mai puțin frecvente –

subcutanat

Cu frecvență

Reacţii de fotosensibilitate Mai puțin frecvente*

necunoscută

Pemfigoid Mai puțin frecvente* –

Agravare a psoriazisului Rare* –

Eritem polimorf Foarte rare –

Necroliză epidermică toxică – Foarte rare

Sindrom Stevens-Johnson – Foarte rare

Spasme musculare Frecvente –

Posibilitatea agravării lupusului Cu frecvență

–

eritematos sistemic pre-existent necunoscută

Tulburări musculo-

țesutului Artralgii Mai puțin frecvente* –

conjunctiv

Mialgii Mai puțin frecvente* –

• Cu frecvență

Rabdomioliză

necunoscută

Insuficienţă renală Mai puțin frecvente –

Tulburări renale şi

Anurie/oligurie Rare –

ale căilor urinare

Insuficienţă renală acută Rare Foarte rare

Tulburări ale

aparatului genital Disfuncţii erectile Mai puțin frecvente –

sânului

Tulburări Astenie Frecvente –

generale și Dureri toracice Mai puțin frecvente* –

la nivelul locului

Stare generală de rău Mai puțin frecvente* –

de administrare

Edem periferic Mai puțin frecvente* –

Pirexie Mai puțin frecvente* –

Fatigabilitate – Rare

Creştere a uremiei Mai puțin frecvente* –

Creştere a creatininemiei Mai puțin frecvente* –

Creştere a valorilor serice ale

Rare –

bilirubinei

Creştere a valorilor serice ale Cu frecvență

Rare

enzimelor hepatice necunoscută

Scăderi ale valorilor hemoglobinei și

Investigații Foarte rare –

hematocritului (vezi pct. 4.4)

diagnostice

Cu frecvență

Creştere a glicemiei –

necunoscută

Creştere a valorilor serice ale acidului Cu frecvență

–

uric necunoscută

Interval QT prelungit pe

Cu frecvență

electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 și –

necunoscută

4.5)

Leziuni, intoxicaţii

şi complicaţii legate

Căderi Mai puțin frecvente* –

de procedurile

utilizate

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor spontane

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu

greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate

evolua spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot să apară tulburări de retenţie hidrosalină

(hiponatremie, hipokaliemie).

Abordare terapeutică Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului

ingerat prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, apoi restabilirea balanţei

hidroelectrolitice într-o unitate medicală specializată, până la normalizare.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în

clinostatism, având capul poziţionat sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie

salină izotonă în perfuzie i.v. sau oricare alte soluţii de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg este o combinaţie în doză fixă de perindopril

tosilat, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic.

Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale fiecărei componente luate separat, alături de cele

determinate de acţiunea sinergică aditivă a celor două substanţe active.

Mecanism de acţiune

Cu privire la Perindopril Tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg

Perindopril Tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg exercită efectele antihipertensive sinergice,

aditive, ale celor două componente.

Cu privire la perindopril

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care

transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează

secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi metabolizarea bradikininei, o substanţă

vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt:

• reducere a secreţiei de aldosteron
• creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ
• scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vascularizaţiei de la nivel

muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă în cazul tratamentului

cronic.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului este evidentă şi la pacienţii cu valori mici sau normale ale

reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul scade travaliul cardiac:

• prin efect venodilatator, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor:

scădere a presarcinii

• prin scăderea rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

• o scădere a presiunilor de umplere ale ventriculului stâng şi drept
• o scădere a rezistenţei periferice totale
• o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac
• o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Cu privire la indapamidă

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor

tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia

urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, creşte astfel

excreţia urinară şi are efect antihipertensiv.

Efecte farmacodinamice

Cu privire la Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg:

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg

exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi

diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 ore. Scăderea

tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună, fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu are

efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a

determinat un efect antihipertensiv de natură sinergică, comparativ cu administrarea fiecarei substanţe

active în monoterapie.

Nu s-a studiat efectul combinaţiei cu doză mică de Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625

mg asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere

ecocardiografic efectele combinaţiei în doză fixă perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu

administrarea de enalapril în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng

(IMVS) >120g/m2 la bărbaţi şi >100g/m2 la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de

tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină sau perindopril

tosilat)/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi

pe parcursul unui an de terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii

arteriale, până la 8 mg perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină sau

perindopril tosilat) şi până la 2,5 mg indapamidă, respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar

34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg

perindopril arginină sau perindopril tosilat)/0,625mg indapamidă (comparativ cu 20% trataţi cu 10 mg

enalapril).

La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu

perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2) decât în grupul tratat cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii

randomizaţi. Diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95%

(-11,5, -5.0), p<0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele

autorizate pentru Perindopril tosilat/Indapamidă Teva.

În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de

-5,8 mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95%

(-3,6, -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu

perindopril/indapamidă.

Cu privire la perindopril

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă.

Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism cât şi în

ortostatism.

Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim între 4 şi 6 ore şi se menţine

peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este

menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are efect vasodilatator şi restabileşte elasticitatea arterelor principale, corectează

modificările histomorfometrice în arterele de rezistenţă şi produce o scădere a hipertrofiei ventriculare

stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de

administrarea diureticului în monoterapie.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat

cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor

al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,

afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile

lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul

adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de

angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune

cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a

evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai

frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care

s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes

(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în

cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat

placebo.

Cu privire la indapamidă

Indapamida, utilizată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect

apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea

rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul supradozajului cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele, efectul

antihipertensiv atinge un platou, în timp ce incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă

tratamentul devine ineficace, dozele nu trebuie crescute.

Mai mult, s-a demonstrat că pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:

• nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL colesterol
• nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat.

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Perindopril tosilat/Indapamidă la copii.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Cu privire la perindopril/indapamidă

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor

farmacocinetice, comparativ cu administrarea lor în monoterapie.

Cu privire la perindopril

Absorbţie şi biodisponibilitate

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în

decurs de 1 oră. Timpul de înjumătaţire plasmatică prin eliminare este egal cu 1 oră.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, doza

de perindopril tosilat trebuie administrată oral, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele

plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar

este dependentă de concentraţia plasmatică.

Metabolizare

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în fluxul

sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai

produce cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă

în decurs de 3 – 4 ore.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a

fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau

renală.

Linearitate/non-linearitate

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau

renală.

Insuficienţă renală

Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul disfuncţiei

renale (clearance-ul creatininei).

În caz de dializă

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Ciroză

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei

nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este

redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Cu privire la indapamidă:

Absorbția

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o oră de la administrarea orală.

Distribuția

Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Metabolizarea și eliminarea

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 – 24 ore (în medie 18 ore).

Administrarea repetată nu determină acumulare. Eliminarea se face în principal pe cale urinară (70%

din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 2,5 mg/0,625 mg prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu

fiecare substanţă activă în parte. Manifestările renale nu par să fie potenţate la şobolan. Cu toate

acestea, combinaţia în doză fixă determină toxicitate gastro-intestinală la câine, iar efectul toxic

matern pare să fie crescut la şobolan (comparativ cu perindoprilul).

Cu toate acestea, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.

Studiile preclinice efectuate separat cu perindopril şi indapamidă, nu au arătat poteţial genotoxic sau

carcinogen.

Studiile toxicologice de reproducere nu au arătat nici embriotoxicitate sau teratogenicitate, iar

fertilitatea nu a fost afectată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Hidrogenocarbonat de sodiu

Amidon pregelatinizat de porumb

Povidonă K30

Stearat de magneziu (E572)

Film:

Alcool polivinilic parțial hidrolizat (E1203)

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol/PEG 3350 (E1521)

Talc (E553b)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

28 luni.

După prima deschidere a flaconului, a se utiliza în termen de 100 de zile.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flaconul se păstreză bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din polipropilenă, opace, de culoare albă, cu desicant, prevăzut cu reductor tamper-

evident(TE) din polietilenă şi cu capac din polietilenă, opac, de culoare albă şi care conţine 30, 60, 90,

90 (3×30) sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Bulevardul Ion Mihalache nr. 11-13, Corp C1, parter,

Biroul P30, Sector 1, București

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10630/2018/01 ambalaj cu 30 comprimate filmate

10630/2018/02 ambalaj cu 60 comprimate filmate

10630/2018/03 ambalaj cu 90 comprimate filmate

10630/2018/04 ambalaj cu 90 (3×30) comprimate filmate

10630/2018/05 ambalaj cu 100 comprimate filmate

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2024