Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 10 mg/2,5 mg comprimate filmate

Prospect Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 10 mg/2,5 mg comprimate filmate

Producator: Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Clasa ATC: perindopril și diuretice, codul ATC: C09BA04

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13965/2021/01-02-03-04-05 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva 10 mg/2,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine perindopril tosilat 10 mg echivalent cu perindopril 6,816 mg

convertit in situ la perindopril sare de sodiu şi indapamidă 2,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conține 296,224 mg lactoză monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de aproximativ 10 mm, netede

pe ambele fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva este indicat ca terapie de substituţie pentru tratamentul

hipertensiunii arteriale esenţiale, la pacienţii a căror tensiune arterială este deja controlată cu

perindopril şi indapamidă, administrate concomitent, în aceleaşi doze.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Un comprimat Perindopril tosilat/Indapamidă Teva pe zi, administrat în doză unică, de preferat

dimineaţa, înainte de masă.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (vezi pct.4.4)

La vârstnici, creatininemia trebuie ajustată în funcţie de vârstă, greutate şi sex. Pacienţii vârstnici pot fi

trataţi dacă funcţia renală este normală şi după luarea în considerare a răspunsului la tratament al

tensiunii arteriale.

Insuficienţă renală (vezi pct.4.4)

Tratamentul este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei

sub 60 ml/min).

Urmărirea medicală de rutină include monitorizarea frecventă a creatininemiei şi kaliemiei.

Insuficienţă hepatică (vezi pct.4.3, 4.4 şi 5.2)

Tratamentul este contraindicat în insuficienţa hepatică severă.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Perindopril tosilat/Indapamidă Teva la copii şi adolescenţi nu au fost încă

stabilite. Nu sunt disponibile date. Perindopril tosilat/Indapamidă Teva nu trebuie utilizat la copii şi

adolescenţi.

Mod de administrare

Administrare orală

4.3 Contraindicații

Determinate de perindopril:

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare alt inhibitor al ECA
• Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociate terapiei anterioare cu inhibitori ai ECA (vezi

pct. 4.4)

• Angioedem ereditar/idiopatic
• Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Administrarea concomitentă a Perindopril tosilat/Indapamidă Teva cu medicamente care conţin

aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală

(RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

• Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Terapia cu perindopril nu trebuie

inițiată mai devreme de 36 ore de la utilizarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5).

• Tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct.

4.5)

• Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic

funcțional (vezi pct. 4.4).

Determinate de indapamidă:

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare altă sulfonamidă
• Insuficienţă renală moderată şi severă (clearance-ul creatininei sub 60 ml/min)
• Encefalopatie hepatică
• Insuficienţă hepatică severă
• Hipokaliemie

Determinate de Perindopril tosilat/Indapamidă Teva:

• Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, Perindopril tosilat/Indapamidă Teva nu trebuie utilizat

la:

• Pacienţi care efectuează ședințe de dializă
• Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Comune perindoprilului şi indapamidei:

Litiu

Asocierea între litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este, de obicei, recomandată

(vezi pct. 4.5).

Determinate de perindopril:

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei

II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a

funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a

SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II

sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,

valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin

potasiu:

De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu medicamente care

economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5).

Neutropenie/agranulocitoză/tromboctopenie/anemie

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză,

trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc,

neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu deosebită precauţie la pacienţii cu colagenoză

vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau în cazul unei combinaţii

a acestor factori de risc, mai ales în cazul unei insuficienţe renale pre-existente. Unii dintre aceşti

pacienţi au prezentat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul intensiv cu

antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a

numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie

(de exemplu: dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză

bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcțional sunt tratați cu

inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor.

Pierderea funcției renale se poate manifesta doar cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la

pacienții cu stenoză de arteră renală unilaterală.

Hipersensibilitate/angioedem

Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar

la pacienţii trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incluzând perindopril (vezi pct.

4.8). Acesta poate să apară în orice moment în cursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie

întreruptă imediat administrarea perindoprilului şi, înainte de externarea pacientului, trebuie instituită

monitorizarea adecvată, până la dispariţia completă a simptomelor. În general, în cazurile în care

edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, afecţiunea s-a remis fără tratament, deşi antihistaminicele

s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Când există o implicare a limbii, glotei sau

laringelui, care poate determina obstrucţia căilor aeriene, trebuie instituită imediat terapia adecvată, ce

poate include administrarea subcutanată de soluţie de epinefrină 1:1000 (0,3 ml-0,5 ml) şi/sau măsuri

care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

La pacienţii din rasa neagră trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a

angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inhibitor al ECA, pot prezenta un

risc crescut de angioedem, în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au

prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri nu a existat anterior

edem angioneurotic facial, iar concentraţiile plasmatice ale esterazei C-1erau în limita valorilor

normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus tomografie abdominală,

ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele au dispărut după întreruperea administrării

inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi

cu inhibitori ai ECA, care prezintă dureri abdominale.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza

riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36

de ore după administrarea ultimei doze de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat

mai devreme de 36 de ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai NEP (de exemplu: racecadotril), inhibitori

ai mTOR (de exemplu: sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu: linagliptină,

saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu:

tumefiere a căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se

recomandă prudență la inițierea administrării de racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu: sirolimus,

everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu: linagliptină, saxagliptină, sitagliptină,vildagliptină)

la un pacient tratat deja cu un inhibitor ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

Au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol, la

pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de

himenoptere (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii alergici care

urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitată utilizarea acestora la pacienţii la care se

administrează imunoterapia cu venin. Cu toate acestea, la pacienţii care necesită atât tratament cu

inhibitor al ECA cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea

temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de tratamentul de

desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul LDL aferezei

Rar, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) cu

dextran sulfat, au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost

evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare afereză.

Pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, în cadrul cărora se utilizează membrane cu flux mare

(de exemplu AN 69®), trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA, au fost raportate reacţii

anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de

dializă sau a unei alte clase de medicamente antihipertensive.

Aldosteronism primar

În general, pacienții cu aldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente

antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea

acestui medicament nu este recomandată.

Sarcină

Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care

continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o

sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, tratament care trebuie să aibă un profil de

siguranţă dovedit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai

ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi

4.6).

Determinate de indapamidă:

Encefalopatie hepatică

Atunci când funcţia hepatică este afectată, diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi

farmacologice asemănătoare tiazidelor, în special în caz de dezechilibru electrolitic, pot determina

encefalopatie hepatică care poate progresa până la comă. Dacă apar aceste reacţii, administrarea

diureticului trebuie întreruptă imediat.

Fotosensibilitate

În cazul administrării diureticelor tiazidice şi a diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare

tiazidelor au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul

tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă oprirea terapiei. Dacă se consideră

necesară reluarea administrării diureticelor, se recomandă protecţia zonelor expuse la soare sau la

radiaţiile ultraviolete artificiale UVA.

Precauţii pentru utilizare

Comune perindoprilului şi indapamidei:

Insuficienţă renală

În cazurile de insuficienţă renală severă şi moderată (clearance-ul creatininei < 60 ml/min),

tratamentul este contraindicat.

La anumiţi pacienţi hipertensivi fără leziuni renale pre-existente diagnosticate şi la care investigaţiile

diagnostice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale arată insuficienţă renală funcţională, tratamentul

trebuie întrerupt şi poate fi reiniţiat fie cu doze mai mici, fie cu o singură substanţă activă.

La aceşti pacienţi, urmărirea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a kaliemiei şi

creatininemiei, după două săptămâni de tratament şi ulterior la intervale de două luni, în timpul

perioadei de stabilitate terapeutică. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu

insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă, incluzând stenoza de arteră renală.

Medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de rinichi unic

funcţional.

Hipotensiune arterială şi depleţie hidroelectrolitică

În caz de depleţie de sodiu preexistentă (în special la persoanele cu stenoză de arteră renală) există risc

de hipotensiune arterială apărută brusc. Ca urmare, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de

depleţie de apă şi electroliţi, care pot să apară în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături.

La aceşti pacienţi trebuie efectuată monitorizarea regulată a concentraţiilor plasmatice ale

electroliţilor.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie

salină izotonă.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului.

După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reiniţiat,

fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

Kaliemie

Combinaţia în doză fixă perindopril cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la

pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar oricăror medicamente

antihipertensive care conţin un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.

Determinate de perindopril:

Tuse

Tusea seacă a fost raportată în cazul utilizării de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.

Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui

simptom trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de

inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea

tratamentului.

Copii și adolescenți

La copii şi adolescenţi nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului, administrat în

monoterapie sau în asociere.

Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie

de apă şi electroliţi etc.)

La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial mică, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă

cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită a fost observată stimularea în exces a sistemului

renină-angiotensină-aldosteron, în special, în decursul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (regim

alimentar strict fără sodiu sau tratament diuretic prelungit).

Ca urmare, blocarea acestui sistem cu inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate

determina, în special la prima administrare şi în decursul primelor două săptămâni de tratament, o

scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, arătând

o insuficienţă renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, cu toate că apare rar, şi se

poate instala după o perioadă de timp variabilă.

În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.

Vârstnici

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza este ajustată ulterior

în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru a

evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.

Ateroscleroza

Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită

pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va

fi iniţiat cu doze mici.

Hipertensiune arterială renovasculară

Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii

enzimei de conversie a angiotensinei pot fi benefici la pacienţii cu hipertensiune renovasculară, la care

urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau atunci când această intervenţie

chirurgicală nu este posibilă.

Tratamentul cu Perindopril tosilat/Indapamidă Teva nu este adecvat la pacienţii cu stenoză de arteră

renală diagnosticată sau suspectată, deoarece tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mai mici

decât cele conţinute de Perindopril tosilat/Indapamidă Teva.

Insuficienţă cardiacă severă

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasa IV) sau la cei cu diabet zaharat insulino-dependent

(cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), tratamentul cu Perindopril tosilat/Indapamidă Teva nu este

adecvat, deoarece terapia trebuie iniţiată sub supraveghere medicală şi cu doze iniţiale mici.

Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt:

inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

Pacienţi cu diabet zaharat

La pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent (tendinţă spontană la creşterea kaliemiei),

tratamentul cu Perindopril tosilat/Indapamidă Teva trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, cu o

doză iniţială mică.

Glicemia trebuie monitorizată strict la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale

sau cu insulină, mai ales pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice

Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul poate fi mai puţin eficace

în reducerea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu celelalte rase, posibil

din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă de rasă neagră.

Chirurgie/anestezie

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot determina hipotensiune arterială în caz de

anestezie, mai ales dacă anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii

arteriale.

Ca urmare, se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei cu durată

lungă de acţiune, cum este perindoprilul, să fie întrerupt, dacă este posibil, cu o zi înainte de

intervenţia chirurgicală.

Stenoză aortică sau mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al

ventriculului stâng.

Insuficienţă hepatică

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează

spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu

este înţeles pe deplin. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale

valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă administrarea inhibitorilor ECA şi să fie

supravegheaţi medical în mod corespunzător (vezi pct. 4.8).

Hiperkaliemie

Creșteri ale potasiului seric au fost observate la unii pacienți tratați cu inhibitori ECA, inclusiv

perindopril, inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea de aldosteron.

Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Există riscuri mai mari de

dezvoltare a hiperkaliemiei la pacienții cu insuficiență renală, agravare a funcției renale, vârstă (> 70

ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută,

acidoză metabolică și utilizare concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu

spironolactona, eplerenona, triamteren, amilorid…), suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care

conțin potasiu sau la acei pacienți care utilizează alte medicamente asociate cu creșteri ale potasiului

seric (de exemplu, heparine, co-trimoxazol, cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol,

alți inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, acid acetilsalicilic 3 g/zi, inhibitori

ai COX-2 și AINS neselectivi, medicamente imunosupresoare, cum ar fi ciclosporina sau tacrolimus,

trimetoprim) și, în mod special, antagoniști ai aldosteronului sau blocante ale receptorilor de

angiotensină.

Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a înlocuitorilor de

sare care conțin potasiu, în special la pacienții cu insuficiență renală, poate duce la o creștere

semnificativă a potasiului seric. Hiperkaliemia poate provoca aritmii grave, uneori letale. Diureticele

care economisesc potasiu și blocantele receptorilor de angiotensină trebuie utilizați cu prudență la

pacienții tratați cu inhibitori ECA, iar potasiul seric și funcția renală trebuie monitorizate. Dacă se

consideră adecvată utilizarea concomitentă a medicamentelor menționate mai sus, aceasta trebuie

efectuată cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.5).

Determinate de indapamidă:

Echilibrul hidroelectrolitic

Natremie

Echilibrul hidroelectrolitic şi natremia trebuie determinate înaintea iniţierii tratamentului şi apoi la

intervale regulate. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi, iniţial, asimptomatică şi, ca

urmare, este esenţială determinarea periodică a acesteia. Testele trebuie efectuate mai frecvent la

pacienţii vârstnici şi la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 şi 4.9). Orice tratament diuretic poate

determina o scădere a concentraţiei plasmatice de sodiu, care poate avea consecinţe grave.

Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă pentru deshidratare şi hipotensiune arterială

ortostatică. Pierderea concomitentă de ioni de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară

compensatorie: incidenţa şi nivelul efectelor sunt mici.

Kaliemie

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie reprezintă un risc major al utilizării diureticelor tiazidice şi al

diureticelor cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor.

Hipokaliemia poate cauza tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în

contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariţiei valorilor scăzute ale concentraţiilor plasmatice ale

potasiului (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau

pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme

şi ascită, pacienţii cu afecţiuni coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de

ritm.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit reprezintă un grup cu risc, indiferent dacă etiologia

este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, ca şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant

pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

În toate cazurile, este necesară determinarea mai frecventă a kaliemiei. Prima determinare a kaliemiei

trebuie realizată în decursul primei săptămâni după începerea tratamentului. Dacă se observă valori

mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea acestora prin instituirea

terapiei adecvate.

Calcemie

Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor pot reduce

excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea

marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste

cazuri, tratamentul trebuie întrerupt, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene.

Glicemie

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special în cazul în care

concentraţia plasmatică a potasiului este mică.

Acid uric

Pacienţii cu hiperuricemie prezintă o tendinţă crescută de apariţie a atacurilor de gută.

Funcţia renală şi diureticele

Diureticele tiazidice şi diureticele cu proprietăţi farmacologice asemănătoare tiazidelor sunt pe deplin

eficace numai în cazurile în care funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (valorile

creatininemiei mai mici de aproximativ 25 mg/l, adică 220 μmol/l pentru un adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate şi sex, conform

formulei Cockroft:

Cl = (140 – vârsta) x greutatea / 0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei

cr

unde:

vârsta este exprimată în ani

greutatea este exprimată în kg

valoarea concentraţiei plasmatice a creatininei este exprimată în μmol/l

Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei, înmulţind

rezultatul cu 0,85.

Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu la începutul tratamentului cu diuretice,

determină o reducere a filtrării glomerulare. Acesta poate să determine o creştere a concentraţiilor

plasmatice ale ureei şi creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe

negative la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava, cu toate acestea, o afecţiune renală

preexistentă.

Sportivi

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina

pozitivarea testelor antidoping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis

Sulfonamida sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică, rezultând efuziune

coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele

includ debutul acut al unei scăderi a acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod tipic, au apărut într-

un interval de câteva ore până la săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi

închis netratat poate duce la pierderea definitivă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea cât

mai rapid posibilă a medicamentului. Dacă presiunea intraoculară nu poate fi controlată, pot fi luate în

considerare terapii medicale și chirurgicale adecvate. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului

acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamidă sau penicilină.

Excipienţi

Lactoză

Pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic “nu

conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Comune perindoprilului şi indapamidei:

Administrări concomitente nerecomandate:

• Litiu: în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA s-au observat creşteri

reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii acestuia . Nu se recomandă utilizarea

combinaţiei de perindopril cu indapamidă în asociere cu litiu, dar dacă această asociere se dovedeşte

necesară, trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:

• Baclofen: potenţarea efectului de scădere a tensiunii arteriale. Monitorizarea tensiunii arteriale şi a

funcţiei renale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

• Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3g/zi): când inhibitorii ECA

sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele

corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitori de COX2 şi AINS neselective)

poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu

AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei

insuficienţei renale acute, şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu afectare pre-existentă a

funcţiei renale. Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici.

Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei

renale după iniţierea tratamentului concomitent, şi, ulterior, periodic.

Administrări concomitente care necesită oarecare prudenţă:

• Antidepresive similare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creşterea efectului de scădere a

tensiunii arteriale şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Determinate de perindopril:

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-

angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor

receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor

adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv

insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1)

Medicamente care produc hiperkaliemie

Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, hiperkaliemia poate să apară la unii pacienți

tratați cu Perindopril tosilat/Indapamidă Teva. Unele medicamente sau clase terapeutice pot creşte

riscul de apariţie a hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu (de

exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid), inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor de

angiotensină II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus,

trimetoprim și co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut pentru

că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, similar cu amilorid. Administrarea

concomitentă a acestor medicamente creşte riscul de hiperkaliemie. Prin urmare, nu se recomandă

utilizarea de Perindopril tosilat/Indapamidă Teva concomitent cu medicamentele menționate mai sus.

Dacă se indică utilizarea concomitentă, aceasta trebuie efectuată cu prudență și cu monitorizarea

frecventă a potasiului seric.

Administrări concomitente contraindicate (vezi pct. 4.3):

• Aliskiren: la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza riscului de hiperkaliemie,

agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

• Medicamente care cresc riscul de angioedem

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece

crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Terapia cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei

doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie începută mai devreme de 36 ore de la

administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, mTOR (de exemplu: sirolimus,

everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu: linagliptină, saxagliptină, sitagliptină,vildagliptină)

poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

• Tratamente extracorporale: tratamente extracorporale care determină contactul sângelui cu

suprafețe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de

exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum și afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu

densitate mică, din cauza riscului crescut de apariție a reacțiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Dacă

astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luată în considerare utilizarea altor tipuri de membrane de

dializă sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

Administrări concomitente nerecomandate:

• Aliskiren: la alte grupe de pacienţi în afară de cei cu diabet zaharat sau insuficienţă renală, din cauza

riscului de hiperkaliemie, agravare a funcţiei renale şi creştere a morbidităţii şi mortalităţii

cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

• Tratament concomitent cu inhibitor al ECA şi blocant al receptorilor de angiotensină: În

literatură s-a raportat că, în cazul pacienţilor cu boală aterosclerotică dovedită, insuficienţă cardiac sau

diabet zaharat cu afectare de organ în stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA şi

blocant al receptorilor de angiotensină este asociat cu o frecvenţă mai mare a hipotensiunii arteriale,

sincopelor, hiperkaliemiei şi agravării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparative

cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă

(de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensină II)

trebuie limitată la cazurile individuale bine definite şi cu monitorizarea atentă a funcţiei renale,

kaliemiei şi tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

• Estramustină: Risc de creştere a reacţiilor adverse, cum este angioedemul.
• Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conţin

potasiu

Hiperkaliemie (potențial letală), în special în caz de insuficiență renală preexistentă (efecte

hiperkaliemice aditive). Administrarea concomitentă de perindopril cu medicamentele menționate mai

sus nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă se indică totuși utilizarea concomitentă, aceasta trebuie

efectuată cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Pentru utilizarea spironolactonei

în caz de insuficiență cardiacă, consultați secțiunea „utilizarea concomitentă care necesită îngrijire

specială”.

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:

• Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale): Studiile epidemiologice au sugerat că

administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor antidiabetice (insulină,

antidiabetice orale) poate să determine un efect mai puternic de scădere a glicemiei, cu risc de

hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil să apară în primele săptămâni de tratament asociat şi în

special la pacienţi cu insuficienţă renală.

• Diuretice care nu economisesc potasiu: Pacienţii care urmează tratament cu diuretice, în special cei

cu depleţie de volum şi/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după iniţierea

tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de apariţie a efectelor hipotensive poate fi redusă

prin întreruperea diureticului, prin creşterea volemiei sau aportului de sare anterior începerii

tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

În caz de hipertensiune arterială, atunci când tratamentul anterior cu diuretic a produs depleţie de

volum/sare, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu inhibitor al ECA,

situaţie în care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseşte potasiu poate fi reluat ulterior, fie

tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie început cu doze mici, crescute progresiv.

În caz de insuficienţă cardiacă congestivă tratată cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie

iniţiat cu cea mai mică doză, eventual după scăderea dozei de diuretic care nu economiseşte potasiu

administrat concomitent.

În toate cazurile, funcţia renală (creatininemia) trebuie monitorizată în timpul primelor săptămâni de

tratament cu inhibitor al ECA.

• Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă): Eplerenonă sau spironolactonă

în doze cuprinse între 12,5 mg şi 50 mg pe zi, în asociere cu doze mici de inhibitor al ECA:

În tratamentul insuficienţei cardiace clasa III sau IV NYHA, cu fracţie de ejecţie < 40%, tratată

anterior cu inhibitori ai ECA şi diuretice de ansă, risc de hiperkaliemie, potenţial letală, mai ales în caz

de nerespectare a recomandărilor de prescriere a acestei combinaţii.

Înaintea începerii tratamentului asociat, verificaţi absenţa hiperkaliemiei şi a insuficienţei renale.

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi creatininemiei o dată pe săptămână în prima lună de

tratament, şi apoi, lunar.

Administrări concomitente care necesită oarecare prudenţă:

• Medicamente antihipertensive şi vasodilatatoare: Administrarea concomitentă a acestor

medicamente poate creşte efectele hipotensive ale perindoprilului. Administrarea concomitentă cu

nitroglicerina, alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea

arterială.

• Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, glucocorticoizi cu administrare

sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina

creşterea riscului de leucopenie (vezi pct. 4.4).

• Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice (vezi

pct. 4.4).

• Simpatomimetice: Simpatomimeticele pot să reducă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.
• Aur: Reacţiile de tip nitric (cu simptome care includ eritem tranzitor al feţei şi gâtului, greaţă,

vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii cărora li s-a administrat aur

injectabil (aurotiomalat de sodiu) concomitent cu inhibitori ai ECA, incluzând perindopril.

• Ciclosporina: în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea

hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

• Heparina: în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea

hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Determinate de indapamidă:

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită:

• Medicamente care determină torsada vârfurilor: Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida

trebuie administrată cu precauţie atunci când este utilizată concomitent cu medicamente care induc

torsada vârfurilor, cum ar fi, dar fără a se limita la:

• medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu: chinidină, hidrochinidină, disopiramidă),

• medicamentele antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu,

sotalol),

• unele antipsihotice:

fenotiazine (de exemplu: clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină,

trifluoperazină),

benzamide (de exemplu: amisulpridă, sulpiridă, sultapridă, tiapridă),

butirofenone (de exemplu: droperidol, haloperidol),

alte antipsihotice (de exemplu: pimozidă),

alte substanţe active (de exemplu: bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină,

mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol,

terfenadină).

Se recomandă prevenirea hipokaliemiei şi corectarea acesteia, dacă este necesar precum şi

monitorizarea intervalului QT.

• Medicamente cu efect de scădere a concentraţiei plasmatice a potasiului: amfotericină B

(administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă,

laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea

concentraţiei plasmatice a potasiului şi corectarea acesteia, dacă este necesar; prudenţă deosebită în

cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative non-stimulante.

• Glicozidice cardiace: hipokaliemia favorizează efectele toxice ale glicozidelor cardiace. Kaliemia şi

ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.

• Alopurinol: Administrarea concomitentă cu indapamidă poate crește incidența reacțiilor de

hipersensibilitate la alopurinol.

Administrări concomitente care necesită oarecare prudenţă:

• Diuretice care economisesc potasiul (amilorid, spironolactonă, triamteren): Aceste combinaţii

sunt utile la unii pacienţi, dar poate apărea hipokaliemie sau hiperkaliemie (mai ales la pacienții cu

insuficienţă renală sau diabet zaharat). Trebuie monitorizate kaliemia şi ECG-ul, iar, dacă este necesar,

tratamentul va fi modificat adecvat.

• Metformin: acidoză lactică datorată metforminului, determinată de o posibilă insuficienţă renală

funcţională, legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. Nu se recomandă

administrarea de metformin în cazul în care concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l

(135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.

• Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut

de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate.

Rehidratarea trebuie efectuată înainte de administrarea substanţei de contrast iodate.

• Calciu (săruri): Risc de creştere a calcemiei din cauza scăderii eliminării renale a calciului.
• Ciclosporină, tacrolimus: Risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea

concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline.

• Corticosteroizi, tetracosactidă (administrată sistemic): Scăderea efectului antihipertensiv (retenţie

de apă şi sodiu datorată corticosteroizilor).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei în doză fixă asupra sarcinii şi alăptării,

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină.

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de

sarcină.

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a

alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu Perindopril tosilat/Indapamidă Teva trebuie luată având

în vedere importanţa tratamentului pentru mamă.

Sarcina

Determinate de perindopril:

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi

pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al

treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenitate, ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în

timpul primului trimestru de sarcină, nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o

creştere mică a acestui risc. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai

ECA este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute la tratamente

antihipertensive alternative, cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când

sarcina este confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar,

se iniţiază terapia alternativă.

La om, este cunoscut faptul că expunerea la terapia cu inhibitori ai ECA în timpul trimestrului al

doilea şi al treilea de sarcină induce fetotoxicitate (reducerea funcţiei renale, oligohidramnios,

întârzierea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,

hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs începând cu trimestrul al treilea de sarcină, se

recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi strict pentru hipotensiune

arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Determinate de indapamidă:

Datele provenite din utilizarea indapamidei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin

de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul

trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern și fluxul sanguin utero-

placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de

reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva nu este recomandat în timpul alăptării.

Determinate de perindopril:

Deoarece nu există informații disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării,

perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit

pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Determinate de indapamidă:

Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia indapamidei/metaboliţilor acesteia în laptele uman.

Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide şi hipokaliemie. Nu se poate

exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în

timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei.

Indapamida nu este recomandată în timpul alăptării.

Fertilitatea

Comune perindoprilului şi indapamidei:

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect asupra

fertilității la femelele și masculii de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu se anticipează niciun efect asupra

fertilității la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nici una dintre cele două substanţe active şi nici Perindopril tosilat/Indapamidă Teva nu influenţează

vigilenţa, dar la unii pacienţi pot să apară reacţii adverse individuale legate de tensiunea arterială mică,

în special la începutul tratamentului sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

4.8 Reacții adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă

pierderea de potasiu determinată de indapamidă. 6 procente din pacienţii trataţi cu

perindopril/indapamidă au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l).

Cele mai frecvente evenimente adverse observate sunt:

• pentru perindopril: ameţeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări de vedere, vertij, tinitus,

hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipaţie, dispepsie, diaree, greaţă,

vărsături, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, spasme musculare şi astenie.

• pentru indapamidă: reacții de hipersensibilitate, în primul rând dermatologice, la persoanele cu

predispoziţie la alergii şi reacţii astmatiforme și erupţii maculopapulare.

b. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacții adverse au fost observate în timpul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață și

au fost clasificate în funcţie de următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare

(≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din

datele disponibile).

Clasificarea Frecvență

MedDRA pe

Reacții adverse

aparate, sisteme Perindopril Indapamidă

și organe

Infecții și

Rinită Foarte rare –

infestări

Mai puțin

Eozinofilie –

frecvente*

Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Tulburări Anemie aplastică – Foarte rare

hematologice şi Pancitopenie Foarte rare –

limfatice Leucopenie Foarte rare Foarte rare

Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare –

Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare

Trombocitopenia (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Hipersensibilitate (reacţii de

Tulburări ale hipersensibilitate, în special

sistemului dermatologice, la persoanele cu – Frecvente

imunitar predispoziţie la reacţii alergice şi

astmatiforme)

Tulburări Sindromul de secreție inadecvată a

Rare –

endocrine hormonului antidiuretic (SIADH)

Mai puțin

Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) –

frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă la

Mai puțin

întreruperea tratamentului (vezi pct.

frecvente* –

4.4)

Tulburări

metabolice şi de

Mai puțin Cu frecvență

nutriţie Hiponatremie (vezi pct. 4.4)

frecvente* necunoscută

Hipercalcemie – Foarte rare

Depleţie de potasiu cu hipokaliemie

Cu frecvență

marcată, la anumiţi pacienţi cu risc –

necunoscută

crescut (vezi pct. 4.4)

Mai puțin

Tulburări ale dispoziției –

frecvente

Mai puțin

Tulburări ale somnului –

Tulburări psihice frecvente

Mai puțin

Depresie

frecvente

Confuzie Foarte rare –

Amețeli Frecvente –

Cefalee Frecvente Rare

Parestezie Frecvente Rare

Disgeuzie Frecvente –

Mai puțin

Somnolență –

frecvente*

Mai puțin Cu frecvență

Tulburări ale Sincopă

frecvente* necunoscută

sistemului nervos

Accident vascular cerebral, posibil

secundar hipotensiunii arteriale

Foarte rare –

excesive la pacienţii cu risc mare

(vezi pct. 4.4)

În caz de insuficienţă hepatică există

Cu frecvență

posibilitatea instalării encefalopatiei –

necunoscută

hepatice (vezi pct. 4.3 și 4.4)

Cu frecvență

Tulburări de vedere Frecvente

necunoscută

Tulburări

Efuziune coroidiană, miopie acută, Cu frecvență

oculare

glaucom cu unghi închis acut (vezi – necunoscută

pct. 4.4)

Cu frecvență

Vedere încețoșată –

necunoscută

Tulburări Vertij Frecvente Rare

acustice şi

Tinitus Frecvente –

vestibulare

Mai puțin –

Palpitații

frecvente*

Mai puțin –

Tahicardie

frecvente*

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare –

Aritmii (incluzând bradicardie,

Tulburări

tahicardie ventriculară, fibrilaţie Foarte rare Foarte rare

cardiace

atrială)

Infarct miocardic, posibil ca urmare a

hipotensiunii arteriale marcate, la Foarte rare –

pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (cu potenţial letal) Cu frecvență

–

(vezi pct. 4.4 şi 4.5) necunoscută

Hipotensiune arterială (şi simptome

asociate hipotensiunii arteriale) (vezi Frecvente Foarte rare

pct. 4.4)

Mai puțin

Tulburări Vasculită –

frecvente*

vasculare

Hiperemie tranzitorie a feței și

Rare –

gâtului

Cu frecvență

Fenomen Raynaud –

necunoscută

Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente –

Tulburări

Dispnee Frecvente –

respiratorii,

Mai puțin

toracice şi Bronhospasm –

frecvente

mediastinale

Pneumonie eozinofilică Foarte rare –

Dureri abdominale Frecvente –

Constipație Frecvente Rare

Diaree Frecvente –

Dispepsie Frecvente –

Tulburări gastro- Greață Frecvente Rare

intestinale Mai puțin

Vărsături Frecvente

frecvente

Mai puțin

Xerostomie Rare

frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Cu frecvență

Tulburări Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare

necunoscută

hepatobiliare

Afectare a funcției hepatice – Foarte rare

Prurit Frecvente –

Erupţie cutanată tranzitorie Frecvente –

Erupţii maculopapulare – Frecvente

Afecţiuni

Mai puțin

cutanate şi ale Urticarie (vezi pct. 4.4) Foarte rare

frecvente

ţesutului

Mai puțin

subcutanat Angioedem (vezi pct. 4.4) Foarte rare

frecvente

Mai puțin

Purpură –

frecvente

Mai puțin –

Hiperhidroză

frecvente

Mai puțin Cu frecvență

Reacţii de fotosensibilitate

frecvente* necunoscută

Mai puțin –

Pemfigus

frecvente*

Eritem polimorf Foarte rare –

Necroliză epidermică toxică – Foarte rare

Sindrom Steven-Johnson – Foarte rare

Agravare a psoriazisului Rare*

Cu frecvență

Spasme musculare Frecvente

necunoscută

Posibilitatea agravării lupusului Cu frecvență

–

eritematos diseminat acut pre-existent necunoscută

Tulburări

Mai puțin –

musculo- Artralgie

frecvente*

scheletice şi ale

Mai puțin Cu frecvență

ţesutului Mialgie

frecvente* necunoscută

conjunctiv

Cu frecvență

Slăbiciune musculară –

necunoscută

Cu frecvență

Rabdomioliză –

necunoscută

Mai puțin

Tulburări renale Insuficienţă renală –

frecvente

şi ale căilor

Insuficienţă renală acută Rare Foarte rare

urinare

Anurie/Oligurie Rare

Tulburări ale

Mai puțin

aparatului Disfuncție erectilă –

frecvente

genital şi sânului

Astenie Frecvente –

Mai puțin

Durere toracică –

frecvente*

Tulburări Mai puțin –

Stare generală de rău

generale şi la frecvente*

nivelul locului de Mai puțin –

Edem periferic

administrare frecvente*

Mai puțin –

Febră

frecvente*

Fatigabilitate – Rare

Mai puțin

Creștere a uremiei –

frecvente*

Mai puțin

Creștere a creatininemiei –

frecvente*

Creştere a bilirubinemiei Rare –

Valori serice crescute ale enzimelor Cu frecvență

Investigaţii Rare

hepatice necunoscută

diagnostice

Scădere a hemoglobinei şi

Foarte rare –

hematocritului (vezi pct. 4.4)

Cu frecvență

Creștere a glicemiei –

necunoscută

Creştere a concentraţiei plasmatice a Cu frecvență

–

acidului uric necunoscută

Interval QT prelungit pe

Cu frecvență

electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 şi –

necunoscută

4.5)

Leziuni,

intoxicaţii şi

Mai puțin

complicaţii legate Căderi –

frecvente*

de procedurile

utilizate

* Frecvenţa calculată din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate în urma raportărilor

spontane.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu

greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate

progresa spre anurie (din cauza hipovolemiei). Poate să apară dezechilibru hidrosalin (hiponatremie,

hipokaliemie).

Tratament

Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului (medicamentelor) ingerat

(ingerate) prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, urmate de restabilirea echilibrului

hidroelectrolitic, într-o unitate medicală specializată, până la revenirea la normal.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în

supinaţie, având capul sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă

în perfuzie intravenoasă sau se poate utiliza oricare altă metodă de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi dializat (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: perindopril și diuretice, codul ATC: C09BA04

Perindopril tosilat/Indapamidă Teva este o combinaţie de sare perindopril tosilat, un inhibitor al

enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale

farmacologice derivă din cele ale fiecărui component luat separat, alături de cele datorate acţiunii

sinergice aditive a celor două substanţe active atunci când sunt combinate.

Mecanism de acțiune

Determinat de perindopril:

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care

transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează

secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi degradarea bradikininei, o substanţă

vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt:

• reducerea secreţiei de aldosteron,
• creşterea activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ,
• scăderea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra patului vascular de la nivel

muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în cazul tratamentului

cronic.

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului apare, de asemenea, la pacienţii cu valori mici sau normale

ale reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin intermediul metabolitului său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt

inactivi.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac:

• prin efect vasodilatator asupra venelor, determinat probabil de modificări ale metabolismului

prostaglandinelor: scăderea presarcinii,

• prin scăderea rezistenţei periferice totale: scăderea postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

• o scădere a presiunilor de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept,
• o scădere a rezistenţei periferice totale,
• o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac,
• o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Determinat de indapamidă:

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor

tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia

urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând

astfel diureza şi având un efect antihipertensiv.

Efecte farmacodinamice

Determinate de Perindopril tosilat/Indapamidă Teva:

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, Perindopril tosilat/Indapamidă Teva exercită un efect

antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în

ortostatism sau clinostatism.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, a evaluat prin ecocardiografie

efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în

monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng

(IMVS) > 120 g/m2la bărbaţi şi > 100 g/m2la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu

perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu perindopril arginină sau perindopril tosilat 2,5

mg)/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul

unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la

administrarea unei doze de perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril arginină sau

perindopril tosilat 10 mg) şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi. Doar la 34% dintre

pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril terţ-butilamină 2 mg (echivalent cu

perindopril arginină sau perindopril tosilat 2,5 mg)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care

s-a menţinut administrarea unei doze de Enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu

perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi

pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5;-

5,0), p < 0,0001).

Un efect mai bun asupra IMVS a fost obţinut cu doza de perindopril 8 mg (echivalent cu perindopril

tosilat 10 mg)/indapamidă 2,5 mg.

În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost

de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2,3 mmHg

(95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament

cu perindopril/indapamidă.

Determinate de perindopril:

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară până la moderată sau severă.

Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism, cât şi în

ortostatism.

Efectul antihipertensiv este maxim între 4 şi 6 ore după administrarea unei doze unice şi se menţine

peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie a angiotensinei la 24 ore, de

aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este

menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea trunchiurilor arterelor

principale, corectează modificările histomorfometrice la nivelul arterelor de rezistenţă şi produce o

reducere a hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi un diuretic tiazidic scade riscul

de hipokaliemie determinat de administrarea diureticului în monoterapie.

Determinate de indapamidă:

Indapamida, administrată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect

apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea

rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul în care sunt depăşite dozele recomandate de diuretice tiazidice sau de diuretice cu proprietăţi

farmacologice asemănătoare tiazidelor, efectul de scădere a tensiunii arteriale atinge un platou, în timp

ce riscul de reacţii adverse continuă să crească. Dacă tratamentul nu este eficace, nu trebuie crescute

dozele.

Mai mult, s-a demonstrat faptul că, la pacienţii hipertensivi, administrarea de indapamidă pe termen

scurt, mediu şi lung:

• nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigliceride, LDL-colesterol şi HDL-colesterol
• nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii cu diabet zaharat şi hipertensiune

arterială.

Date din studii clinice privind blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat

cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor

al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,

afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia.

Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea,

pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul

adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de

angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune

cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a

evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai

frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care

s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes

(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în

cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat

placebo.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind utilizarea Perindopril tosilat/Indapamidă Teva la copii și adolescenți.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Determinate de perindopril/indapamidă:

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor

farmacocinetice, comparativ cu administrarea în monoterapie.

Determinate de perindopril:

Absorbție și biodisponibilitate

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în

decurs de 1 oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică este egal cu 1 oră.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia la perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea,

sarea perindopril trebuie administrată oral, în doză unică zilnică, dimineaţa, înainte de masă.

Distribuție

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul nelegat. Legarea de

proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a

angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Metabolizare

Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci şi şapte de procente din doza de perindopril

administrată ajung în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă

perindoprilatul activ, perindoprilul mai are cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică

maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Eliminare

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Liniaritate/non-liniaritate

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici, precum şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau

renală.

Insuficiență renală

Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul afectării

(clearance-ul creatininei).

Dializă

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Ciroză

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei

nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este

redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Determinate de indapamidă:

Absorbție

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după aproximativ o oră după administrarea orală a

medicamentului.

Distribuție

Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Metabolizare și eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14-24 ore (cu o medie de 18 ore).

Administrarea de doze repetate nu determină acumulare. Eliminarea se realizează, în principal, prin

urină (70% din doza) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală:

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Combinaţia în doză fixă perindopril/indapamidă prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu

fiecare substanţă activă în parte. La şobolan, manifestările renale nu par să fie potenţate. Cu toate

acestea, combinaţia în doză fixă produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar la şobolan, efectul

toxic asupra mamei pare să fie crescut.

Cu toate acestea, aceste reacții adverse sunt prezentate la doze corespunzătoare unei marje de siguranță

foarte pronunțată în comparație cu dozele terapeutice utilizate.

Determinate de perindopril:

În studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate (şobolan şi maimuţă), organul ţintă a

fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo, nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă) nu au arătat

semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a

angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării tardive a

fetuşilor, determinând moartea fetuşilor şi malformaţii congenitale la rozătoare şi iepuri: s-au observat

leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale. La şobolani,fertilitatea nu a fost afectată

nici la masculi, nici la femele.

La şobolan şi şoarece, în studiile de lungă durată, nu s-au observat efecte carcinogene.

Determinate de indapamidă:

Cele mai mari doze administrate oral la diferite specii de animale (de 40 până la de 8000 ori mai mari

decât doza terapeutică) au arătat o exacerbare a proprietăţilor diuretice ale indapamidei. În timpul

studiilor de toxicitate acută cu indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal, simptomele

majore de intoxicaţie au fost legate de acţiunea farmacologică a indapamidei, adică bradipnee şi

vasodilataţie periferică.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat efecte embriotoxice sau

teratogene. Fertilitatea nu a fost afectată.

Testele privind proprietăţile mutagene şi carcinogene ale indapamidei au fost negative.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Hidrogenocarbonat de sodiu

Amidon (de porumb) pregelatinizat

Povidonă K30

Stearat de magneziu (E572)

Film:

Alcool polivinilic – parțial hidrolizat (E1203)

Dioxid de titan E171

Macrogol/PEG 3350 (E1521)

Talc (E553b)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

28 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru depozitare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din polipropilenă (PP), opace, de culoare albă, cu desicant, prevăzut cu reductor de curgere

din polietilenă şi cu capac din polietilenă (PE), opac, de culoare albă conținând 30, 50, 60 (2 x30), 90

(3×30) sau 100 (2×50) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Bulevardul Ion Mihalache Nr. 11-13,

Biroul P30, Corp C1, parter

Sector 1, Bucureşti,

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13965/2021/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – Februarie 2017

Data revizuirii – Iunie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2024