Prospect Osagrand 3 mg soluţie injectabilă
Producator: Zentiva k.s.
Clasa ATC: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 9963/2017/01-02 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Osagrand 3 mg soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O fiolă a 3 ml soluţie conţine acid ibandronic 3 mg (sub formă de ibandronat de sodiu monohidrat
3,375 mg).
Concentraţia acidului ibandronic în soluţia injectabilă este de 1 mg per ml.
Excipienţi cu efect cunoscut: acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză,
adică practic „nu conţine sodiu”.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie incoloră, fără particule.
pH-ul soluţiei este 3,465 – 4,235 și osmolalitatea este 270-310 mosmol/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate la postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).
A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi vertebrale; eficacitatea asupra fracturilor de col femural
nu a fost stabilită.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacienţilor trataţi cu Osagrand trebuie să li se înmâneze prospectul şi cardul cu informaţii pentru pacient.
Doze
Doza recomandată de acid ibandronic este de 3 mg, administrată ca injecţie intravenoasă, în decurs de 15-
30 secunde, la interval de 3 luni.
Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente cu calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
În cazul omiterii unei doze, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. Injecţiile trebuie
programate apoi la interval de 3 luni de la data ultimei injecţii.
Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi în osteoporoză. Necesitatea continuării
tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării
Osagrand, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Utilizarea acidului ibandronic nu este recomandată la pacientele cu o valoare a creatininemiei peste
200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau cu un clearance al creatininei (masurat sau estimat) sub 30 ml/minut, din cauza
datelor clinice limitate disponibile din studiile care au inclus asemenea paciente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată la care clearance-
ul creatininei este egal cu sau mai mic de 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau la care clearance-ul creatininei
(măsurat sau estimat) este egal cu sau mai mare de 30 ml/minut.
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Copii şi adolescenţi
Acidul ibandronic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani; nu a fost
studiată utilizarea acidului ibandronic la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Mod de administrare
Administrare intravenoasă în decurs de 15-30 de secunde, la interval de trei luni.
Este necesară respectarea strictă a căii de administrare intravenoasă (vezi pct. 4.4).
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipocalcemie
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Eşecuri ale administrării
Este necesară precauţie pentru a nu administra Osagrand 3mg soluţie injectabilă intraarterial sau
paravenos, deoarece aceasta poate determina leziuni tisulare.
Hipocalcemie
Similar altor bifosfonaţi administraţi intravenos, acidul ibandronic poate determina scăderea tranzitorie a
calcemiei.
Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe tratamentul injectabil cu acid ibandronic. De
asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate eficace înaintea iniţierii
tratamentului injectabil cu acid ibandronic.
La toate pacientele este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D.
Reacţie anafilactică/Şoc anafilactic
La pacientele trataţi cu acid ibandronic administrat intravenos, au fost raportate cazuri de reacţii
anafilactice/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Atunci când acidul ibandronic se administrează pe cale intravenoasă, trebuie să fie imediat disponibile
mijloacele medicale de susţinere şi de monitorizare adecvate. Dacă apar reacţii anafilactice sau alte reacţii
severe de hipersensibilitate/alergice, injectarea trebuie întreruptă imediat şi trebuie instituit tratamentul
adecvat.
Insuficienţă renală
La pacientele cu afecţiuni concomitente sau cele care utilizează medicamente care pot determina apariţia
de reacţii adverse renale, trebuie efectuate evaluări periodice în timpul tratamentului, conform regulilor de
bună practică medicală.
Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la paciente cu clearance al
creatininei peste 200 μmol/l (2,3 mg/dl) sau clearance al creatininei sub 30 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Paciente cu insuficienţă cardiacă
La pacientele cu risc de insuficienţă cardiacă, trebuie evitată hiperhidratarea.
Osteonecroză de maxilar
Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată foarte rar în perioada ulterioară punerii pe piaţă la
pacientele cărora li s-a administrat Osagrand pentru indicaţia de osteoporoză (vezi pct. 4.8).
La pacientele cu leziuni ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale deschise, nevindecate, iniţierea
tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate.
Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate cu rol preventiv şi o evaluare a raportului
beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu Osagrand la pacientele cu factori de risc concomitenţi.
Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc în cazul evaluării riscului de apariţie a OM, pentru fiecare
pacientă:
- Potenţa medicamentului care inhibă resorbţia osoasă (un risc mai mare în cazul substanţelor cu
potenţă ridicată), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza
administrată cumulată de medicament care inhibă resorbţia osoasă
- Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat
- Terapii concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei, radioterapie la
nivelul capului şi gâtului.
- Igienă orală necorespunzătoare, boală periodontală, proteze dentare montate necorespunzător,
antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, proceduri stomatologice invazive, precum extracţiile
dentare.
Toate pacientele trebuie sfătuite să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de
rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară,
durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Osagrand. Pe
durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă examinare şi
trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu Osagrand.
Schema de tratament pentru pacientele care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a
medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM. Trebuie
avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu Osagrand, până când afecţiunea se remite şi
factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, unde este posibil.
Osteonecroza canalului auditiv extern
În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în
special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului
auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt
infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului
auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare,
inclusiv infecții cronice ale urechii.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză
femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament de lungă durată pentru osteoporoză. Aceste
fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul
mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor
sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal,
asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte
de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi
cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul
contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care
se suspecteaza o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc/beneficiu individual.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei,
şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o
fractură femurală incompletă.
Osagrand 3 mg soluţie injectabilă, practic nu conţine sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se anticipează interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante
izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al
izoenzimelor citocromului P450 la şobolani (vezi pct 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin
excreţie renală şi nu este supus metabolizării
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Osagrand este indicat numai pentru tratamentul femeilor în perioada post-menopauză şi nu trebuie utilizat
de către femeile aflate în perioada fertilă.
Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut.
Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic este eliminat în laptele uman. Studiile efectuate la femelele de
şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după
administrarea intravenoasă. Acidul ibandronic nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date despre efectele acidului ibandronic la om. La administrarea pe cale orală la şobolani acidul
ibandronic scade fertilitatea în studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. La administrare pe cale
intravenoasă la şobolani, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pe baza profilului farmacodinamic şi farmacocinetic şi a reacţiilor adverse raportate, este de aşteptat ca
acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă inflenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce
vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai grave reacţii adverse raportate sunt reacţiile anafilactice/şocul anafilactic, fracturile femurale
atipice, osteonecroza de maxilar şi inflamaţiile oculare (vezi paragraful „Descrierea reacţiilor adverse
selectate” şi pct 4.4).
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt artralgiile şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste
simptome sunt de obcei asociate cu prima doză, sunt de scurtă durată, au intensitate uşoară sau moderată şi
de obicei se remit în timpul continuării tratamentului fără să necesite măsuri terapeutice medicale (vezi
paragraful „Simptome asemanătoare gripei”).
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
In tabelul 1 este prezentată lista completă a reacţiilor adverse cunoscute.
Siguranţa administrării orale a acidului ibandronic în doză de 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 paciente
tratate în 4 studii clinice controlate placebo iar marea majoritate dintre paciente provenea dintr-un studiu
pivot de evaluare a fracturilor desfăşurat pe durata a trei ani (MF4411).
În studiul pivot cu durata a doi ani (BM 16550), efectuat la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză,
profilurile generale de siguranţă ale acidului ibandronic 3 mg soluţie injectabilă administrat la interval de
3 luni şi ale acidului ibandronic 2,5 mg administrat pe cale orală zilnic s-au demonstrat a fi similare. În
cazul administrării de acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni, proporţia generală a
pacientelor la care a apărut o reacţie adversă a fost de 26,0% după 1 an şi de 28,6% după 2 ani. În
majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat întreruperea tratamentului.
Reacţiile adverse sunt prezentate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) , rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) ), foarte rare
(< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul
fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tabelul 1: Reacţii adverse care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a administrat acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile
de fază III BM 16550 şi MF4411 şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă.
Clasificare pe aparate, Frecvenţă Reacţii adverse
sisteme şi organe
Tulburări ale sistemului Mai puţin frecvente Exacerbări ale astmului
imunitar
Rare Reacţii de hipersensibilitate
Foarte rare Reacţie anafilactică/şoc anafilactic*†
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee
Tulburări oculare Rare Inflamaţie oculară*†
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Flebită/tromboflebită
Tulburări gastrointestinale Frecvente Gastrită, dispepsie, diaree, durere abdominală,
greaţă, constipaţie
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
Afecţiuni cutanate şi ale Rare Angioedem, edem/tumefiere facială, urticarie
ţesutului subcutanat
Foarte rare Sindrom Stevens-Johnson†, Eritem polimorf†,
Dermatită buloasă†
Frecvente Artralgie, mialgie, durere musculo-scheletică,
durere de spate
Mai puţin frecvente Dureri osoase
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Rare Fracturi subtrohanterienee şi fracturi de
diafiză femurală atipice†
Foarte rare Osteonecroză de maxilar*†, Osteonecroza
canalului auditiv extern (reacții adverse
specifice clasei bifosfonaților)†
Frecvente Sindrom pseudo-gripal*, fatigabilitate
Tulburări generale şi la nivelul
Mai puţin frecvente Reacţii la locul de injectare, astenie
locului de administrare
* Vezi informaţiile suplimentare de mai jos.
† Identificate în experienţa după punerea pe piaţă.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Sindrom pseudo-gripal
Sindromul pseudo-gripal include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând
mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierdere a apetitului alimentar sau dureri osoase.
Osteonecroza de maxilar
Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacientele cu neoplasm tratate cu
medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul ibandronic (vezi pct. 4.4). În perioada
ulterioară punerii pe piaţă a acidului ibandronic au fost raportate cazuri de OM.
Inflamaţie oculară
Evenimentele inflamatorii oculare cum sunt uveita, episclerita şi sclerita au fost raportate în asociere cu
administrarea de acid ibandronic. În unele cazuri, aceste evenimente nu s-au remis până când
administrarea acidului ibandronic nu a fost întreruptă.
Reacţie anafilactică/şoc anafilactic
La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie
anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.
Pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul după administrarea intravenoasă
poate determina hipocalcemie, hipofosfatemie şi hipomagneziemie. Scăderile relevante clinic ale
concentraţiilor plasmatice de calciu, fosfor şi magneziu trebuie corectate prin administrarea intravenoasă
de gluconat de calciu, fosfat de potasiu sau de sodiu şi, respectiv sulfat de magneziu.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul ATC:
M05BA06.
Mecanism de acţiune
Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic, aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care
conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos inhibând specific activitatea osteoclastelor,
fără a influenţa direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La
femeile aflate la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină creşteri progresive nete ale
masei osoase şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea a turn-over-ului osos crescut spre
concentraţiile din premenopauză.
Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul
ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor,
administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia
osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ
cu animalele netratate.
Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii
osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a evidenţiat o tulburare a mineralizării chiar şi în cazul
administrării de doze de 5000 ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.
Atât administrarea zilnică cât şi cea intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă
durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu
rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice
cât şi a celei intermitente cu un interval de 9-10 săptămâni între administrările de acid ibandronic a fost
confirmată într-un studiu clinic (MF4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea în
prevenţia fracturilor.
La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea
dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării
colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-link-ate ale colagenului de tip I
(NTX)).
Atât administrarea zilnică, intermitentă (cu un interval de 9-10 săptămâni între administrări) de doze orale
cât şi administrarea intravenoasă de acid ibandronic la femei aflate la postmenopauză a determinat
modificări biochimice sugestive pentru inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase.
Administrarea intravenoasă a acidului ibandronic a redus concentraţiile plasmatice ale telopeptidei-C ale
lanţului alfa al colagenului de tip I (CTX) după 3-7 zile de la iniţierea tratamentului şi a redus
concentraţiile de osteocalcină în decurs de 3 luni.
După întreruperea tratamentului, se produce o revenire la valorile patologice ale ratelor de resorbţie osoasă
crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză.
Analiza histologică a biopsiilor osoase după 2 şi 3 ani de tratament cu doze orale de 2,5 mg acid
ibandronic zilnic şi doze intermitente de până la 1 mg administrate intravenos la interval de 3 luni la
femeile aflate la postmenopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de
mineralizare. O scădere aşteptată a turn-over-ului osos, calitatea normală a osului şi absenţa defectelor de
mineralizare a fost, de asemenea, observată după doi ani de tratament cu acid ibandronic 3 mg soluţie
injectabilă.
Eficacitate clinică
Factorii de risc independenţi, de exemplu DMO scăzută, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare,
antecedente familiale de fracturi, turn-over osos crescut şi indice de masă corporală scăzut, trebuie luaţi în
considerare pentru a identifica femeile cu risc crescut de fracturi osteoporotice.
Acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni
Densitatea minerală osoasă (DMO)
Administrarea de acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni s-a dovedit a fi cel puţin la
fel de eficace ca şi adminisrarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic într-un studiu clinic cu durata de 2 ani,
randomizat, dublu orb, multicentric, de non-inferioritate (BM 16550), efectuat la femei (1386 femei cu
vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani) cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare cu scor T sub –2,5 DS) aflate la postmenopauză. Acest lucru a fost demonstrat atât în
analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare a criteriului final de evaluare la doi ani (tabelul 2).
Analiza primară a datelor din studiul BM 16550 la un an şi analiza de confirmare la doi ani, au demonstrat
non-inferioritatea schemei terapeutice cu doza de 3 mg soluţie injectabilă administrată la interval de 3 luni
comparativ cu schema terapeutică cu doza de 2,5 mg administrat oral zilnic, în ceea ce priveşte valorile
creşterii medii a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi
trohanterului (tabelul 2).
Tabelul 2: Modificarea relativă medie a DMO comparativ cu valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani
de tratament (pentru toată populaţia inclusă în protocol) în studiul BM 16550.
Date obţinute după un an în studiul Date obţinute după doi ani în
BM16550 studiul BM16550
Modificări relative medii Acid ibandronic Acid ibandronic Acid ibandronic Acid ibandronic
faţă de valorile iniţiale % 2,5 mg zilnic 3 mg la interval 2,5 mg zilnic 3 mg la interval
[IÎ 95%] (N = 377) de 3 luni (N = 334) de 3 luni
(N = 365) (N = 334)
DMO la nivelul coloanei 3,8 [3,4, 4,2] 4,8 [4,5, 5,2] 4,8 [4,3, 5,4] 6,3 [5,7, 6,8]
vertebrale lombare L2-L4
DMO la nivelul întregului 1,8 [1,5, 2,1] 2,4 [2,0, 2,7] 2,2 [1,8, 2,6] 3,1 [2,6, 3,6]
şold
DMO la nivelul colului 1,6 [1,2, 2,0] 2,3 [1,9, 2,7] 2,2 [1,8, 2,7] 2,8 [2,3, 3,3]
femural
DMO la nivelul trohanterului 3,0 [2,6, 3,4] 3,8 [3,2, 4,4] 3,5 [3,0, 4,0] 4,9 [4,1, 5,7]
În plus, administrarea acidului ibandronic 3 mg la interval de 3 luni s-a dovedit a fi superioară
administrării acidului ibandronic 2,5 mg zilnic, în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei
vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p<0,001, şi la doi ani, p< 0,001.
În cazul DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, după un an de tratament, 92,1% dintre pacientele
cărora li s-a administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au prezentat o
creştere sau şi-au menţinut DMO după 1 an de tratament (adică au prezentat răspuns terapeutic),
comparativ cu 84,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic
(p=0,002). După 2 ani de tratament, 92,8% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg
soluţie injectabilă şi 84,7% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic au
prezentat o creştere sau şi-au menţinut DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare (p=0,001).
În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 82,3% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid
ibandronic 3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni au prezentat răspuns terapeutic la 1 an, comparativ
cu 75,1% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg zilnic (p=0,02). După 2 ani
de tratament, 85,6% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 3 mg soluţie injectabilă şi
77,0% dintre pacientele la care s-a administrat oral acid ibandronic 2,5 mg au prezentat o creştere sau şi-
au menţinut DMO la nivelul întregului şold (p=0,004).
Proporţia pacientelor la care atât DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi DMO la nivelul
întregului şold au crescut sau s-au menţinut la un an a fost de 76,2% în braţul de tratament cu 3 mg soluţie
injectabilă la interval de 3 luni şi de 67,2% în braţul de tratament cu 2,5 mg oral zilnic (p = 0,007). La
2 ani, au întrunit acest criteriu 80,1% dintre paciente în braţul de tratament cu 3 mg soluţie injectabilă
administrată la interval de 3 luni şi 68,8% dintre paciente în braţul de tratament cu 2,5 mg zilnic
(p = 0,001).
Markerii biochimici ai turn-over-ului osos
Scăderi semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele
stabilite în care s-au făcut determinări. La 12 luni, modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a
fost de -58,6% în cazul administrării intravenoase a soluţiei injectabile 3 mg la interval de 3 luni şi de –
62,6% în cazul schemei de tratament cu doza de 2,5 mg administrată zilnic pe cale orală. În plus, 64,8%
dintre pacientele cărora li s-a administrat soluţie injectabilă 3 mg la interval de 3 luni au prezentat răspuns
terapeutic (definit ca o scădere ≥ 50% faţă de valoarea iniţială), comparativ cu 64,9% dintre pacientele
cărora li s-a administrat doza de 2,5 mg zilnic pe cale orală. Reducerea concentraţiei plasmatice a CTX s-a
menţinut pe durata celor 2 ani, iar mai mult de jumătate dintre paciente au fost identificate ca prezentând
răspuns terapeutic în ambele grupe de tratament.
Pe baza rezultatelor studiului BM16550, este de aşteptat ca administrarea intravenoasă de acid ibandronic
3 mg soluţie injectabilă la interval de 3 luni să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi
administrarea de acid ibandronic 2,5 mg zilnic pe cale orală.
Acid ibandronic 2,5 mg comprimate zilnic
În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la efectul
asupra fracturilor (MF4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic relevantă a
incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (tabelul 3). În
acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg zilnic şi de
20 mg administrate intermitent ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute
înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus
alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, care erau de cel
puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei vertebrale
lombare între -2 şi -5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră [L1-L4] şi
care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu
500 mg şi vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg
administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor
vertebrale nou apărute. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate
radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani de studiu. S-a observat o reducere a riscului relativ
cu 61% (p = 0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament
(p = 0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a
acestui efect de-a lungul timpului.
De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49% după
3 ani (p = 0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat prin reducerea
semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p < 0,0001).
Tabelul 3: Rezultatele studiului MF4411 cu durata de 3 ani (%, IÎ 95%), privind fracturile
Placebo Acid ibandronic
(N=974) 2,5 mg zilnic (N=977)
Reducerea riscului relativ 62% (40,9, 75,1)
Fracturi vertebrale noi evidenţiate
morfometric
Incidenţa noilor fracturi vertebrale 9,56% (7,5, 11,7) 4,68% (3,2, 6,2)
evidenţiate morfometric
Reducerea riscului relativ de fractură 49% (14,03, 69,49)
vertebrală evidenţiată clinic
Incidenţa fracturilor vertebrale 5,33% (3,73, 6,92) 2,75% (1,61, 3,89)
evidenţiate clinic
DMO – modificarea relativă medie faţă 1,26% (0,8, 1,7) 6,54% (6,1, 7,0)
de valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare la 3 ani
DMO – modificarea relativă medie faţă -0,69% (-1,0, -0,4) 3,36% (3,0, 3,7)
de valoarea iniţială la nivelul întregului
şold la 3 ani
Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într-o analiză a subgrupelor de paciente
care aveau o valoare iniţială a scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5
(tabelul 4). Reducerea riscului de fracturi vertebrale a fost în concordanţă cu cea observată la populaţia
generală.
Tabelul 4: Rezultatele studiului MF4411 cu durata de 3 ani (%, IÎ 95%), la pacientele cu valoare iniţială a
scorului T al DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare sub -2,5.
Placebo Acid ibandronic 2,5 mg zilnic
(N = 587) (N = 575)
Reducerea riscului relativ 59% (34,5, 74,3)
Fracturi vertebrale noi evidenţiate
morfometric
Incidenţa noilor fracturi vertebrale 12,54% (9,53, 15,55) 5,36% (3,31, 7,41)
evidenţiate morfometric
Reducerea riscului relativ de fractură 50 % (9,49, 71,91)
vertebrală evidenţiată clinic
Incidenţa fracturilor vertebrale 6,97% (4,67, 9,27) 3,57% (1,89, 5,24)
evidenţiate clinic
DMO – modificarea relativă medie faţă 1,13% (0,6, 1,7) 7,01% (6,5, 7,6)
de valoarea iniţială la nivelul coloanei
vertebrale lombare la 3 ani
DMO – modificarea relativă medie faţă -0,70% (-1,1, -0,2) 3,59% (3,1, 4,1)
de valoarea iniţială la nivelul întregului
şold la 3 ani
În populaţia generală a studiului MF 4411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fracturi
non-vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia
cu risc crescut (scor Tal DMO la nivelul colului femural < -3,0), la care s-a observat o reducere de 69% a
riscului de fractură.
Administrarea zilnică pe cale orală a comprimatelor de acid ibandronic 2,5 mg a determinat creşterea
progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.
Creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3%
comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială,
creşterea la nivelul şoldului a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi
de 5,5% la nivelul trohanterului.
Markerii biochimici ai turn-over-ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat
modelul aşteptat de reducere până la valorile din premenopauză şi o reducere maximă obţinută în decursul
unei perioade de 3-6 luni de utilizare a acidului ibandronic 2,5 mg zilnic.
O reducere semnificativă clinic, de 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase s-a observat cel mai
devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg.
Copii şi adolescenţi (vezi pct 4.2 şi 5.2)
Acidul ibandronic nu a fost studiat la copii şi adolescenţi; ca urmare, nu sunt disponibile date privind
siguranţa şi eficacitatea la această grupă de pacienţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de
concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi om.
Concentraţiile plasmatice de acid ibandronic cresc proporţional cu doza, după administrarea intravenoasă
a 0,5 mg până la 6 mg.
Absorbţie
Nu este cazul.
Distribuţie
După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină.
La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la
nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de proteinele
plasmatice este de aproximativ 85-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice de acid
ibandronic) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de
deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.
Metabolizare
Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.
Eliminare
Acidul ibandronic este îndepărtat din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femeile aflate
la postmenopauză), iar restul este eliminat sub formă nemodificată pe cale renală.
Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate
depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil
ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai mare, aşa cum
este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valorile
maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după administrarea orală.
Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84-160 ml/min.
Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză) reprezintă
50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa între
clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic de către os.
Calea secretorie nu pare să includă sisteme de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia
altor substanţe active (vezi pct. 4.5). În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime
hepatice umane ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolan.
Farmacocinetica în situaţii clinice speciale
Sex
Farmacocinetica acidului ibandronic este similară la bărbaţi şi femei.
Rasă
Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce
priveşte distribuţia acidului ibandronic. Datele disponibile privind pacienţii de origine africană sunt
limitate.
Insuficienţă renală
Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este
dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei (CL ).
CR
Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (CL mai mare
CR
sau egal cu 30 ml/min).
Pacientele cu insuficienţă renală severă (CL mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doză
CR
orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari
comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de
44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg acid ibandronic, clearance-urile total,
renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar
nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate,
acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic la pacientele cu boală renală în stadiu terminal tratate prin
hemodializă a fost studiat numai la un număr mic de paciente; ca urmare, profilul farmacocinetic al
acidului ibandrionic la pacientele care nu efectuează şedinţe de hemodializă nu este cunoscut. Din cauza
datelor limitate disponibile, acidul ibandronic nu trebuie utilizat la toate pacientele cu boală renală în
stadiu terminal.
Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)
Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică. Ficatul
nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin
excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu
insuficienţă hepatică.
Paciente vârstnice (vezi pct. 4.2)
Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia dintre
parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, funcţie renală este
singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuficienţă renală).
Copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 şi 5.1)
Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri
considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică
pentru utilizarea clinică.
Mutagenitate/carcinogenitate
Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele privind genotoxicitatea nu au evidenţiat nicio dovadă a
activităţii genetice a acidului ibandronic.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Nu au fost efectuate studii specifice pentru schema terapeutică cu administrare la interval de 3 luni. În
studiile în care s-a evaluat administrarea i.v. zilnică de acid ibandronic la şobolani şi iepuri nu a existat
nicio dovadă de existenţă a vreunui efect toxic direct asupra fetusului sau a vreunui efect teratogen.
Greutatea corporală a scăzut la generaţia F1 la şobolani. În cadrul unor studii de toxicitate asupra funcţiei
de reproducere la administrarea substanţei pe cale orală la şobolani, efectele asupra fertilităţii au fost
reprezentate de pierderi preimplantare la doze de 1 mg/kg şi zi sau mai mari. În cadrul unor studii de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere la administrarea de pe cale intravenoasă la şobolani, acidul
ibandronic a scăzut numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi a scăzut fertilitatea la doze
de 1 mg/kg şi zi la masculi şi la doze de 1,2 mg/kg şi zi la femele. Alte reacţii adverse ale acidului
ibandronic în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost cele
observate pentru clasa bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare,
interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de
joncţiune pieloureterală).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid acetic glacial
Acetat de sodiu trihidrat
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Osagrand 3 mg soluţie injectabilă nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin calciu sau alte medicamente
administrate intravenos.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiolă din sticlă incoloră conţinând 3 ml soluţie injectabilă.
Mărimi de ambalaj: 1 sau 4 fiole.
Este posibil ca nu tote mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Dacă medicamentul este administrat printr-o linie de perfuzie intravenoasă existentă, soluţia perfuzabilă
prin intermediul căreia se administrează Osagrand trebuie să fie doar soluţie salină izotonă sau soluţie de
glucoză 50 mg/ml (5%). Acest lucru este valabil, de asemenea, în cazul soluţiilor utilizate pentru spălarea
acului de tip fluture sau a altor dispozitive.
Orice soluţie injectabilă sau fiolă neutilizate, trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
Eliminarea produselor farmaceutice în mediul înconjurător trebuie redusă la minimum.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva k.s.
U kabelovni 130, 102 37 Praga 10
Dolni Mĕcholupy,
Republica Cehă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9963/2017/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări – Septembrie 2011
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2017