Prospect ONELAR 30 mg capsule gastrorezistente
Producator: Medochemie Ltd.,
Clasa ATC: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13505/2020/01-20 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ONELAR 30 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 30 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conţine zahăr (sucroză) 76,5 mg și carmoizină 0,0009 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
Capsule gastrorezistente, de mărime 3, de lungime ~15,9 mm, cu corp alb şi cap albastru care
conține pelete de culoare aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul tulburării depresive majore.
Tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică.
Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.
Onelar este indicat la adulţi.
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tulburarea depresivă majoră
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există dovezi clinice care să sugereze
că pacienţii care nu răspund la doza iniţială recomandată pot beneficia de creşteri ale dozei.
Răspunsul terapeutic se constată de obicei după 2-4 săptămâni de tratament.
După consolidarea răspunsului antidepresiv, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva
luni, pentru a se evita recăderile. La pacienţii care au răspuns la tratamentul cu duloxetină şi care au
un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat în considerare un tratament de lungă
durată cu doze de 60 până la 120 mg pe zi.
Tulburarea de anxietate generalizată
Doza de iniţiere recomandată la majoritatea pacienţilor cu tulburare de anxietate generalizată este de
30 mg administrată o dată pe zi cu sau fără alimente. La pacienţii cu un răspuns insuficient, doza
trebuie crescută la 60 mg, aceasta fiind doza uzuală de menţinere la majoritatea pacienţilor.
La pacienţii la care tulburarea de anxietate coexistă cu o tulburare depresivă majoră, trebuie utilizată
o doză iniţială de 60 mg o dată pe zi (a se vedea de asemenea recomandările de dozare de mai sus).
În studii clinice, doze de până la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate şi au fost evaluate din punct
de vedere al siguranţei. În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la 60 mg, poate fi luată în
considerare o creştere a dozei până la 90 mg sau 120 mg. Creşterea dozei trebuie făcută în funcţie de
răspunsul clinic şi tolerabilitate.
După consolidarea răspunsului, se recomandă continuarea tratamentului timp de câteva luni pentru a
se evita recăderile.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Doza iniţială şi doza de întreţinere recomandată este 60 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente. În
studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranţei doze mai mari de 60 mg o dată pe
zi, până la doza maximă de 120 mg pe zi, administrată în prize divizate egale. Concentraţia
plasmatică a duloxetinei manifestă variabilitate inter-individuală mare (vezi pct. 5.2). În consecinţă,
unii pacienţi care răspund insuficient la 60 mg pot să beneficieze de o doză mai mare.
Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 2 luni. În cazul pacienţilor cu un răspuns la tratament
iniţial inadecvat, răspunsul suplimentar după acest interval de timp este puţin probabil.
Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puţin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienţii vârstnici numai pe baza vârstei. Cu toate acestea,
ca în cazul oricărui medicament, este necesară prudenţă atunci când se tratează vârstnici, în special
în cazul dozei de 120 mg pe zi Onelar utilizată pentru tulburarea depresivă majoră sau tulburare de
anxietate generalizată, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Onelar nu trebuie utilizat la pacienţii cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance
al creatininei 30 până la 80 ml/min). Onelar nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală
severă (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu trebuie utilizată pentru tratamentul depresiei majore la copii şi adolescenţi cu vârsta
sub 18 ani, din cauza problemelor de siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1).
Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul tulburării de anxietate
generalizată la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani. Datele disponibile sunt
descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Siguranţa şi eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetică periferică sau
de tulburare de anxietate generalizată nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La întreruperea definitivă a tratamentului cu
Onelar, doza trebuie scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a
reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau
la întreruperea definitivă a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare
reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un
ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Onelar cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminoxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Onelar nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori
potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că administrarea concomitentă a acestora duce la
concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Onelar este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată, deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Manie şi convulsii
Onelar trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Onelar la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei
cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când
duloxetina esteutilizată împreună cu medicamente ce îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În
cazul pacienţilor ce prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu
duloxetină, trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului
(vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată (vezi pct. 4.3).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează ședințe de hemodializă (clearance al
creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu
insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie
renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune viaţa
în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării
concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, IRSN, antidepresive triciclice sau
triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu
antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu,
agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială
oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi /
sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot
afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat din
punct de vedere clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii
tratamentului şi creşterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Onelar cu preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Suicid
Tulburarea depresivă majoră şi tulburarea de anxietate generalizată
Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi suicid (evenimente
asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind că
ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacienţii trebuie
monitorizaţi îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări. Experienţa clinică generală arată că
riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie Onelar pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al
evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afecţiuni pot coexista cu tulburarea depresivă
majoră. Atunci când sunt trataţi pacienţi cu alte afecţiuni psihice trebuie avute în vedere aceleaşi
precauţii ca în cazul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de
ideaţie sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul
tratamentului. O metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente
antidepresive utilizate în afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul
pacienţilor sub 25 de ani trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au raportat
cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar (vezi pct. 4.8).
Tratamentul medicamentos trebuie însoţit de supravegherea îndeaproape a pacienţilor, mai ales a
celor cu risc ridicat, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozei. Pacienţii
(şi persoanele care îi îngrijesc) trebuie atenţionaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice
modificare a stării clinice, ideaţia/comportamentul suicidar şi orice modificări neobişnuite ale
comportamentului şi să solicite imediat ajutor medical dacă sunt prezente astfel de simptome.
Durerea din neuropatia diabetică periferică
Similar altor medicamente cu acţiune farmacologică similară (antidepresive), în cursul tratamentului
cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaţie şi
comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii
trebuie să încurajeze pacienţii să raporteze în orice moment orice gânduri sau sentimente supărătoare.
Copii şi adolescenţi
Onelar nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice, s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi gânduri suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesităţii clinice, se
ia totuşi decizia de a iniţia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa
apariţia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiţional, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la
copii şi adolescenţi cu privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală
(vezi pct. 4.8).
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai
recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Duloxetina poate crește riscul
hemoragiilor postpartum (vezi pct. 4.6). Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Hiponatremie
La administrarea duloxetinei, a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi o urmare a sindromului de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost
raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au
predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de
hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu
diuretice.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, evenimentele adverse constatate la
întreruperea bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 45% dintre pacienţii trataţi cu Onelar şi
23% dintre cei trataţi cu placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi
IRSN depinde de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de
reducere a dozei. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste
simptome sunt uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă.
Simptomele apar de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat
foarte rar astfel de simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste
simptome sunt auto-limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele
persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de
duloxetină să fie redusă treptat în cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel
puţin 2 săptămâni, în conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Vârstnici
Datele asupra utilizării dozei de duloxetină 120 mg la pacienţii vârstnici cu tulburări depresive
majore sau tulburare de anxietate generalizată sunt limitate. În consecinţă, este necesară prudenţă
atunci când se tratează pacienţi vârstnici cu doza maximă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Acatizie/nelinişte psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte
percepută subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea
de incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele
câteva săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate
dăuna.
Disfuncție sexuală
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei
(IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind disfuncție
sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării ISRS/IRSN.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii
din neuropatia diabetică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de medicamente trebuie
evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşterea
severă a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului),
hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au apărut în primele luni de tratament.
Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la
pacienţii trataţi cu alte medicamente care determină afectare hepatică.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Onelar conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Carmoizină
Capsulele gastrorezistente Onelar conțin carmoizină care poate provoca reacții alergice.
Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic “nu conține
sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO): Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu
trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminoxidazei (IMAO) sau
timp de cel puţin 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de
înjumătăţire plasmatică al duloxetinei, înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă
cel puţin 5 zile de la întreruperea Onelar (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Onelar concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Onelar (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2: Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor
puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină,
deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100
mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic
aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut ASC de 6 ori. Prin urmare, Onelar nu
o-t
trebuie administrat în asociere cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2, ca fluvoxamina
(vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC: Riscul utilizării duloxetinei concomitent cu alte medicamente active asupra SNC
nu a fost evaluat sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se
recomandă prudenţă atunci când Onelar se administrează concomitent cu alte medicamente sau
substanţe cu acţiune centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu,
benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice: În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu
medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă
Onelar se utilizează concomitent cu medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS/IRSN,
antidepresive triciclice, cum este clomipramina sau amitriptilina, IMAO, cum este moclobemida sau
linezolid, sunătoare (Hypericum perforatum), triptani, opioide (precum buprenorfină, tramadol sau
petidină) și triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al
izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de administrarea concomitentă cu duloxetină
(60 mg de două ori pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi
împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru
desipramină a crescut de 3 ori. Administrarea concomitentă a duloxetinei (40 mg de două ori pe zi)
creşte cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează
farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă
prudenţă la administrarea Onelar concomitent cu medicamente metabolizate predominant de
izoenzima CYP2D6 (risperidonă, antidepresive triciclice [ATC], ca de exemplu nortriptilină,
amitriptilină şi imipramină), în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida,
propafenona şi metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro
demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat
studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregantele plachetare:
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau
antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat creşteri ale
valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Cu toate acestea,
în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în
condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative
ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a duloxetinei cu antiacide care conţin
aluminiu şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau
extinderii absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
În studiile pe animale, duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au
fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii
sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Două studii mari observaționale nu au indicat un risc general crescut al malformațiilor congenitale majore
(un studiu efectuat în SUA care a inclus 2500 de paciente expuse la duloxetină în timpul primului
trimestru de sarcină și un al doilea studiu efectuat în UE care a inclus 1500 de paciente expuse la
duloxetină în primul trimestru de sarcină). Rezultatele analizei privind apariția malformațiilor congenitale
specifice, cum ar fi malformațiile cardiace, au fost neconcludente.
În studiul efectuat în UE, expunerea maternă la duloxetină în timpul sarcinii avansate (oricând începând
cu săptămâna 20 de sarcină până la naștere) a fost asociată cu un risc crescut de naștere prematură (mai
puțin de 2 ori, corespunzând la aproximativ 6 nașteri premature adiționale la 100 de femei tratate cu
duloxetină în timpul sarcinii avansate). Majoritatea nașterilor au avut loc între saptămânile 35 și 36 de
sarcină. Asocierea nu a fost observată în studiul efectuat în SUA.
În studiul observațional efectuat în SUA datele au furnizat dovezi pentru un risc crescut (mai puțin de 2
ori) de hemoragie postpartum după expunerea la duloxetină cu mai puțin de o lună înainte de naștere.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei, având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou-născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include: hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere, fie în primele zile după
naştere.
Onelar trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar este
aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu
este cunoscută, utilizarea Onelar în cursul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Utilizarea Onelar se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca, în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli, să evite activităţi potenţial periculoase, ca de exemplu
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienţii trataţi cu Onelar au fost greaţă, cefalee,
xerostomie, somnolenţă şi ameţeli. Totuşi, majoritatea reacţiilor adverse frecvente au fost uşoare
până la moderate, au apărut de obicei precoce în cursul tratamentului şi cele mai multe au tins să se
remită chiar dacă tratamentul a continuat.
b. Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate atât cele provenite din raportări spontane, cât şi cele
din cursul studiilor clinice placebo-controlate (însumând 9454 de pacienţi în total, dintre care 5703
trataţi cu duloxetină şi 3751 cu placebo) efectuate în depresie, tulburare de anxietate generalizată şi
neuropatie diabetică periferică algică.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 p <1>
(≥1/1000 şi <1>
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare Foarte
frecvente rare
Infecții și infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie
anafilactică,
Tulburare de
hipersensibilitate
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scăderea apetitului Hiperglicemie Deshidratare,
alimentar (raportată în special Hiponatremie,
la pacienţii diabetici) SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie, Ideaţie suicidară5,7, Comportament
Agitaţie, Tulburare a suicidar5,7,
Scădere a somnului, Manie,
libidoului, Bruxism, Halucinaţii,
Anxietate, Dezorientare, Agresivitate şi
Tulburări ale Apatie 4
furie
orgasmului,
Vise neobişnuite
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee, Ameţeli, Mioclonii, Sindrom
Somnolenţă Letargie, Acatizie7, serotoninergic6,
Tremor, Nervozitate, Convulsii1,
Parestezie Tulburări ale atenţiei, Nelinişte
Disgeuzie, psihomotorie6,
Diskinezie, Simptome
Sindromul picioarelor 6
extrapiramidale
neliniștite,
Somn neodihnitor
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază, Glaucom
Afectarea vederii
Tulburări acustice şi vestibulare
Tinitus1 Vertij,
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii Tahicardie,
Aritmie
supraventriculară, în
special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Creşterea tensiunii Sincopă2, Criză
arteriale3, Hipertensiune 3,6
hipertensivă
Congestie facială arterială3,7,
Hipotensiune
arterială
ortostatică2,
Răcirea
extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie faringiană, Boală interstițială
Epistaxis pulmonară10,
Pneumonie
eozinofilică6
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă Constipație, Hemoragie Stomatită,
Xerostomie Diaree, gastrointestinală7, Hematochezie,
Durere abdominală, Gastroenterită, Halitoză,
Vărsături, Eructaţii, Colită
Dispepsie, Gastrită, microscopică9
Flatulenţă Disfagie
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3, Insuficienţă
Creşterea hepatică6,
concentraţiei 6
Icter
plasmatice a
enzimelor hepatice
(ALAT, ASAT,
fosfataza alcalină),
Leziuni hepatice
acute
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie, Transpiraţii nocturne, Sindrom Stevens- Vasculită
Erupţii cutanate Urticarie, Johnson6, cutanată
Dermatită 6
Angioedem
de contact,
Transpiraţii reci,
Reacţii de
fotosensibilitate,
Tendinţă crescută de
echimoze
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Dureri Tensiune musculară, Trismus
musculoscheletice, Spasme musculare
Spasme
musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Disurie, Retenţie urinară, Miros anormal al
Polakiurie Dificultate la urinii
urinare,
Nicturie,
Poliurie,
Reducere a fluxului
urinar
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Disfuncţie erectilă, Hemoragii în Simptome specifice
Tulburare de sfera ginecologică, menopauzei,
ejaculare, Tulburări Galactoree,
Ejaculare întârziată menstruale, Hiperprolactinemie,
Disfuncţie sexuală, Hemoragii
Durere a testiculelor postpartum6
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Căderi8, Durere toracică7,
Fatigabilitate Indispoziţie,
Senzaţie de rece,
Sete,
Frison,
Stare generală de
rău,
Senzaţie de cald,
Tulburări de mers
Investigații
Scădere în Creştere în greutate, Creştere a
greutate Creştere a colesterolemiei
concentraţiei
plasmatice a
creatinin
fosfokinazei,
Creştere a
concentraţiei
plasmatice a
potasiului
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi sincopă au fost raportate în special la iniţierea
tratamentului.
Vezi pct. 4.4.
Cazurile de agresivitate şi furie au fost raportate în special la începutul tratamentului sau după
întreruperea sa.
Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 de ani).
9 Frecvenţa estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.
10Frecvența estimată pe baza studiilor clinice controlate cu placebo.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv
parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurilor electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale
somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă
şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
limitante, dar la unii pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă, se recomandă ca, atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină,
cât şi la cei la care s-a administrat placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la
52 de săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupul cu duloxetină, cât şi în cel cu asistenţă de
rutină, dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupul tratat cu duloxetină. A existat, de
asemenea, o mică creştere a glicemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la
pacienţii trataţi cu duloxetină, în timp ce la grupul cu asistenţă de rutină analizele de laborator
respective au evidenţiat o uşoară reducere a valorilor.
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
c. Copii și adolescenți
Un total de 509 pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare depresivă majoră și
241 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 7 și 17 ani cu tulburare anxioasă generalizată au
fost tratati cu duloxetină în cadrul studiilor clinice. În general, profilul reacțiilor adverse a
duloxetinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la adulţi.
Un total de 467 de copii și adolescenți iniţial randomizaţi la duloxetină în studiile clinice, a
cunoscut o scădere medie în greutate de 0,1 kg în 10 săptămâni comparativ cu o scădere în greutate
de 0,9 kg la 353 pacienți tratați cu placebo. Ulterior, pe o perioadă de prelungire de patru până la
șase luni, aceşti pacienţi în medie au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniţială pe baza
datelor referitoare la populaţia de vârstă şi de sex potrivite.
În studiile de până la 9 luni, cu administrare de duloxetină la copii și adolescenți, a fost observată o
scădere globală medie de 1%, în percentila înălțimii (scădere de 2% la copii (7 şi 11 ani) și creșterea
de 0,3% la adolescenți (12 şi 17 ani)), (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în
doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi
simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al
temperaturii). Trebuie asigurată permeabilitatea căilor aeriene. Se recomandă monitorizarea cardiacă
şi a semnelor vitale, împreună cu tratament simptomatic şi de susținere corespunzător. Spălătura
gastrică poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici.
Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare,
fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă
slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În câteva modele preclinice ale durerii neuropate şi inflamatorii, duloxetina normalizează pragurile
algice şi atenuează comportamentul algic într-un model experimental de durere persistentă. Se
consideră că acţiunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenţării căilor descendente
de inhibare a durerii din sistemul nervos central.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Tulburarea depresivă majoră:
Duloxetina a fost studiată într-un program clinic care a implicat 3158 de pacienţi (1285 pacienţi-ani
de expunere), care au îndeplinit criteriile DSM-IV de depresie majoră. Eficacitatea duloxetinei în
doza recomandată de 60 mg o dată pe zi a fost demonstrată în trei din trei studii de scurtă durată,
randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă la pacienţi adulţi trataţi în ambulator cu
tulburare depresivă majoră. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrată la doze zilnice
cuprinse între 60 şi 120 mg într-un total de cinci din şapte studii de scurtă durată, randomizate,
dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţii trataţi în ambulator, cu tulburare depresivă
majoră.
Duloxetina s-a dovedit a fi superioară statistic faţă de placebo în privința ameliorării scorului total
(incluzând atât simptomele emoţionale, cât şi somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru
depresie în 17 puncte (HAM-D). Ratele de răspuns şi de remisiune au fost şi ele semnificativ
statistic mai mari cu Onelar în comparaţie cu placebo. Numai o mică proporţie a pacienţilor incluşi
în studiile clinice pivot au avut depresie severă (scor iniţial HAM-D>25).
Într-un studiu pentru prevenirea recăderilor, pacienţii care au răspuns la tratamentul de scurtă
durată, deschis, de 12 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi au fost randomizaţi la duloxetină
60 mg o dată pe zi sau către placebo pentru încă 6 luni. Doza de duloxetină 60 mg o dată pe zi a
manifestat superioritate semnificativă statistic în comparaţie cu placebo (p=0,004) în ceea ce
priveşte criteriul de evaluare primar, prevenirea recăderii depresive, evaluat prin timpul până la
recădere. Incidenţa recăderilor în cursul perioadei de 6 luni de urmărire dublu-orb a fost de 17% şi
29% pentru duloxetină şi, respectiv, placebo.
De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de săptămâni, pacienţii cu
tulburare depresivă majoră (TDM) recurentă care au fost trataţi cu duloxetină au înregistrat un timp
semnificativ mai lung (p<0,001) până la apariţia unui nou episod depresiv faţă de pacienţii
randomizaţi cu placebo. Toţi pacienţii au răspuns anterior la duloxetină în decursul fazei deschise
(28 până la 34 de săptămâni) de tratament cu duloxetină în doze de 60 mg până la 120 mg pe zi. De-
a lungul celor 52 de săptămâni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienţii
trataţi cu duloxetină şi 33,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au înregistrat
reapariţia simptomelor depresive (p<0,001).
Efectul duloxetinei 60 mg o dată pe zi la pacienţii depresivi vârstnici (≥65 ani) a fost examinat
specific într-un studiu care a constatat o diferenţă semnificativă statistic a reducerii scorului la
HAMD17 la pacienţii trataţi cu duloxetină în comparaţie cu placebo. Tolerabilitatea dozei de
duloxetină 60 mg o dată pe zi la pacienţii vârstnici a fost comparabilă cu cea constatată la adulţii
mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienţii vârstnici expuşi la doza maximă (120 mg
pe zi) sunt limitate şi, în consecinţă, se recomandă prudenţă în tratamentul acestei grupe de pacienţi.
Tulburarea de anxietate generalizată:
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în cinci din cinci
studii clinice, incluzând patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare
în faza acută şi un studiu de prevenire a recăderilor la pacienţi adulţi cu tulburare de anxietate
generalizată.
Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativă statistic faţă de placebo în privința ameliorării
scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A), precum şi pe scala de dizabilitate Sheehan
(SDS) de evaluare a scorului global al afectării. Răspunsul şi ratele de remisiune au fost de
asemenea mai mari cu duloxetină faţă de placebo. Din punctul de vedere al ameliorărilor scorului
total pe scala HAM-A, duloxetina a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina.
Într-un studiu de prevenție a recăderilor, pacienţii în faza acută care au răspuns la tratamentul
deschis, de 6 luni cu duloxetină, au fost randomizaţi pentru încă 6 luni fie pe tratament cu
duloxetină, fie cu placebo. Duloxetina 60 mg până la 120 mg o dată pe zi a demonstrat superioritate
semnificativă statistic faţă de placebo (p<0,001) asupra prevenirii recăderilor, măsurată ca timpul
până la recădere. Incidenţa recăderilor în timpul perioadei de urmărire de 6 luni din faza dublu-orb a
fost de 14% pentru duloxetină şi de 42% pentru placebo.
Eficacitatea duloxetinei 30-120 mg (administrare flexibilă), o dată pe zi la pacienții vârstnici (> 65
ani) cu tulburare de anxietate generalizată a fost evaluată într-un studiu care a demonstrat o
îmbunătățire semnificativă statistic în HAM – un scor total de pacienți tratați cu duloxetină în
comparație cu pacienții tratați cu placebo. Eficacitatea și siguranța duloxetinei 30-120 mg o dată pe
zi la pacienții vârstnici cu tulburare de anxietate generalizată au fost similare cu cele observate în
studiile cu pacienți adulți mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienții vârstnici expuși la
doza maximă (120 mg pe zi) sunt limitate și, prin urmare, se recomandă prudență atunci când se
utilizează această doză la vârstnici.
Durerea din neuropatia diabetică periferică:
Eficacitatea duloxetinei în tratamentul durerii din neuropatia diabetică a fost stabilită în două studii
radomizate, cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlate placebo, cu doză fixă, la adulţi (22-88
de ani) ce prezentau durere neuropată diabetică de cel puţin 6 luni. Pacienţii care îndeplineau
criteriile de diagnostic de tulburare depresivă majoră au fost excluşi din aceste studii. Criteriul de
evaluare primar a fost media săptămânală a durerii medii pe 24 de ore, înregistrată de către pacienţi
în jurnal zilnic, pe o scală Likert de 11 puncte.
În ambele studii, duloxetina 60 mg o dată pe zi şi 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ
durerea în comparaţie cu placebo. La unii pacienţi, efectul a devenit vizibil în prima săptămână de
tratament. Diferenţa ameliorării medii dintre cele două braţe terapeutice active nu a fost
semnificativă. La aproximativ 65% dintre pacienţii trataţi cu duloxetină comparativ cu 40% dintre
cei la care s-a administrat placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puţin 30% a raportărilor
referitoare la durere. Cifrele corespunzătoare pentru reducerea cu cel puţin 50% a durerii au fost
50% şi, respectiv, 26%. Ratele răspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost
analizate în funcţie de apariţia somnolenţei în cursul tratamentului. La pacienţii care nu au prezentat
somnolenţă, răspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au utilizat duloxetină şi la 27%
dintre cei la care s-a administrat placebo. La pacienţii care au prezentat somnolenţă, ratele
răspunsului clinic au fost 60% cu duloxetină şi 30% cu placebo. Este puţin probabil ca pacienţii care
nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii în decurs de 60 zile de tratament să atingă acestă
valoare prin tratament mai îndelungat.
Într-un studiu deschis, de lungă durată, necontrolat, reducerea durerii la pacienţii care au răspuns la
tratamentul acut de 8 săptămâni cu duloxetină 60 mg o dată pe zi a fost menţinută pentru o perioadă
de timp suplimentară de 6 luni, conform măsurătorii parametrului durere medie pe 24 de ore pe scala
Brief Pain Inventory (BPI).
Copii şi adolescenţi
Duloxetina nu a fost studiată la pacienţi cu vârsta sub 7 ani.
Două studii clinice randomizate, dublu-orb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacienţi copii şi
adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani, cu tulburare depresivă majoră (vezi pct. 4.2). Aceste
două studii au inclus o fază acută, controlată, de 10 săptămâni, cu administrare de placebo şi
substanţă activă (fluoxetină), urmată de o perioadă de extensie de şase luni cu administrare
controlată de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braţul activ de control (20-40 mg
fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniţială la criteriul de
evaluare final pe baza scorului total conform Children´s Depression Rating Scale – revizuită (CDR-
R). Întreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienţii trataţi cu
duloxetină în comparaţie cu cei tratati cu fluoxetină, în principal din cauza senzaţiilor de greaţă. În
timpul perioadei de 10 săptămâni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar
(duloxetină 0/333 [0%], fluoxetină 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36
de săptămâni de desfăşurare a studiului, 6 din 333 de pacienţi iniţial randomizaţi la duloxetină şi 3
din 225 de pacienţi iniţial randomizaţi la fluoxetină au experimentat comportament suicidar
(incidenţă ajustată în funcţie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetină
şi 0,026 pentru fluoxetină). În plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetină a avut un
comportament suicidar în timpul administrării duloxetinei.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la 272 de pacienți cu vârsta
cuprinsă între 7-17 ani cu tulburare de anxietate generalizată. Studiul a inclus 10 saptămâni de fază
acută controlată cu placebo, urmată de o perioadă de extensie de 18 săptămâni. În acest studiu a fost
utilizat o schemă de tratament flexibilă, pentru a permite o creștere lentă a dozei de la 30 mg o dată
pe zi la doze mai mari (maxim 120 mg o dată pe zi). Tratamentul cu duloxetină a arătat o mai mare
ameliorare, semnificativă statistic, a simptomelor GAD, măsurată prin scor de severitate PARS
pentru GAD (diferența medie între duloxetină și placebo de 2,7 puncte [IÎ 95% 1.3 – 4.0]), după 10
săptămâni de tratament. Menținerea efectului nu a fost evaluată. În timpul fazei acute de 10
săptămâni de tratament nu a fost nicio diferenţă, semnificativă statistic, între grupul cu administrare
de duloxetină și grupul placebo cu privire la rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor
adverse. Doi pacienți care au trecut de la placebo la administrare de duloxetină după faza acută au
prezentat comportament suicidar în timp ce luau duloxetină în timpul fazei de extensie. Nu a fost
stabilită o concluzie asupra raportului beneficiu / risc global în această grupă de vârstă (vezi de
asemenea pct. 4.2 și 4.8).
Un singur studiu a fost efectuat la copii și adolescenți cu sindrom de fibromialgie primară juvenilă
(JPFS), în care grupul tratat cu duloxetină nu a fost separat statistic de grupul placebo în ceea ce
priveşte criteriul de evaluare primar al eficacității. Prin urmare, nu există dovezi de eficacitate la această
populație de pacienți copii și adolescenți. Studiul randomizat, dublu-orb, controlat placebo, paralel, cu
duloxetină, a fost efectuat la 184 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 13 și 18 ani (vârsta medie de
15,53 ani) cu JPFS. Studiul a inclus o perioadă de 13 săptămâni dublu-orb în care pacienții au fost
randomizați la duloxetină 30 mg / 60 mg sau placebo zilnic. Duloxetina nu a demonstrat eficacitate în
reducerea durerii măsurată prin măsura obiectivului primar al scorului mediu al durerii pe Inventarul
Scurt al Durerii la endpoint (Brief Pain Inventory (BPI)): scăderea scorului durerii evaluat inițial pe
scala BPI, calculată prin metoda celor mai mici pătrate (LS), la 13 săptămâni, a fost de –0,97 în grupul
placebo, comparativ cu -1,62 în grupul cu 30/60 mg duloxetină (p = 0,052). Rezultatele de siguranță din
acest studiu au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al duloxetinei.
Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a
rezultatelor studiilor efectuate cu cu duloxetină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în
tratamentul episodului depresiv major, durerii neuropate diabetice şi tulburarării de anxietate
generalizată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea duloxetinei la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex,
vârstă, fumat şi statusul de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80%
(medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei maxime şi reduc secundar gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări nu
au nicio semnificaţie clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv, iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea
celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-
hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza
studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic.
Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6
nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei
plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmică este cu aproximativ
25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), care efectuează ședințe de dializă,
au valori ale C şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
max
Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau
moderată.
Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost
cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare,
iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei
şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12
săptămâni postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern, iar concentraţia la starea de echilibru
în laptele matern este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori
pe zi, cantitatea de duloxetină în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat
farmacocinetica duloxetinei.
Copii şi adolescenţi: Farmacocinetica duloxetinei la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 7-17
ani, cu tulburare depresivă majoră în urma administrării orale de 20 până la 120 mg o dată pe zi, a
fost caracterizată prin analiza modelului populaţional pe baza datelor din 3 studii. Modelul –
concentrațiile plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienţii copii și
adolescenţi au fost în mare parte în domeniul de concentrații observate la pacienții adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste, duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolan.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor
şi carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că
acestea sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date
de la şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină (45 mg/kg
şi zi) înaintea şi în cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale
consumului de alimente şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai
naşterilor de pui vii şi ai supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de
expunere sistemică estimate a fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de
embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenţă mai mare a malformaţiilor cardiovasculare şi
ale scheletului la valori de expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au
observat malformaţii într-un alt studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a
duloxetinei. În studiile toxicităţii prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte
adverse comportamentale la urmaşi la expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi
a scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg/kg/zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse
a fost determinată a fi de 20 mg/ kg/zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu pelete:
Sfere de zahăr:
zahăr (sucroză)
amidon de porumb
Înveliș pelete:
Hipromeloză 2910 5mPa∙s
Crospovidonă tip A
Zahăr (sucroză)
Acetat succinat de hipromeloză
Trietil citrat
Talc
Macrogol 8000
Dioxid de titan (E171)
Capsulă:
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Albastru brevetat V (E 131)
Laurilsulfat de sodiu
Carmoizină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al: 2 ani
Blistere din PA-Al-PVC/Al: 2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al sau blistere din PA-Al-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj: 7, 28, 30, 56, 84, 98, 100, 140, 196 și 500 capsule gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.,
1-10 Constantinoupoleos Str.,
Limassol 3011,
Cipru
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13505/2020/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2016
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2023