Prospect Orungal 100 mg capsule
Producator: Janssen Pharmaceutica NV
Clasa ATC: Antimicotice pentru uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC02.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11593/2019/01-02-03 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Orungal 100 mg capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine itraconazol 100 mg.
Excipient cu efect cunoscut: zahăr 192 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule gelatinoase tari, nr. 0 având corpul de culoare roz transparent şi capacul albastru-opac, conţinând
microgranule filmate de culoare crem.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
1. Candidoză vulvovaginală
2. Pityriasis versicolor
3. Dermatofiţii cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp.,
Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) de exemplu tinea pedis, tinea cruris, tinea
corporis, tinea manuum.
4. Candidoză orofaringiană
5. Onicomicoze cauzate de dermatofiţi şi/sau levuri
6. Tratamentul histoplasmozei
7. Orungal este indicat în tratamentul următoarelor afecţiuni fungice sistemice, când terapia
antifungică sistemică de primă linie este neadecvată sau s-a dovedit ineficientă. Aceasta poate fi
din cauza patologiei de bază, insensibilităţii agentului patogen sau toxicităţii medicamentului.
Tratamentul aspergilozei şi candidozei
Tratamentul criptococozei (incluzând meningita criptococică): în cazul pacienţilor
imunocompromişi cu criptococoză şi la toţi pacienţii cu criptococoză localizată la nivelul
sistemului nervos central.
Terapia de întreţinere la pacienţii cu SIDA pentru a preveni recăderea patologiei care stă
la baza infecţiei fungice
Orungal este de asemenea indicat în prevenirea infecţiilor fungice în timpul neutropeniei prelungite când
tratamentul standard este considerat neadecvat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Orungal se administrează oral şi, pentru o absorbţie maximă, trebuie luat imediat după masă. Capsulele
trebuie înghiţite întregi.
Pentru fiecare indicaţie, schemele de tratament la adulţi, sunt după cum urmează:
Indicaţie ginecologică
Indicaţie Doză Durata tratamentului
Candidoză vulvovaginală 200 mg de două ori pe zi 1 zi
Indicaţii dermatologice/mucoase/oftalmologice
Indicaţie Doză Durata tratamentului
Dermatomicoză 100 mg o dată pe zi
15 zile
Regiuni foarte 100 mg o dată pe zi 30 zile
cheratinizate precum cea
plantară în tinea pedis şi
cea palmară în tinea
manus
Pityriasis versicolor 200 mg o dată pe zi 7 zile
Tinea corporis, tinea 100 mg o dată pe zi 15 zile
cruris sau sau
200 mg 7 zile
Candidoză orofaringiană 100 mg o dată pe zi 15 zile
La unii pacienţi imunocompromişi (de exemplu, pacienţi cu neutropenie, SIDA sau pacienţi cu transplant
de organ), poate fi scăzută biodisponibilitatea itraconazolului din Orungal capsule. De aceea, poate fi
necesară dublarea dozei.
Onicomicoză (unghiile 200 mg o dată pe zi 3 luni
de la picioare cu sau fără
afectarea unghiilor de la
mâini)
Răspunsul clinic şi micologic optim pentru infecţiile cutanate, vulvovaginale şi orofaringiene este atins
după 1 – 4 săptămâni de la încetarea tratamentului şi după 6 – 9 luni de la încetarea tratamentului pentru
infecţiile unghiale. Aceasta deoarece eliminarea itraconazolului din piele, unghii şi mucoasele
membranare este mai lentă decât din plasmă.
Durata tratamentului pentru infecţiile fungice sistemice ar trebui să fie ajustată în funcţie de răspunsul
clinic şi micologic la terapie:
Indicaţie Doză1 Observaţii
Aspergiloză 200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul
bolilor invazive sau diseminate
Candidoză 100 – 200 mg o dată pe zi Creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi în cazul
bolilor invazive sau diseminate
Criptococoză 200 mg o dată pe zi
non-meningeală
Meningită 200 mg de două ori pe zi Vezi pct. 4.4.
criptococică
Histoplasmoză 200 mg o dată pe zi – 200
mg de două ori pe zi
Întreţinere în 200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea
SIDA absorbţiei
Profilaxia în 200 mg o dată pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea
neutropeniei absorbţiei
1 Durata tratamentului trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.
Afectarea absorbţiei la pacienţii cu SIDA şi la cei cu neutropenie poate conduce la un nivel scăzut al
itraconazolului în sânge şi la lipsa de eficacitate. În asemena cazuri este indicată monitorizarea nivelului
sanguin şi, dacă este necesar, o creştere a dozei de itraconazol la 200 mg de două ori pe zi.
Administrare la copii şi adolescenţi
Deoarece datele despre utilizarea Orungal la copii sunt limitate, utilizarea lui la copii şi adolescenţi
este recomandată numai dacă potențialele beneficii depășesc riscurile (vezi pct. 4.4).
Administrare la vârstnici
Deoarece datele despre utilizarea Orungal la vârstnici sunt limitate, utilizarea lui la această categorie de
pacienți este recomandată numai dacă potențialele beneficii depășesc riscurile (vezi pct. 4.4). În general,
se recomandă ca selecţia dozei la un pacient vârstnic să reflecteze gradul de modificare a funcţiei
hepatice, renale şi cardiace, precum şi medicaţia concomitentă sau alte afecţiuni concomitente (vezi pct.
4.4).
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie
renală. Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi mai mică la pacienţii cu insuficienţă renală,
poate fi luată în considerare o ajustarea a dozei (vezi pct. 4.4).
Utilizare la pacienţi cu insuficienţa hepatică
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu disfuncţie
hepatică. Trebuie administrat cu precauţie la administrarea la această populaţie de pacienţi. Poate fi luată
în considerare o ajustare a dozei (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2)
4.3 Contraindicaţii
Orungal capsule este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate dovedită la substanţa activă
sau la oricare dintre excipienţi.
Este contraindicată administrarea concomitentă a substanţelor metabolizate prin intermediul
CYP3A4 cu Orungal capsule. Creşterea concentraţiilor plasmatice a acestor medicamente,
determinată de coadministrarea cu itraconazol, poate creşte sau prelungi atât efectul terapeutic cât
şi pe cel advers până la un nivel la care se pot produce situaţii potenţial severe. De exemplu,
concentraţiile plasmatice ale unora dintre medicamentele menționate pot prelungi intervalul QT şi
produce tahiaritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor, o aritmie potenţial fatală. Exemplele
specifice sunt enumerate la pct. 4.5.
Orungal capsule nu trebuie administrat pacienţilor care prezintă dovezi ale disfuncţiei
ventriculare, precum insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) sau istoric de ICC cu excepţia
tratamentului unor infecţii cu potenţial letal sau al altor infecţii grave (vezi pct. 4.4).
Orungal capsule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor cu potenţial letal (vezi
pct. 4.6 ). Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Orungal trebuie să
utilizeze metode contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu
menstrual ulterior încheierii tratamentului cu Orungal.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Efecte cardiace
În cadrul unui studiu cu itraconazol administrat intravenos care a inclus voluntari sănătoşi, s-a observat o
scădere asimptomatică tranzitorie a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Aceasta s-a remis înainte de
următoarea perfuzie. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor observaţii în asociere cu formulările orale.
S-a demonstrat că itraconazolul are un efect inotrop negativ şi Orungal a fost asociat cu cazuri de
insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă a fost raportată mai frecvent în cazul raportărilor
spontane la o doză zilnică totală de 400 mg decât în cazul unor doze zilnice totale mai reduse, sugerând
astfel faptul că riscul de insuficienţă cardiacă poate creşte o dată cu creşterea dozei zilnice totale de
itraconazol.
Orungal nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau cu istoric de insuficienţă
cardiacă congestivă cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic depăşeşte în mod clar riscurile.
Această evaluarea a raportului individual beneficiu/risc trebuie să ia în considerare factori precum
severitatea afecţiunii, doza şi durata tratamentului (de ex. doza zilnică totală) şi factorii de risc individuali
pentru insuficienţa cardiacă congestivă. Factorii de risc includ boală cardiacă, precum boală ischemică
sau valvulopatie; boală pulmonară semnificativă, precum boală pulmonară obstructivă cronică, precum şi
insuficienţă renală şi alte afecţiuni însoţite de edem. Astfel de pacienţi trebuie informaţi în legătură cu
semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi
în timpul tratamentului pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Administrarea
Orungal trebuie întreruptă dacă în timpul tratamentului apar astfel de semne sau simptome.
Blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative suplimentare faţă de cele ale
itraconazolului. În plus, itraconazolul poate inhiba metabolizarea blocantelor canalelor de calciu. Aşadar,
se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de itraconazol şi blocante ale canalelor de calciu
(vezi pct. 4.5) datorită riscului crescut de insuficienţă cardiacă congestivă.
Potenţial de interacţiune medicamentoasă
Administrarea concomitentă a anumitor medicamente cu itraconazol poate determina modificări ale
eficacităţii itraconazol şi/sau ale medicamentelor administrate în asociere, efecte cu risc vital şi/sau deces
subit. La pct. 4.5 sunt enumerate medicamentele contraindicate, nerecomandate sau recomandate pentru
utilizare cu precauţie în condiţiile asocierii cu itraconazol.
Hipersensibilitate încrucişată
Sunt disponibile date limitate referitoare la hipersensibilitatea încrucişată între itraconazol şi alţi agenţi
antifungici derivaţi de azol. Se recomandă prudenţă în prescrierea Orungal la pacienţii cu
hipersensibilitate la alţi azoli.
Neuropatie
În cazul în care apare neuropatia, iar aceasta este atribuită administrării Orungal capsule, tratamentul
trebuie întrerupt imediat.
Hipoacuzie
S-au raportat cazuri de hipoacuzie tranzitorie sau permanentă la pacienţii care au primit tratament cu
itraconazol. În câteva dintre aceste cazuri a fost administrată concomitent chinidină, care este
contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.5). De obicei, hipoacuzia dispare la oprirea tratamentului, dar poate
persista la unii pacienţi.
Rezistenţă încrucişată
În cazul candidozei sistemice, dacă sunt suspectate tulpini de Candida spp rezistente la fluconazol, nu se
poate presupune că acestea sunt sensibile la itraconazol, de aceea sensibilitatea acestora trebuie testată
înainte de iniţierea terapiei cu Orungal.
Interşanjabilitate
Nu se recomandă interşanjabilitatea între Orungal capsule şi itraconazol soluţie orală, deoarece expunerea
la medicament este mai mare în cazul soluţiei orale comparativ cu capsule pentru aceeaşi doză
administrată.
Efecte hepatice
În timpul utilizării Orungal, au apărut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate gravă, incluzând unele cazuri
de insuficienţă hepatică acută fatală. În majoritatea cazurilor a fost vorba despre pacienţi care aveau
afecţiuni hepatice pre-existente, care fuseseră trataţi pentru indicaţii sistemice, care au prezentat alte
afecţiuni medicale semnificative şi/sau au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Unii pacienţi
nu au prezentat factori de risc evidenţi pentru afecţiuni hepatice. Unele dintre aceste cazuri au fost
observate în prima lună de tratament, incluzând cazurile apărute în prima săptămână. Trebuie avută în
vedere monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii care primesc tratament cu Orungal. Pacienţii trebuie
instruiţi să raporteze cu promptitudine medicului orice semne şi simptome sugestive pentru hepatită
precum anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, dureri abdominale sau urină închisă la culoare. La aceşti
pacienţi tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.
Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacienţii cu insuficienţă
hepatică. Trebuie manifestată prudenţă atunci când medicamentul este administrat la această categorie de
pacienţi. Se recomandă ca pacienţii cu disfuncţie hepatică să fie strict monitorizaţi în cursul tratamentului
cu itraconazol. Se recomandă ca, în momentul stabilirii deciziei de iniţiere a tratamentului cu alte
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4, să fie avut în vedere timpul de înjumătăţire de
eliminare prelungit al itraconazol, observat în cadrul studiului clinic în care itraconazol capsule a fost
administrat în doză unică la pacienţi cu ciroză hepatică.
La pacienţii cu enzime hepatice crescute sau anormale, ori cu afecţiuni hepatice active sau care au
prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente, se descurajează puternic efectuarea
tratamentului cu Orungal, cu excepţia situaţiilor severe sau cu risc vital, în care beneficiul estimat
depăşeşte riscul. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice la pacienţii cu anomalii preexistente ale
funcţiei hepatice sau la aceia care au prezentat hepatotoxicitate în cazul administrării altor medicamente.
Aciditate gastrică redusă
Absorbţia itraconazolului din Orungal capsule este diminuată atunci când aciditatea gastrică este redusă.
La pacienţii cu aciditate gastrică redusă, fie datorită bolii (de exemplu pacienţi cu aclorhidrie) fie datorită
medicamentelor administrate concomitent (pacienţi care iau medicamente ce reduc aciditatea gastrică), se
recomandă administrarea Orungal capsule cu o băutură acidă (precum Cola nedietetică). Activitatea
antifungică trebuie monitorizată şi doza de itraconazol crescută în funcţie de necesităţi (vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Datele clinice referitoare la utilizarea Orungal capsule la copii şi adolescenţi sunt limitate. Orungal
capsule nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, cu excepţia cazurilor în care beneficiul terapeutic
depăşeşte riscurile posibile.
Vârstnici
Datele clinice referitoare la utilizarea Orungal capsule în cazul vârstnicilor sunt limitate. Se recomandă
utilizarea Orungal capsule la aceşti pacienţi numai dacă se stabileşte faptul că beneficiul potenţial
depăşeşte riscurile posibile. În general, se recomandă să fie avută în vedere selecţia dozei pentru un
pacient vârstnic, reflectând frecvenţa mai mare a diminuării funcţiei hepatice, renale sau cardiace, precum
şi a comorbidităţii sau a altor tratamente medicamentoase administrate concomitent.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile date limitate privind administrarea orală a itraconazol la pacienţii cu insuficienţă renală.
Este necesară prudenţă la administrarea medicamentului la această grupă de pacienţi.
Biodisponibilitatea orală a itraconazolului poate fi redusă la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate fi luată
în considerare o ajustare a dozei.
Pacienţi cu imunitate scăzută
În cazul unor pacienţi cu imunitate scăzută (de ex. pacienţi cu neutropenie, cu SIDA sau cu transplant de
organe), biodisponibilitatea orală a Orungal capsule poate fi redusă.
Pacienţi cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat
Datorită proprietăţilor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu se recomandă iniţierea tratamentului cu Orungal
capsule la pacienţii cu infecţii fungice sistemice cu potenţial letal imediat.
Pacienţi cu SIDA
În cazul pacienţilor cu SIDA care au primit tratament pentru infecţii fungice sistemice precum
sporotricoză, blastomicoză, histoplasmoză sau criptococoză (meningeală sau non-meningeală) şi care
prezintă risc de recădere, medicul curant trebuie să evalueze necesitatea instituirii unui tratament de
întreţinere.
Pacienţi cu fibroză chistică
În cazul pacientilor cu fibroză chistica, variabilitatea concentrațiilor terapeutice de itraconazol a fost
observată administrând doza de itraconazol soluție orală la starea de echilibru farmacocinetic, folosind
2,5 mg/kg de două ori. Concentrații stabile de> 250 ng ml la starea de echilibru farmacocinetic au fost
obținute la aproximativ 50% dintre pacienţii cu vârsta mai mare de 16 de ani, dar la nici unul dintre
pacienții cu vârsta sub 16 de ani. Dacă un pacient nu răspunde la tratamentul cu Orungal capsule, trebuie
luată în considerare trecerea la un tratament alternativ.
Orungal conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Itraconazol este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4. Alte substanţe care fie au aceeaşi cale
metabolică, fie modifică activitatea CYP3A4 pot influenţa farmacocinetica itraconazolului. În mod
similar, itraconazol poate modifica farmacocinetica altor substanţe care au aceeaşi cale metabolică.
Itraconazol este un inhibitor potent al CYP3A4 şi un inhibitor al glicoproteinei P. Atunci când se
utilizează medicaţie concomitentă, se recomandă consultarea informaţiilor referitoare la prescriere, calea
de administrare şi necesitatea ajustării eventuale a dozelor.
Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice ale itraconazolului
Medicamentele care reduc aciditatea gastrică (de exemplu, medicamentele care neutralizează aciditatea
gastrică precum hidroxidul de aluminiu sau suprimă secreţia acidă, precum antagoniştii receptorilor H şi
inhibitorii pompei de protoni) deteriorează absorbţia itraconazolului din itraconazol capsule. Se
recomandă ca aceste medicamente să fie utilizate cu precauție în cazul administrării concomitente cu
itraconazol capsule:
Se recomandă administrarea itraconazolului cu o băutură acidă (precum o cola nedietetică) atunci
când acesta se administrează cu medicamente care reduc aciditatea gastrică.
Se recomandă ca medicamentele care neutralizează aciditatea (de exemplu, hidroxidul de aluminiu)
să se administreze cu cel puţin 1 oră înainte sau la 2 ore după administrarea Orungal capsule.
În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea
dozei de itraconazol, după necesităţi.
Administrarea concomitentă a itraconazol cu un inductor enzimatic potent al CYP3A4 poate scădea
biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi-itraconazolului la un nivel la care eficacitatea
itraconazolului este redusă foarte mult. Exemplele includ:
Medicamente antibacteriene: izoniazida, rifanbutina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror
concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), rifampicina.
Medicamente anticonvulsivante: carbamazepina (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror
concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol), fenobarbital, fenitoină.
Medicamente antivirale: efanvirez, nevirapină.
De aceea, nu se recomandă administrarea unui inductor enzimatic potent al CYP3A4 cu itraconazol. Se
recomandă evitarea utilizării acestor medicamente cu 2 săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu
itraconazol şi în timpul administrării acestuia, cu excepţia situaţiei în care beneficiile depăşesc riscurile
reducerii potenţiale a eficacităţii itraconazolului. În cazul administrării concomitente, se recomandă
monitorizarea activităţii antifungice şi creşterea dozei, după necesităţi.
Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului
Inhibitorii potenţi de CYP3A4 pot creşte biodisponibilitatea itraconazolului. Exemplele includ:
Medicamente antibacteriene: ciprofoloxacina, claritromicina, eritromicina.
Medicamente antivirale: darunavir potenţat cu ritonavir, fosamprenavir potenţat cu ritonavir,
indinavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de
itraconazol), ritonavir (vezi de asemenea şi pct. Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi
crescută de itraconazol).
Se recomandă utilizarea cu precauţie a acestor medicamente cu itraconazol capsule. Se recomandă
monitorizarea atentă a pacienţilor la care este necesară administrarea concomitentă de itraconazol şi un
inhibitor potent de CYP3A4, pentru semne şi simptome de creştere sau prelungire a efectelor
farmacologice ale itraconazolului, iar doza de itraconazol să fie scăzută în funcţie de necesităţi. Atunci
când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice ale itraconazolului.
Medicamente a căror concentraţie plasmatică poate fi crescută de itraconazol
Itraconazolul şi metabolitul său principal, hidroxi-itraconazolul, poate exercita un efect inhibitor asupra
metabolismului medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi asupra transportului
medicamentului, mediat de către glicoproteina P, care poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicament şi/sau ale metabolitului/metaboliţilor activ(i) în situaţia administrării
concomitente cu itraconazol. Aceste concentraţii plasmatice crescute pot determina creşterea sau
prelungirea efectelor terapeutice, precum şi ale celor adverse ale acestor medicamente. Este contraindicată
administrarea concomitentă cu itraconazolul, a medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4,
cunoscute ca determinând prelungirea intervalului QT, întrucât această asociere poate conduce la
tahiaritmii ventriculare, inclusiv la apariţia torsadei vârfurilor, o tulburare de ritm cu potenţial fatal. La
întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice de itraconazol scad la niveluri aproape nedecelabile
în decurs de 7 până la 14 zile, în funcţie de doza administrată şi de durata tratamentului. În cazul
pacienţilor cu ciroză hepatică sau al subiecţilor care primesc tratament cu inhibitori ia CYP3A4, declinul
concentraţiilor plasmatice este mai lent. Acest aspect este important mai ales în cazul iniţierii
tratamentului cu medicamente al căror metabolism este influenţat de itraconazol.
Medicamentele cu care interacţionează se clasifică după cum urmează:
- Contraindicate: Medicamente care nu se administrează în nicio situaţie în asociere cu itraconazol şi timp
de până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol.
- Nu se recomandă: Se recomandă ca utilizarea medicamentului să fie evitată în timpul şi până la 2
săptămâni după întreruperea tratamentului cu itraconazol, cu excepţia cazurilor în care beneficiile
depăşesc riscurile potenţiale ale reacțiilor adverse. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se
recomandă monitorizarea clinică a semnelor şi simptomelor efectului crescut sau prelungit sau a reacțiilor
adverse ale medicamentelor cu care interacționează, iar doza se reduce sau se întrerupe tratamentul în
funcţie de necesităţi. Când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice.
- Utilizarea cu precauţie: Se recomandă monitorizarea cu precauţie atunci când medicamentul se
administrează concomitent cu itraconazol. În timpul administrării concomitente, se recomandă
monitorizarea cu atenţie a pacienţilor pentru semne şi simptome asociate efectelor crescute sau prelungite
sau cu reacțiile adverse ale medicamentelor cu care interacționează, iar doza se reduce în funcţie de
necesităţi. Când este necesar, se recomandă măsurarea concentraţiilor plasmatice.
Exemple de medicamente a căror concentraţie plasmatică ar putea creşte datorită itraconazol,
prezentate pe clase de medicamente, cu recomandări privind administrarea concomitentă cu
itraconazol:
Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizate cu precauţie
Alfa blocante tamsulosin
Analgezice levacetilmetadol (levometadil), fentanil alfentanil,
metadonă buprenorfină
administrată i.v. şi
sublingual,
oxicodonă
sufentanil
Antiaritmice disopiramidă, digoxină
dofetilidă,
dronedaronă,
chinidină
Antibacteriene Telitromicină, la pacienţi cu rifabutinăa telitromicină
insuficienţă renală severă sau cu
insuficienţă hepatică severă
Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizate cu precauţie
Medicamente ticagrelor apixaban cumarină,
anticoagulante şi rivaroxaban cilostazol,
antitrombocitare dabigatran
Anticonvulsivante carbamazepinăa
Antidiabetice repaglinidă,
saxagliptină
Antihelmintice şi halofantrină praziquantel
antiprotozoare
Antihistaminice astemizol, bilastin
mizolastin, ebastină
terfenadină
Medicamente Alcaloizi de ergotamină, precum eletriptan
antimigrenoase dihidroergotamină, ergometrină
(ergonovină),
ergotamină,
metilergometrină
(metilergonovină)
Antineoplazice irinotecan axitinib, bortezomib,
dabrafenib, busulfan,
dasatinib, docetaxel,
ibrutinib erlotinib,
nilotinib, gefitinib,
sunitinib imatinib,
trabectedin ixabepilone,
lapatinib,
ponatanib,
trimetrexat,
alcaloizi de vincamină
Antipsihotice, anxiolitice lurasidonă, alprazolam,
şi hipnotice midazolam administrat oral, aripiprazol,
pimozidă, brotizolam,
sertindol, buspironă,
triazolam haloperidol,
midazolam administrat
i.v.,
perospironă,
quetiapină,
ramelteon,
risperidonă
Medicamente antivirale simeprevir maraviroc,
indinavirb,
ritonavirb,
saquinavir
Beta blocante nadolol
Blocante ale canalelor de bepridil, alte dihidropiridine,
calciu felodipină, verapamil
lercanidipină,
nisoldipină
Medicamente ivabradină, aliskiren bosentan, riociguat
Clasa de medicamente Contraindicate Nerecomandate Utilizate cu precauţie
cardiovasculare, Diverse ranolazină sildenafil pentru
tratamentul
hipertensiunii
pulmonare
Diuretice eplerenonă
Medicamente cisapridă, aprepitant,
gastrointestinale domperidonă
Imunosupresoare everolimus budesonidă,
ciclesonidă,
ciclosporină,
dexametazonă,
fluticazonă,
metilprednisolon,
rapamicină (de
asemenea cunoscută ca
sirolimus),
tacrolimus,
temsirolimus
Antihiperlipemiante lovastatină, atorvastatină
simvastatină
Medicamente pentru salmeterol
tractul respirator
SSRI, antidepresive reboxetină
triciclice şi înrudite
Medicamente urologice fesoterodină, la pacienţii cu darifenacin, fesoterodină.
insuficienţă renală moderată vardenafil imidafenacin,
până la severă, sau la cei cu oxibutin,
insuficienţă hepatică moderată sildenafil administrat
până la severă în disfuncția erectilă,
solifenacină, la pacienţii cu solifenacin,
insuficienţă renală moderată tadalafil,
până la severă, sau la cei cu tolterodină
insuficienţă hepatică moderată
până la severă
Altele colchicină, la pacienţi cu colchicină alitretinoin (formă de
insuficienţă renală sau hepatică conivaptan, prezentare orală),
tolvaptan cinacalcet,
mozavaptan
aVezi de asemenea Medicamente care pot scădea concentraţiile plasmatice de itraconazol
b Vezi de asemenea Medicamente care pot creşte concentraţiile plasmatice de itraconazol
Medicamente ale căror concentraţii plasmatice pot fi scăzute de itraconazol
Administrarea concomitentă a itraconazol cu un AINS precum meloxicam poate scădea concentraţiile
plasmatice ale meloxicam. Se recomandă utilizarea cu precauţie a meloxicam la administrarea
concomitentă cu itraconazol şi monitorizarea efectelor sale sau a reacțiilor adverse. Se recomandă
adaptarea în funcţie de necesităţi a dozei de meloxicam, atunci când acesta se administrează concomitent
cu itraconazol.
Copii şi adolescenţi
Studiile referitoare la interacţiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Orungal capsule nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât în cazurile cu risc vital, când beneficiul
terapeutic pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale asupra fătului (Vezi pct. 4.3 ).
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (Vezi pct.5.3).
Există date limitate cu privire la utilizarea Orungal în timpul sarcinii. Au fost raportate cazuri de anomalii
congenitale după punerea pe piaţă a medicamentului. Aceste cazuri au inclus malformaţii scheletice, ale
tractului genito-urinar, malformaţii cardiovasculare şi oculare, precum şi malformaţii cromozomiale şi
multiple. Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu Orungal.
Datele epidemiologice referitoare la expunerea la Orungal în primul trimestru de sarcină – mai ales la
pacientele care urmează un tratament pe termen scurt pentru candidoza vulvovaginală – nu au evidenţiat
un risc crescut de malformaţii în comparaţie cu pacientele din grupul de control care nu au fost expuse la
agenţi teratogeni cunoscuţi.
Femeile aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă şi care urmează tratament cu Orungal capsule trebuie să utilizeze metode
contraceptive. Contracepţia eficientă trebuie continuată până la primul ciclu menstrual după terminarea
tratamentului cu Orungal.
Alăptarea
O cantitate foarte mică de itraconazol este excretată în laptele uman. Prin urmare, beneficiile aşteptate în
urma tratamentului cu Orungal capsule trebuie evaluate faţă de riscul poteţial al alăptării. În caz de
incertitudine, pacienta nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Informații relevante ale itraconazol privind datele de fertilitate la animale sunt disponibile la pct. 5.3.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În
cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luată în considerare posibilitatea de reacţii
adverse, care pot să apară în unele situaţii, cum sunt ameţeală, tulburări vizuale şi pierderea auzului (vezi
pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate mai jos au fost raportate în cadrul studiilor clinice cu Orungal capsule şi/sau
în raportările spontane în timpul supravegherii după punerea pe piaţă pentru toate formulările de Orungal.
În cadrul studiilor clinice care au implicat 2104 de pacienţi cărora li s-a administrat itraconazol pentru
tratamentul dermatomicozelor sau al onicomicozelor, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul
studiilor clinice au fost de origine gastrointestinală, dermatologică şi hepatică.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse la medicament pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul
fiecărei categorii, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în funcţie de incidenţă, folosind
următoarea convenţie:
Foarte frecvente ( ≥1/10); Frecvente ( ≥1/100 şi <1>
≥1/10000 şi <1>
datele disponibile).
Raportarea reacţiilor adverse la medicament după punerea pe piaţă sunt prezentate pe categorii de
frecvenţă și provin din studiile clinice sau studiile epidemiologice cu Orungal capsule. Spre deosebire de
studiile clinice, în cazul raportărilor spontane nu se poate stabili o frecvenţă exactă. Aşadar, frecvenţa
acestor raportări este clasificată ca fiind necunoscută.
Clasificare pe Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență
aparate și sisteme frecvente necunoscută
Infecții și sinuzită, rinită,
infestări infecții ale
tractului respirator
superior
Tulburări leucopenie
hematologice și
limfatice
Tulburări ale hipersensibilitate* boala serului, edem
sistemului angioneurotic,
imunitar reacții anafilactice
Tulburări Hipertrigliceridemie
metabolice și de
nutriție
Tulburări ale cefalee hipoestezie,
sistemului nervos parestezii,
disgeuzie
Tulburări diplopie, vedere
oculare încețoșată
Tulburări tinitus hipoacuzie
acustice și tranzitorie sau
vestibulare permanentă*
Tulburări insuficiență
cardiace cardiacă
congestivă*
Tulburări dispnee
respiratorii,
toracice și
mediastinale
Tulburări gastro- durere vărsături, diaree, pancreatită
intestinale abdominală, constipație,
greață dispepsie,
flatulență
Tulburări anomalii ale hiperbilirubinemie toxicitate hepatică
hepatobiliare funcției hepatice (inclusive hepatită
acută fulminantă cu
potenţial letal*)
Clasificare pe Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență
aparate și sisteme frecvente necunoscută
Afecțiuni urticarie, erupție necroliză
cutanate și ale cutanată epidermică toxică,
țesutului tranzitorie, prurit sd. Stevens-
subcutanat Johnson, pustuloză
exantematoasă
acută generalizată,
eritem multiform,
dermatită
exfoliativă,
vasculită
leucocitoclastică,
alopecie,
fotosensibilitate
Tulburări renale polakiurie
și ale căilor
urinare
Tulburări ale tulburări disfuncție erectile
aparatului menstruale
genital și sânului
Tulburări Edem
generale și la
nivelul locului de
administrare
Investigații creatinfosfokinază creatinfosfokinază
diagnostice serică crescută sangvină crescută
* vezi pct. 4.4.
Lista următoare de reacții adverse asociată cu itraconazol a fost raportată în studiile clinice cu itraconazol
administrat sub formă de soluție orală și itraconazol administrat i.v.
Tulburări hematologice și limfatice: granulocitopenie, trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacție anafilactoidă.
Tulburări metabolice și de nutriție: hiperglicemie, hiperpotasemie, hipopotasemie, hipomagnezemie.
Tulburări psihiatrice: status confuzional.
Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie periferică, amețeli, somnolență.
Tulburări cardiace: insuficiență cardiacă, insuficiență ventriculară stângă, tahicardie.
Tulburări vasculare: hipertensiune arterială, hipotensiune arterială.
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: edem pulmonar, disfonie, tuse.
Tulburări gastrointestinale: tulburări gastro-intestinale.
Tulburări hepatobiliare: insuficiență hepatică, hepatită, icter.
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: erupție cutanată eritematoasă tranzitorie, hiperhidroză.
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: mialgie, artralgie.
Tulburări renale și ale căilor urinare: insuficiență renală, incontinență urinară.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: edem generalizat, edem facial, durere
cardiacă, pirexie, dureri, fatigabilitate, frisoane.
Investigații diagnsotice: Alanin aminotransferaza crescută, asparat aminotransferază crescută, fosfataza
alcalină sanguină crescută, lactat dehidrogenază sanguină crescută, azotemie crescută, gama-
glutamiltransferază crescută, enzime hepatice crescute, examen de urină patologic.
Copii și adolescenți
Siguranța Orungal capsule a fost evaluată la 165 de copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani
care au participat la 14 studii clinice (4 dublu-orb, studii controlate cu placebo; 9 studii clinice deschise și
un studiu cu o etapă de tratament deschis, urmată de o etapă de tratament dublu-orb). Acestor pacienți li
s-a administrat cel puțin o doză de Orungal capsule pentru tratamentul infecțiilor fungice sau pentru
tratamentul candidozelor orale sau al infecțiilor fungice sistemice și au furnizat datele de siguranță.
Pe baza datelor de siguranță agregate din aceste studii clinice, reacțiile adverse raportate frecvent au fost
cefalee (3,0%), vărsături (3,0%), diaree (2,4%), durere abdominală (2,4%), disfuncție hepatică (1,2%),
hipotensiune arterială (1,2%), greață (1,2%) și urticarie (1,2%). În general, natura reacțiilor adverse la
copii și adolescenți este similară cu cea a reacțiilor observate la adulți, însă incidența este mai mare la
copii și adolescenți.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat mai jos.
România
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
4.9 Supradozaj
În general, evenimentele adverse raportate în cadrul supradozajului au fost concordante cu cele raportate
în cazul utilizării itraconazolului (vezi pct. 4.8).
Tratament
În caz de supradozaj, pacienţii trebuie trataţi simptomatic, iar tratamentul constă în măsuri de susţinere. În
cazul în care se consideră adecvat, se poate administra cărbune activat.
Itraconazolul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.
Nu există antidot specific.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice pentru uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC02.
Mecanism de acțiune
Itraconazolul inhibă 14α-demetilaza fungică, ceea ce are ca rezultat depleția ergosterolului și întreruperea
sintezei membranare fungice.
Itraconazolul, un derivat triazolic, are un spectru larg de activitate.
Studii in vitro au demonstrat că itraconazolul afectează sinteza ergosterolului în celulele fungice.
Ergosterolul este un component vital al membranei celulare fungice. Inhibarea sintezei acestuia duce în
final la efectul antifungic.
Pentru itraconazol, valoarea critică a fost stabilită doar pentru Candida spp. din infecţiile micotice
superficiale (CLSI M27-A2). În conformitate cu CLSI valoarea critică este descrisă astfel: sensibile
<0.125; sensibile, dependente de doză 0.25-0.5 şi rezistente >1 microgram/ml. Valorile critice
interpretabile nu au fost stabilite pentru fungi filamentoşi.
Valoarea critică pentru metodologia EUCAST a fost stabilită pentru Aspergillus flavus, A. fumigatus, A.
nidulans and A. terreus este descrisă astfel: sensibile ≤ 1mg/l, rezistente >2 mg/l. Valoarea critică
EUCAST a intraconazol nu a fost stabilită pentru Candida spp.
Studii in vitro au demonstrat că itraconazolul, în concentraţii uzuale ≤1 microgram/ml, inhibă dezvoltarea
unui spectru larg de fungi patogeni pentru om.
Aceştia includ:
Candida spp., (inclusiv C. Albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis şi Candida dubliniensis),
Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus
neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., including H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis,
Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii and Trichosporon spp.. In vitro intraconazolul are acţiune atât
asupra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp.,
Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp cât şi asupra altor tipuri de fungi şi levuri.C.
Candida krusei, Candida glabrata şi Candida tropicalis sunt în general speciile de Candida cel mai puţin
sensibile, cu unele cazuri izolate care au demonstrat o rezistenţă inegalabilă la itraconazol in vitro.
Principalele tipuri de fungi care nu sunt inhibate de itraconazol sunt Zygomycetes (ex. Rhizopus spp.,
Rhizomucor spp., Mucor spp. şi Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans şi Scopulariopsis
spp.
Se pare că rezistenţa la derivaţii azolici se dezvoltă lent şi este deseori rezultatul a numeroase mutaţii
genetice. Mecanismele care au fost descrise sunt: supraexprimarea genei ERG11 care codifică enzima
ţintă 14α-demetilază, mutaţii de vârf ale ERG11 care au ca rezultat scăderea afinităţii pentru ţintă şi/sau
supraexprimarea transportorului având ca rezultat un eflux crescut. În cazul Candida spp., s-a observat o
rezistenţă încrucişată între membrii clasei de derivaţi azolici deşi rezistenţa la unul dintre membrii clasei
nu conferă în mod necesar rezistenţă la alţi azoli. Au fost raportate tulpini de Aspergillus fumigatus cu
rezistenţă la itraconazol.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale
Concentraţiile plasmatice maxime ale itraconazolului sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore după
administrarea orală. Ca o consecinţă a farmacocineticii non-lineare, itraconazol se acumulează plasmatic
după administrarea unor doze multiple. În general, concentraţiile la starea de echilibru sunt atinse într-un
interval de 15 zile, cu valori ale C de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml şi 2,0 µg/ml după administrarea orală a 100
max
mg o dată pe zi, 200 mg o dată pe zi şi respectiv 200 mg de două ori pe zi. În general, timpul de
înjumătăţire de eliminare a itraconazol se situează în intervalul 16 – 28 ore după administrarea unei
singure doze şi creşte la 34 – 42 ore după administrarea unor doze repetate. La întreruperea tratamentului,
concentraţiile plasmatice ale itraconazol scad la un nivel aproape nedecelabil în decurs de 7 – 14 zile, în
funcţie de doză şi durata tratamentului. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic total al itraconazol
după administrarea intravenoasă este 278 ml/min. Clearance-ul itraconazol scade la administrarea unor
doze mai mari, datorită metabolismului hepatic saturabil.
Absorbţie
În urma administrării orale, itraconazolul este absorbit rapid. Concentraţiile plasmatice maxime ale
medicamentului nemodificat sunt atinse după 2 – 5 ore de la administrarea unei doze orale.
Biodisponibilitatea absolută observată a itraconazolului este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea
orală este maximă atunci când capsulele sunt administrate imediat după o masă principală.
Absorbţia itraconazol capsule este redusă la subiecţii cu aciditate gastrică diminuată, precum subiecţii
care iau medicamente cunoscute ca exercitând un efect supresor asupra secreţiei gastrice acide (de
exemplu antagonişti ai receptorilor H , inhibitori ai pompei de protoni) sau subiecţii cu aclorhidrie
2-
determinată de anumite afecţiuni (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Absorbţia itraconazolului în condiţii de repaus
alimentar la aceşti subiecţi este crescută atunci când Orungal capsule este administrat cu o băutură acidă
(precum cola nedietetică). Când Orungal capsule a fost administrat în doză unică de 200 mg în condiţii de
repaus alimentar cu cola nedietetică după tratamentul cu ranitidină, un antagonist al receptorului H ,
2-
absorbţia itraconazol a fost comparabilă cu aceea observată în situaţia administrării Orungal în
monoterapie. (vezi pct. 4.5)
Expunerea itraconazol este mai mică în cazul administrării capsulelor comparativ cu soluţia orală, în doze
egale (vezi pct. 4.4.)
DistribuţieItraconazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,8%), albumina fiind
componentul principal de legătură (99,6% pentru hidroxi-metabolitul). Are de asemenea o afinitate
deosebită pentru lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic este prezent sub formă liberă. Volumul
aparent de distribuţie al itraconazolului este mare (>700 l), sugerând distribuţia sa largă la nivelul
ţesuturilor: concentraţiile din plămâni, rinichi, ficat, oase, stomac, splină şi muşchi s-au demonstrat a fi de
două sau de trei ori mai mari decât concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Raportul între valorile
cerebrale şi cele plasmatice a fost de aproximativ 1 conform rezultatelor obţinute în urma măsurătorilor la
câinii beagle, iar captarea în ţesuturile cheratinizate, mai ales la nivelul pielii, este de până la patru ori mai
mare. Concentraţiile la nivelul lichidului cefalorahidian sunt mult mai scăzute decât la nivelul plasmei,
însă eficacitatea împotriva infecţiilor prezente în lichidul cefalorahidian a fost demonstrată.
Metabolizare
Itraconazolul este metabolizat predominant de către ficat rezultând un număr mare de metaboliţi. Studiile
in vitro au demonstrat că CYP3A4 este sistemul enzimatic major implicat în metabolizarea
itraconazolului. Unul dintre metaboliţii principali este hidroxi-itraconazolul, care are in vitro o activitate
antifungică comparabilă cu a itraconazolului; oncentraţiile plasmatice minime ale acestui metabolit sunt
de aproape două ori mai mari decât cele ale itraconazolului.
Eliminare
Aproximativ 35% din itraconazol este excretat în principal sub formă de metaboliţi inactivi în urină, într-
o săptămână şi aproape 54% în fecale. Excreţia renală a acestuia reprezintă mai puţin de 0,03% din doză,
în timp ce excreţia fecală a medicamentului nemodificat variază între 3-18% din doză. La doze mari
clearance-ul itraconazolului scade datorită saturării metabolismului hepatic.
Liniaritate/non-liniaritate
Ca o consecinţă a farmacocineticii non-lineare, itraconazolul se acumulează în plasmă în urma
administrării dozelor multiple. Concentraţiile la stare de echilibru sunt atinse în general în decurs de 15
zile, cu valori ale C şi ASC de 4 până la 7 ori mai mari decât cele observate în urma administrării unei
max
doze unice. În urma administrării dozelor repetate timpul mediu de înjumătăţire al itraconazolului este de
aproximativ 40 de ore.
Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă hepatică:
În cadrul unui studiu farmacocinetic în care au fost incluşi 6 subiecţi sănătoşi şi 12 subiecţi cu ciroză, s-a
administrat o singură doză de 100 mg itraconazol (o capsulă de 100 mg) . Între cele două grupuri nu s-au
observat diferenţe semnificative statistic ale ASC . La pacienţii cu ciroză s-a observat o reducere
semnificativă statistic a valorii medii a C (47%) şi creşterea de două ori a timpului de înjumătăţire (37
max
± 17 faţă de 16 ±5 ore) a itraconazolului, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea pe termen lung a itraconazolului la pacienţii cu ciroză.
(Vezi pct. 4.2 şi 4.4)
Insuficienţă renală: Datele referitoare la utilizarea itaconazolului pe cale orală la pacienţii cu insuficienţă
renală sunt insuficiente. Se recomandă administrarea cu prudenţă a acestui medicament la această
populaţie de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat toxicitate genică, carcinogenicitate primară sau afectarea fertilităţii. În
cazul dozelor mari, s-au observat efecte asupra corticosuprarenalei, ficatului, sistemului fagocitar
mononuclear dar cu relevanţă scăzută pentru utilizarea clinică propusă. S-a demonstrat că itracoazolul,
administrat în doze mari, provoacă o creştere doză – dependentă a toxicităţii materne, a embriotoxicităţii
şi teratogenicităţii la şobolani şi şoareci. În urma administrării cronice de itraconazol s-a observat o
scădere globală a densităţii minerale osoase la câinii tineri, iar la şobolani o scădere a activităţii osoase la
nivelul oaselor late, îngustarea zonei compacte a oaselor mari şi o fragilitate osoasă crescută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Microgranule de zahăr şi amidon
Hipromeloză 2910 5 mPa.s
Macrogol 20000
Capul capsulei:
Dioxid de titan (E 171)
Indigotină (E 132)
Gelatină
Corpul capsulei:
Eritrozină (E 127)
Gelatină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din Al/PVC-PE-PVDC a 4 capsule
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-PE-PVDC a câte 5 capsule
Cutie cu 7 blistere din Al/PVC-PE-PVDC a câte 4 capsule
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse
Belgia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11593/2019/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2019