Prospect ONELAR 20 mg capsule gastrorezistente
Producator: Medochemie Ltd.,
Clasa ATC: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 13504/2020/01-20 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ONELAR 20 mg capsule gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine duloxetină 20 mg (sub formă de clorhidrat de duloxetină).
Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine zahăr (sucroză) 51 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă gastrorezistentă.
Capsule gastrorezistente, de mărime 4, de lungime ~14,3 mm, cu corp alb şi cap turcoaz, care
conține pelete de culoare aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Onelar este indicat la femei pentru tratamentul incontinenţei urinare de efort (IUE), moderată până
la severă.
Onelar este indicat la adulţi
Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Onelar este de 40 mg de două ori pe zi, indiferent de orarul meselor. După 2-4
săptămâni de tratament, pacientele trebuie reexaminate pentru a se evalua beneficiul şi tolerabilitatea
tratamentului. Unele paciente pot beneficia de începerea tratamentului cu doza de 20 mg de două ori pe zi
timp de 2 săptămâni, înainte de creşterea până la doza recomandată, de 40 mg de două ori pe zi.
Creşterea treptată a dozei poate să diminueze, dar nu să elimine, riscul de apariţie a senzaţiei de greaţă şi
al ameţelilor.
Datele care susţin eficacitatea Onelar 20 mg de două ori pe zi sunt limitate.
Eficacitatea duloxetinei nu a fost evaluată mai mult de 3 luni în studii controlate cu placebo. Beneficiul
terapeutic trebuie reevaluat la intervale regulate.
Asocierea duloxetinei cu un program de antrenare a musculaturii platoului pelvin (AMPP) poate fi mai
eficientă decât oricare dintre cele două tratamente. Se recomandă să se ia în considerare AMPP
concomitentă.
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa hepatică
Onelar nu trebuie utilizat de femeile cu boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi
5.2).
Insuficienţa renală
Nu este necesară modificarea dozajului la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată
(clearance al creatininei 30-80 ml/min). Onelar nu trebuie utilizat la paciente cu insuficienţă renală severă
(clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul incontinenţei urinare nu au fost studiate. Nu sunt
disponibile date.
Vârstnici
Tratamentul femeilor vârstnice necesită prudenţă.
Întreruperea tratamentului
Trebuie evitată întreruperea bruscă. La întreruperea definitivă a tratamentului cu Onelar, doza trebuie
scăzută treptat într-o perioadă de cel puţin una până la două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei
reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă după o scădere a dozei sau la întreruperea definitivă a
tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua în considerare reinstituirea dozei prescrise anterior.
Ulterior, medicul poate continua să descrească doza, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Este contraindicată utilizarea concomitentă a Onelar cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai
monoaminoxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).
Boli hepatice care determină insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).
Onelar nu trebuie utilizat concomitent cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori
potenţi ai izoenzimei CYP1A2), dat fiind că administrarea concomitentă a acestora duce la
concentraţii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
Iniţierea tratamentului cu Onelar este contraindicată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată, deoarece există un risc potenţial de criză hipertensivă (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Manie şi convulsii
Onelar trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare
bipolară, şi/sau crize comiţiale.
Sindrom serotoninergic
Ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afecţiune care pune
viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu duloxetină, în special în cazul utilizării
concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS, IRSN, antidepresive triciclice
sau triptani), cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, sau cu
antipsihotice sau alţi antagonişti ai dopaminei, care pot afecta sistemele de neurotransmisie
serotoninergică (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mintale (de exemplu,
agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu, tahicardie, tensiune arterială
oscilantă, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsă de coordonare) şi
/ sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree).
Dacă tratamentul concomitent cu duloxetină şi alte medicamente serotoninergice care pot afecta
sistemele de neurotransmisie serotoninergică şi/sau dopaminergică este justificat punct de vedere
clinic, se recomandă urmărirea atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi
creşterii dozei.
Sunătoare
În cursul utilizării concomitente a Onelar cu preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum
perforatum), reacţiile adverse pot fi mai frecvente.
Midriază
În asociere cu duloxetina, s-a raportat midriază; în consecinţă, este necesară prudenţă la prescrierea
Onelar la pacienţii cu tensiune intraoculară crescută sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi
închis.
Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă
La unii pacienţi, duloxetina a fost asociată cu creşterea tensiunii arteriale şi hipertensiune arterială
semnificativă clinic. Aceasta poate fi determinată de efectul noradrenergic al duloxetinei. Au fost
raportate cazuri de criză hipertensivă la duloxetină, în special la pacienţii cu hipertensiune arterială
pre-existentă. Ca urmare, la pacienţii cu hipertensiune arterială şi/sau alte boli cardiace cunoscute, se
recomandă monitorizarea tensiunii arteriale, în special în prima lună de tratament. Duloxetina
trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii ale căror afecţiuni pot fi agravate de creşterea frecvenţei
cardiace sau de creşterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesară prudenţă atunci când
duloxetina este utilizată împreună cu medicamente care îi pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). În
cazul pacienţilor care prezintă o creştere susţinută a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu
duloxetină, trebuie avută în vedere fie o scădere a dozei, fie întreruperea treptată a tratamentului
(vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetină nu va fi iniţiat la pacienţii cu hipertensiune arterială
necontrolată (vezi pct. 4.3).
Insuficienţa renală
La pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează ședințe de hemodializă (clearance al
creatininei <30 ml/min) apar concentraţii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienţii cu
insuficienţă renală severă, vezi pct. 4.3. Pentru informaţii în legătură cu pacienţii cu disfuncţie
renală uşoară sau moderată, vezi pct. 4.2.
Hemoragii
S-au raportat tulburări hemoragice, cum sunt echimoze, purpură şi hemoragie gastro-intestinală în
timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi cu inhibitori ai
recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetină. Duloxetina poate crește riscul
hemoragiilor postpartum (vezi pct. 4.6). Se recomandă prudenţă la pacienţii care utilizează
anticoagulante şi/sau medicamente cunoscute pentru faptul că afectează funcţia tromobocitelor (de
exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) şi la pacienţii cu tendinţe hemoragipare cunoscute.
Întreruperea tratamentului
Atunci când tratamentul este întrerupt, simptomele de întrerupere sunt frecvente, în special dacă
întreruperea este bruscă (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, reacții adverse constatate la întreruperea
bruscă a tratamentului au apărut la aproximativ 44% dintre pacienţii trataţi cu Onelar şi 24% dintre
cei trataţi cu placebo. Riscul apariţiei simptomelor de întrerupere constatat cu ISRS şi IRSN depinde
de câţiva factori, incluzând durata tratamentului, doza administrată şi viteza de reducere a dozei.
Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. În general, aceste simptome sunt
uşoare până la moderate; totuşi, la unii pacienţi acestea pot fi de intensitate severă. Simptomele apar
de obicei în primele câteva zile de la întreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de
simptome şi la pacienţi care au omis accidental o doză. În general, aceste simptome sunt auto-
limitate şi se remit de obicei în curs de 2 săptămâni, chiar dacă la unele persoane pot fi prelungite
(2-3 luni sau mai mult). În consecinţă, se recomandă ca doza de duloxetină să fie redusă treptat în
cazul întreruperii definitive a tratamentului, într-o perioadă de cel puţin 2 săptămâni, în
conformitate cu necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Hiponatremie
La administrarea Onelar a fost raportată hiponatremie, incluzând cazuri în care concentraţia de
sodiu plasmatic a scăzut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi o urmare a sindromului de secreţie
inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost
raportate la vârstnici, în special când au fost asociate antecedente recente sau afecţiuni care au
predispus la dezechilibru volemic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu risc crescut de
hiponatremie, cum sunt pacienţii vârstnici, cirotici sau deshidrataţi sau la pacienţii trataţi cu
diuretice.
Depresia, ideaţia şi comportamentele suicidare
Cu toate că Onelar nu este indicat în tratamentul depresiei, substanţa sa activă (duloxetina) există şi ca
medicament antidepresiv. Depresia se asociază cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune şi
suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persistă până la instalarea remisiunii semnificative.
Dat fiind că ameliorarea poate să nu aibă loc în primele săptămâni sau mai mult de tratament, pacientele
trebuie monitorizate îndeaproape până la apariţia acestei ameliorări.
Experienţa clinică generală arată că riscul de suicid poate să crească în stadiile iniţiale ale recuperării.
Se ştie că pacienţii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc mai mare de ideaţie
sau comportament suicidar şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi îndeaproape pe parcursul tratamentului. O
metaanaliză a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate în
afecţiuni psihice a arătat un risc crescut de comportament suicidar în cazul pacienţilor sub 25 de ani
trataţi cu antidepresive faţă de placebo.
În cursul tratamentului cu duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului s-au raportat cazuri de
ideaţie şi comportamente suicidare (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să încurajeze pacientele să raporteze ori
de câte ori apar orice fel de gânduri sau sentimente neplăcute sau simptome depresive. Dacă, în cursul
tratamentului cu Onelar, pacienta dezvoltă agitaţie sau simptome depresive, trebuie solicitat suport
medical specializat, dat fiind că depresia este o afecţiune medicală severă. Dacă se ia decizia de a se
institui tratament farmacologic antidepresiv, se recomandă întreruperea treptată a Onelar (vezi pct. 4.2).
Utilizarea la copii şi adolescenţi sub vârsta de 18 ani
Onelar nu trebuie utilizat în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani. La copiii şi
adolescenţii trataţi cu antidepresive, în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, în studiile clinice s-au
observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid şi idei suicidare) şi ostilitate
(predominant agresivitate, comportament opoziţional şi mânie). Dacă, pe baza necesității clinice, decizia
de tratament este totuși luată, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția
simptomelor suicidare. În plus, lipsesc datele de siguranţă pe termen lung la copii şi adolescenţi cu
privire la creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.
Medicamente care conţin duloxetină
Duloxetina este utilizată sub diferite denumiri comerciale pentru câteva indicaţii (tratamentul durerii din
neuropatia diabetică periferică, tulburarea depresivă majoră, tulburarea de anxietate generalizată şi
incontinenţa urinară de efort). Utilizarea concomitentă a mai multor astfel de produse trebuie evitată.
Hepatită/creşterea concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice
În timpul tratamentului cu duloxetină s-au raportat cazuri de afectare hepatică, incluzând creşteri severe
ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioară a normalului), hepatită şi
icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au avut loc în primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost
predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacientele tratate cu alte
medicamente care determină afectare hepatică.
Acatizia/neliniştea psihomotorie
Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariţia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinişte percepută
subiectiv ca neplăcută sau care produce suferinţă şi prin nevoia de mişcare însoţită adesea de
incapacitatea de a sta liniştit aşezat sau în picioare. Este cel mai probabil să apară în primele câteva
săptămâni de tratament. La pacientele care dezvoltă aceste simptome, creşterea dozei poate dăuna.
Disfuncție sexuală
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și
noradrenalinei (IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat
raportări privind disfuncție sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida
întreruperii administrării ISRS/IRSN.
Zahăr
Capsulele gastrorezistente Onelar conţin zahăr. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la
fructoză, malabsorbţie de glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-izomaltază nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii monoaminoxidazei (IMAO):
Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizată concomitent cu
inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminoxidazei (IMAO) sau timp de cel puţin 14 zile după
întreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al duloxetinei,
înainte de a începe tratamentul cu un IMAO, trebuie să treacă cel puţin 5 zile de la întreruperea
Onelar (vezi pct. 4.3).
Utilizarea Onelar concomitent cu IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, nu este recomandată
(vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv reversibil şi nu trebuie administrat la
pacienţii trataţi cu Onelar (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai izoenzimei CYP1A2:
Administrarea concomitentă de duloxetină şi un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea
ca rezultat concentraţii crescute de duloxetină, deoarece izoenzima CYP1A2 este implicată în
metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100 mg o dată/zi), un inhibitor puternic al izoenzimei
CYP1A2, a scăzut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% şi a crescut
ASC de 6 ori. Prin urmare, Onelar nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor puternic al
0-t
izoenzimei CYP1A2, ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3).
Medicaţia SNC:
Riscul utilizării Onelar concomitent cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat
sistematic, cu excepţia cazurilor descrise la acest punct. În consecinţă, se recomandă prudenţă
atunci când Onelar se administrează în asociere cu alte medicamente sau substanţe cu acţiune
centrală, incluzând alcoolul etilic şi medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine,
morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).
Medicamente serotoninergice:
În cazuri rare, la pacienţii care au utilizat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice,
s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomandă prudenţă dacă Onelar se utilizează concomitent cu
medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS/IRSN, antidepresive triciclice, cum este clomipramina
sau amitriptilina, IMAO, cum este moclobemida sau linezolid, sunătoare (Hypericum perforatum),
triptani, opioide (precum buprenorfină, tramadol sau petidină) și triptofan (vezi pct. 4.4).
Efectul duloxetinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al
izoenzimei CYP1A2, nu a fost afectată semnificativ de asocierea cu duloxetină (60 mg de două ori
pe zi).
Medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al
izoenzimei CYP2D6. Atunci când duloxetina a fost administrată în doză de 60 mg de două ori pe zi
împreună cu o doză unică de desipramină, un substrat al izoenzimei CYP2D6, ASC pentru
desipramină a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) creşte cu 71% ASC
la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de două ori pe zi), dar nu afectează farmacocinetica
metabolitului activ 5-hidroxil şi nu se recomandă ajustarea dozei. Se recomandă prudenţă la
administrarea Onelar în asociere cu medicamente metabolizate predominant de izoenzima CYP2D6
(risperidonă, antidepresive triciclice [ATC], ca de exemplu nortriptilină, amitriptilină şi
imipramină), în special dacă acestea au index terapeutic mic (cum sunt flecainida, propafenona şi
metoprololul).
Anticoncepţionalele orale şi alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro
demonstrează că duloxetina nu induce activitatea catalitică a izoenzimei CYP3A. Nu s-au efectuat
studii specifice in vivo ale interacţiunilor medicamentoase.
Anticoagulantele şi antiagregante plachetare:
Este necesară prudenţă atunci când duloxetina este asociată cu anticoagulante orale sau
antiagregante plachetare din cauza unui risc potenţial crescut de sângerare. S-au raportat creşteri ale
valorilor INR atunci când duloxetina a fost administrată concomitent cu warfarină. Cu toate acestea,
în cadrul unui studiu de farmacologie clinică, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina în
condiţiile atingerii stării de echilibru, la voluntari sănătoşi, nu a determinat modificări semnificative
ale valorilor INR faţă de valorile iniţiale sau modificări ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.
Efectele altor medicamente asupra duloxetinei
Antiacide şi antagonişti H2: Administrarea concomitentă a Onelar cu antiacide care conţin aluminiu
şi magneziu sau a duloxetinei cu famotidină nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii
absorbţiei duloxetinei după administrarea unei doze orale de 40 mg.
Inductori ai izoenzimei CYP1A2: Analize farmacocinetice populaţionale au arătat că fumătorii au
concentraţii plasmatice cu aproape 50% mai mici în comparaţie cu nefumătorii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Fertilitatea
În studiile pe animale, duloxetina nu a avut efect asupra fertilităţii masculine, şi efectele la femei au
fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate maternă.
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la valori ale expunerii
sistemice (ASC) la duloxetină mai reduse decât expunerea clinică maximă (vezi pct. 5.3).
Două studii mari observaționale nu au indicat un risc general crescut al malformațiilor congenitale majore
(un studiu efectuat în SUA care a inclus 2500 de paciente expuse la duloxetină în timpul primului
trimestru de sarcină și un al doilea studiu efectuat în UE care a inclus 1500 de paciente expuse la
duloxetină în primul trimestru de sarcină). Rezultatele analizei privind apariția malformațiilor congenitale
specifice, cum ar fi malformațiile cardiace, au fost neconcludente.
În studiul efectuat în UE, expunerea maternă la duloxetină în timpul sarcinii avansate (oricând începând
cu săptămâna 20 de sarcină până la naștere) a fost asociată cu un risc crescut de naștere prematură (mai
puțin de 2 ori, corespunzând la aproximativ 6 nașteri premature adiționale la 100 de femei tratate cu
duloxetină în timpul sarcinii avansate). Majoritatea nașterilor au avut loc între saptămânile 35 și 36 de
sarcină. Asocierea nu a fost observată în studiul efectuat în SUA.
În studiul observațional efectuat în SUA datele au furnizat dovezi pentru un risc crescut (mai puțin de 2
ori) de hemoragie postpartum după expunerea la duloxetină cu mai puțin de o lună înainte de naștere.
Date epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în cursul sarcinii, în special în ultima parte a
acesteia, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-născut
(HAPPN). Cu toate că nu există studii care să fi investigat asocierea dintre HAPPN şi tratamentul cu
IRNS, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul duloxetinei, având în vedere mecanismul de
acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).
Similar altor medicamente serotoninergice, la nou-născut pot apare simptome de întrerupere după
utilizarea duloxetinei de către mamă în apropierea naşterii. Simptomele de întrerupere observate la
duloxetină pot include: hipotonie, tremor, agitaţie, dificultăţi de alimentare, detresă respiratorie şi
convulsii. În majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la naştere, fie în primele zile după
naştere.
Onelar trebuie utilizat în cursul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial
pentru făt. Femeilor trebuie să li se recomande să anunţe medicul dacă rămân gravide sau dacă
intenţionează să rămână gravide în cursul tratamentului.
Alăptarea
Conform unui studiu efectuat la 6 paciente în perioada de lactaţie, care nu îşi alăptau copiii,
duloxetina se elimină foarte puţin în laptele uman. Doza zilnică estimată în mg/kg la sugar este
aproximativ 0,14% din doza maternă (vezi pct. 5.2). Dat fiind că siguranţa duloxetinei la sugari nu
este cunoscută, utilizarea Onelar în cursul alăptării nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii care să urmărească efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje. Utilizarea Onelar se poate asocia cu sedare şi ameţeli. Pacienţii trebuie instruiţi ca, în
cazul în care prezintă sedare sau ameţeli, să evite activităţi potenţial periculoase, ca de exemplu
conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pacienții cu IUE şi alte tulburări ale căilor urinare
inferioare tratate cu duloxetină în studiile clinice au fost: greaţă, gură uscată, fatigabilitate şi
constipaţie. Analiza datelor din studiile clinice cu durata de 12 săptămâni, controlate placebo, la
paciente cu IUE, incluzând 958 de paciente tratate cu duloxetină şi 955 cu placebo, a arătat că
debutul reacţiilor adverse raportate a avut loc tipic în prima săptămână de tratament. Reacţiile
adverse cele mai frecvente au fost în majoritatea cazurilor uşoare până la moderate şi s-au rezolvat în
decurs de 30 zile de la apariţie (de exemplu, greaţa).
b. Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul 1 redă reacţiile adverse observate în rapoartele spontane, cât şi cele din cursul studiilor
clinice placebo-controlate (cuprinzând un total de 8241 de pacienți, 4504 tratați cu duloxetină, 3737
tratați cu placebo) în IUE și alte tulburări ale tractului urinar inferior.
Tabelul 1: Reacţii adverse
Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1>
(≥1/1000 şi <1>
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare
frecvente frecvente
Infecţii şi infestări
Laringită
Tulburări ale sistemului imunitar
Tulburare de Reacţie
hipersensibilitate anafilactică
Tuburări endocrine
Hipotiroidie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Scăderea Deshidratare Hiperglicemie
apetitului (raportată în special la
alimentar pacienţii diabetici),
Hiponatremie,
SIADH6
Tulburări psihice
Insomnie, Bruxism, Comportament
Agitaţie, Dezorientare, suicidar5,6,
Scădere a Apatie, Ideaţie suicidară5,7,
libidoului, Tulburări ale Manie6,
Anxietate, orgasmului, Halucinaţii,
Tulburare a Vise neobişnuite 4,6
Agresivitate şi furie
somnului
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee, Nervozitate, Sindrom
Ameţeli, Tulburări serotoninergic6,
Letargie, ale atenţiei, Convulsii1, 6,
Somnolenţă, Disgeuzie, Mioclonie,
Tremor, Somn neodihnitor Acatizie6,
Parestezii Nelinişte
psihomotorie6,
Simptome
extrapiramidale6,
Diskinezie,
Sindromul picioarelor
neliniștite
Tulburări oculare
Vedere neclară Midriază, Glaucom
Afectarea vederii,
Xerostomie
Tulburări acustice şi vestibulare
Vertij Tinitus1,
Otalgie
Tulburări cardiace
Palpitaţii, Aritmie
Tahicardie supraventricu- lară, în
special fibrilaţie
atrială
Tulburări vasculare
Hipertensiune Sincopă2, Criză hipertensivă3,6,
arterială3,7, Creşterea Hipotensiune
Congestie facială tensiunii arteriale3 ortostatică2,
Răcire a extremităţilor
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Căscat Constricţie
faringiană,
Epistaxis,
Boală interstițială
pulmonară10,
Pneumonie
eozinofilică6
Tulburări gastro-intestinale
Greaţă Diaree, Hemoragie Hematochezie,
Xerostomie Durere gastrointestinală7, Colită microscopică9
Constipaţie abdominală, Gastroenterită,
Vărsături, Stomatită,
Dispepsie Eructaţii,
Gastrită,
Disfagie,
Flatulenţă,
Halitoză
Tulburări hepatobiliare
Hepatită3, Insuficienţă
Creştere a hepatică6,
concentraţiei 6
Icter
plasmatice a
enzimelor
hepatice (ALAT,
ASAT, fosfataza
alcalină),
Leziuni hepatice
acute
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hipersudoraţie Erupţii cutanate, Sindrom Stevens- Vasculită cutanată
Transpiraţii Johnson6,
nocturne, Angioedem6,
Urticarie, Reacţii de
Dermatită de fotosensibilizare
contact,
Transpiraţii reci,
Tendinţă crescută
la echimoze
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Durere musculo- Fasciculaţii musculare
scheletală,
Tensiune musculară,
Spasme musculare,
Trismus
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Dificultate la Retenţie urinară6,
urinare, Poliurie,
Disurie, Scădere a fluxului
Nicturie, urinar
Polakiurie,
Miros anormal al
urinii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Hemoragii în sfera Tulburări menstruale,
ginecologică, Galactoree,
Simptome Hiperprolactinemie,
specifice Hemoragii
menopauzei postpartum6
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Oboseală Astenie, Durere toracică7, Tulburări de mers
Frison Căderi8,
Indispoziţie,
Senzaţie de frig,
Senzaţie de cald,
Sete,
Stare generală
de rău
Investigaţii diagnostice
Scădere în greutate, Creşterea concentraţiei
Creştere în greutate, plasmatice a potasiului
Creşterea
colesterolemiei,
Creşteri ale
valorilor creatinin
fosfokinazei
Cazuri de convulsii şi cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate şi după întreruperea
tratamentului.
Cazurile de hipotensiune arterială ortostatică şi de sincopă s-au raportat în special la începutul
tratamentului.
Vezi pct. 4.4
Cazurile de agresiune şi furie au fost raportate în mod special la începutul tratamentului sau după
întreruprea tratamentului.
Cazurile de ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate în cursul tratamentului cu
duloxetină sau curând după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)
Frecvenţa estimată a reacţiilor adverse raportate în urmărirea după punerea pe piaţă; nu au fost
observate în studiile clinice placebo controlate.
Fără diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo.
Căderile au fost mai frecvente la vârstnici (≥65 ani).
Frecvenţă estimată pe baza datelor din toate studiile clinice.
10Frecvenţa estimată pe baza studiile clinice controlate cu placebo.
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Întreruperea tratamentului cu duloxetină (în special dacă este bruscă) duce frecvent la simptome de
întrerupere. Reacţiile cel mai frecvent raportate sunt: ameţeli, tulburări senzoriale (inclusiv
parestezii sau senzaţii asemănătoare şocurile electrice, în special la nivelul capului), tulburări ale
somnului (inclusiv insomnie şi vise intense), oboseală, somnolenţă, agitaţie sau anxietate, greaţă
şi/sau vărsături, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroză şi vertij.
În general, în cazul ISRS şi IRSN, aceste reacţii adverse sunt uşoare până la moderate şi auto-
limitante, dar la unii pacienţi pot fi severe şi/sau prelungite. În consecinţă, se recomandă ca, atunci
când tratamentul cu duloxetină nu mai este necesar, să se treacă la întreruperea treptată, prin
descreşterea graduală a dozelor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Intervalul QT corectat pentru frecvenţa cardiacă la pacienţii trataţi cu duloxetină nu a diferit de cel
constatat la pacienţii trataţi cu placebo. Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale
măsurătorilor QT, PR, QRS sau QTcB între pacienţii trataţi cu duloxetină şi cei cu placebo.
În faza iniţială de 12 săptămâni a trei studii clinice cu duloxetină, la pacienţi cu neuropatie diabetică
dureroasă, la grupul tratat cu duloxetină s-au observat creşteri mici, dar semnificative statistic, ale
glicemiei în condiţii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabilă atât la pacienţii trataţi cu duloxetină, cât
şi la cei la care s-a administrat placebo. În faza de prelungire a acestor studii, care a durat până la 52 de
săptămâni, a existat o creştere a HbA1c atât în grupele cu duloxetină, cât şi în cele cu asistenţă de rutină,
dar creşterea medie a fost cu 0,3% mai mare în grupele tratate cu duloxetină. A existat, de asemenea, o
mică creştere a glucemiei în condiţii de repaus alimentar şi a colesterolului total la pacienţii trataţi cu
duloxetină, în timp ce, la grupele cu asistenţă de rutină, analizele de laborator au evidenţiat o uşoară
reducere a valorilor.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetină, singură sau în asociere cu alte medicamente, în
doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, în primul rând în supradozajul cu asocieri
medicamentoase, dar şi cu duloxetină singură, în doză de aproximativ 1000 mg. Semnele şi
simptomele supradozajului (duloxetină singură sau asociată cu alte medicamente) au inclus
somnolenţă, comă, sindrom serotoninergic, crize comiţiale, vărsături şi tahicardie.
Nu se cunoaşte un antidot specific al duloxetinei, dar dacă apare sindrom serotoninergic, se poate lua
în considerare tratament specific (cum este tratamentul cu ciproheptadină şi/sau control al
temperaturii). Trebuie asigurată permeabilitatea căilor aeriene. Se recomandă monitorizarea cardiacă
şi a semnelor vitale, împreună cu tratament simptomatic şi de susținere corespunzător. Spălătura
gastrică poate fi indicată dacă se practică la puţin timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici.
Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia. Duloxetina are volum de distribuţie mare,
fiind puţin probabil ca diureza forţată, hemoperfuzia şi exsanguinotransfuzia să fie benefice.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Alte antidepresive, codul ATC: N06AX21.
Mecanism de acţiune
Duloxetina este un inhibitor comun al recaptării serotoninei (5-HT) şi noradrenalinei (NA). Inhibă
slab recaptarea dopaminei, fără afinitate semnificativă faţă de receptorii histaminergici,
dopaminergici, colinergici şi adrenergici. La animale, duloxetina creşte, în funcţie de doză, valorile
concentraţiei extracelulare ale serotoninei şi noradrenalinei în diferite arii cerebrale.
Efecte farmacodinamice
În studiile la animale, cantităţi crescute ale 5-HT şi NA în măduva sacrată au dus la creşterea
tonusului uretral prin creşterea stimulării muşchiului striat al sfincterului uretral de către nervul
genital, numai în cursul fazei de depozitare a ciclului micţional. La femei, se consideră că un
mecanism similar duce la închiderea uretrală mai intensă în cursul depozitării urinii sub stres fizic,
ceea ce poate explica eficacitatea duloxetinei în tratamentul femeilor cu IUE.
Eficacitate clinică şi date de siguranţă
Eficacitatea duloxetinei 40 mg administrată de două ori pe zi în tratamentul IUE a fost stabilită în patru
studii controlate placebo, dublu-orb, care au randomizat 1913 de femei (22-83 ani) cu IUE; dintre
acestea, 958 de paciente au fost randomizate pentru administrare de duloxetină şi 955 placebo. Măsurile
primare ale eficacităţii au fost Frecvenţa Episoadelor de Incontinenţă (FEI) din jurnale şi un scor la un
chestionar al calităţii vieţii cu specificitate pentru incontinenţă (I-QOL).
Frecvenţa episoadelor de incontinenţă: în toate cele patru studii, grupul tratat cu duloxetină a avut o
valoare mediană a reducerii FEI cu 50% sau mai mult în comparaţie cu 33% în grupul tratat cu placebo.
S-au constatat diferenţe la fiecare vizită după 4 săptămâni (duloxetină 54% şi placebo 22%), 8 săptămâni
(52% şi 29%) şi 12 săptămâni (52% şi 33%) de medicaţie.
Într-un studiu adiţional, limitat la paciente cu IUE gravă, toate răspunsurile la duloxetină s-au obţinut în
decurs de 2 săptămâni.
Eficacitatea duloxetinei nu a fost evaluată pentru mai mult de 3 luni prin studii controlate placebo.
Beneficiul clinic al duloxetinei, în comparaţie cu placebo, nu a fost demonstrat la femeile cu IUE uşoară,
definite în studiile randomizate drept pacientele cu FEI <14 pe săptămână. La aceste femei, se poate ca
duloxetina să nu ofere beneficii mai mari decât cele oferite de intervenţiile comportamentale mai
conservatoare.
Calitatea veţii: Scorurile la chestionarul Calitatea Vieţii – Incontinenţă (I-QOL) s-au ameliorat
semnificativ la grupul de paciente tratate cu duloxetină în comparaţie cu grupul tratat cu placebo
(ameliorare a scorului cu 9,2 faţă de 5,9, p<0,001). Utilizând o scală globală a ameliorării (PGI),
semnificativ mai multe femei care au utilizat duloxetină au considerat că simptomele lor de incontinenţă
de efort s-au ameliorat sub tratament în comparaţie cu femeile care au utilizat placebo (64,6% faţă de
50,1%, p<0,001).
Duloxetina şi intervenţiile chirurgicale anterioare de creştere a continenţei: există date limitate care
sugerează că beneficiile Onelar nu sunt diminuate la femeile cu incontinenţă urinară de efort care au avut
anterior intervenţii chirurgicale de creştere a continenţei.
Duloxetina şi antrenarea muşchilor planşeului pelvin (AMPP): în cursul unui studiu de 12 săptămâni,
orb, randomizat, controlat, Onelar a demonstrat reduceri mai mari ale FEI în comparaţie atât cu
tratamentul placebo, cât şi cu AMPP, aplicate izolat. Tratamentul concomitent (duloxetină + AMPP) a
dus la ameliorări mai mari atât ale utilizării tampoanelor absorbante, cât şi ale măsurilor calităţii vieţii
specifice acestei condiţii, în comparaţie cu Onelar sau AMPP, utilizate separat.
Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu duloxetină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul incontinenţei
urinare de efort (vezi pct. 4.2 pentru informaţii despre utilizarea Onelar la copii şi adolescenţi).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Duloxetina se administrează ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizată extensiv de enzimele
oxidative (CYP1A2 şi CYP2D6 polimorf), urmată de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei
manifestă variabilitate interindividuală mare (în general 50-60%), determinată în parte de sex,
vârstă, fumat şi statusul de metabolizator al izoenzimei CYP2D6.
Absorbţie
Duloxetina se absoarbe bine după administrarea orală, cu Cmax care apare la 6 ore după
administrare. Biodisponibilitatea orală absolută a duloxetinei este cuprinsă între 32% până la 80%
(medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea
concentraţiei maxime şi secundar reduc gradul absorbţiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificări
nu au nici o semnificaţie clinică.
Distribuţie
Duloxetina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporţie de aproximativ 96%. Duloxetina se
leagă atât de albumine, cât şi de glicoproteina acidă alfa-l. Legarea de proteine nu este afectată de
insuficienţa renală sau hepatică.
Metabolizare
Duloxetina este metabolizată extensiv, iar metaboliţii se excretă în principal prin urină. Formarea
celor doi metaboliţi principali, glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei şi conjugatul sulfat al 5-
hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizată de izoenzimele citocromului P450-2D6 şi 1A2. Pe baza
studiilor in vitro, metaboliţii circulanţi ai duloxetinei sunt consideraţi inactivi farmacologic.
Farmacocinetica duloxetinei la pacienţii care sunt metabolizatori deficitari prin izoenzima CYP2D6
nu a fost investigată specific. Date limitate sugerează că la aceşti pacienţi valorile concentraţiei
plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al duloxetinei este cuprins între 8 până la 17 ore (în
medie 12 ore). După o administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins
între 22 l/oră până la 46 l/oră (în medie 36 l/oră). După o administrare orală, clearance-ul plasmatic
aparent al duloxetinei este cuprins între 33 până la 261 l/oră (în medie 101 l/oră).
Grupe speciale de pacienţi
Sex: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu
aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenţele
farmacocinetice legate de sex nu justifică recomandarea de a utiliza o doză mai mică la pacienţii de
sex feminin.
Vârstă: Au fost identificate diferenţe farmacocinetice între femeile mai tinere şi cele mai vârstnice
(≥65 ani) (ASC creşte cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmică este cu aproximativ
25% mai lung la vârstnice), dar magnitudinea acestor modificări nu este suficientă pentru a justifica
modificări ale dozei. Ca recomandare generală, este necesară prudenţă în tratamentul vârstnicilor
(vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Insuficienţă renală: Pacienţii cu nefropatii în stadiu final (NSF), care efectuează ședințe de dializă,
au valori ale Cmax şi ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Datele de farmacocinetică ale duloxetinei se limitează la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau
moderată.
Insuficienţă hepatică: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica
duloxetinei. În comparaţie cu subiecţii sănătoşi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost
cu 79% mai mic, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare,
iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienţii cu hepatopatie moderată. Farmacocinetica duloxetinei
şi a metaboliţilor ei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau severă.
Femei care alăptează: distribuţia duloxetinei a fost studiată la 6 femei care alăptau, la cel puţin 12 săptămâni
postpartum. Duloxetina se elimină în laptele matern, iar concentraţia la starea de echilibru în laptele matern
este în jur de o pătrime din cea plasmatică. La administrarea a 40 mg de două ori pe zi, cantitatea de duloxetină
în laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Lactaţia nu a influenţat farmacocinetica duloxetinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxică şi nu a fost carcinogenă la şobolan.
În studiul de carcinogenitate la şobolan s-au constatat celule multinucleate în ficat, în absenţa altor
modificări histopatologice. Mecanismul de fond şi relevanţa clinică sunt necunoscute. Femelele de
şoarece cărora li s-a admisitrat duloxetină timp de 2 ani au avut incidenţă crescută a adenoamelor şi
carcinoamelor hepatocelulare numai la doză mare (144 mg/kg şi zi), dar s-a considerat că acestea
sunt secundare inducţiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanţa la om a acestor date de la
şoareci este necunoscută. Femelele de şobolan cărora li s-a administrat duloxetină înaintea şi în
cursul împerecherii şi a perioadei iniţiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente
şi greutăţii materne, tulburări ale ciclului menstrual, indici reduşi ai naşterilor de pui vii şi ai
supravieţuirii urmaşilor şi întârzierea creşterii urmaşilor, la valori de expunere sistemică estimate a
fi cel mult expunerea clinică maximă (ASC). Într-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a
observat o incidenţă mai mare a malformaţiilorcardiovasculare şi ale scheletului la valori de
expunere sistemică sub expunerea clinică maximă (ASC). Nu s-au observat malformaţii într-un alt
studiu, care a testat o doză mai mare a unei sări diferite a duloxetinei. În studiile toxicităţii
prenatale/postnatale la şobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmaşi la
expuneri sub expunerea clinică maximă (ASC).
Studiile efectuate la şobolanii tineri dezvăluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum şi a
scăderii semnificative a greutăţii corporale şi a consumului de produse alimentare; inducerea
enzimelor hepatice, și vacuolizarea hepatocelulară la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate generală al
duloxetinei la şobolanii tineri a fost similar cu cel de la şobolanii adulţi. Valoarea fără efecte adverse a
fost determinată a fi de 20 mg / kg / zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu pelete:
Sfere de zahăr:
zahăr (sucroză)
amidon de porumb
Înveliș pelete:
Hipromeloză. 2910 5mPa∙s
Crospovidonă tip A
Zahăr (sucroză)
Acetat succinat de hipromeloză
Trietil citrat
Talc
Macrogol 8000
Dioxid de titan (E171)
Capsulă:
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Albastru brevetat V (E 131)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Blistere din PA-Al-PVC/Al: 2 ani
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al: 1 an
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30 °C, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente din PVC-PE-PVDC/Al sau blistere din PA-Al-PVC/Al.
Mărimi de ambalaj: 7, 28, 30, 56, 84, 98, 100, 140, 196 și 500 capsule gastrorezistente.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Medochemie Ltd.,
1-10 Constantinoupoleos Str.,
Limassol 3011,
Cipru
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13504/2020/01-20
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Mai 2016
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2023