Prospect Olssa 20 mg/5 mg comprimate filmate
Producator: KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
Clasa ATC: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină,
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15448/2024/01-13 Anexa 2
NR. 15449/2024/01-13
NR. 15450/2024/01-13
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olssa 20 mg/5 mg comprimate filmate
Olssa 40 mg/5 mg comprimate filmate
Olssa 40 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Olssa 20 mg/5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține olmesartan medoxomil 20 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de
besilat de amlodipină).
Olssa 40 mg/5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține olmesartan medoxomil 40 mg și amlodipină 5 mg (sub formă de
besilat de amlodipină).
Olssa 40 mg/10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține olmesartan medoxomil 40 mg și amlodipină 10 mg (sub formă de
besilat de amlodipină).
Excipient cu efect cunoscut:
Olssa20 mg/5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 4,20 mg.
Olssa 40 mg/5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 8,40 mg.
Olssa 40 mg/10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 8,40 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (Comprimat)
Olssa 20 mg/5 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, cu margini teșite.
Dimensiuni: diametrul: 7 mm, grosimea: 2,5 – 4,2 mm.
Olssa 40 mg/5 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben-cărămiziu pal, cu margini teșite, marcate
cu „5” pe una dintre fețe. Dimensiuni: diametrul: 9 mm, grosimea: 3,6 – 5,3 mm.
Olssa 40 mg/10 mg
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roșu-cărămiziu, cu margini teșite, marcate cu o
linie mediană pe una dintre fețe. Dimensiuni: diametrul: 9 mm, grosimea: 3,6 – 5,3 mm.
Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale.
Olssa este indicat pacienților a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan
medoxomil sau amlodipină administrate în monoterapie (vezi pct. 4.2 și 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulți
Doza recomandată de Olssa este de 1 comprimat pe zi.
Olssa 20 mg/5 mg poate fi administrat la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată în mod
adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipină 5 mg în monoterapie.
Olssa 40 mg/5 mg poate fi administrat la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat
cu Olssa 20 mg/5 mg.
Olssa 40 mg/10 mg poate fi administrat la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat
cu Olssa 40 mg/5 mg.
Se recomandă o creștere treptată a dozei componentelor individuale, înainte de a trece la combinația în
doză fixă. Atunci când este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare schimbarea
directă de la monoterapie la combinația în doză fixă.
Pentru ameliorarea complianței, pacienții care primesc olmesartan medoxomil și amlodipină în
comprimate individuale administrate concomitent pot fi trecuți la comprimate de Olssa în aceleași
doze cu ale componentelor individuale.
Olssa poate fi administrat cu sau fără alimente.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste )
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici, însă creșterea dozelor trebuie efectuată cu
atenție (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Dacă este necesară creșterea dozei până la doza maximă de olmesartan medoxomil de 40 mg pe zi,
tensiunea arterială trebuie monitorizată cu atenție.
Insuficienţă renală
Doza maximă de olmesartan medoxomil pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min) este de 20 mg o dată pe zi, pe baza experienţei
limitate de administrare de doze mari la această grupă de pacienţi. Utilizarea Olssa la pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) nu este recomandată (vezi pct. 4.4
și 5.2).
La pacienții cu insuficiență renală moderată este recomandată monitorizarea concentrațiilor plasmatice
ale potasiului și a creatininei.
Insuficienţă hepatică
Olssa trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 și 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă o doză iniţială zilnică de 10 mg
olmesartan medoxomil, iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică care sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente
antihipertensive, se recomandă monitorizarea strictă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Nu există
experienţă cu privire la utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă.
Similar tuturor antagoniștilor de calciu, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al
amlodipinei este prelungit la pacienții cu insuficiență hepatică și nu pot fi stabilite recomandări
privitoare la doză. Prin urmare, Olssa trebuie administrat cu prudență la acești pacienți.
Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în caz de insuficiență hepatică severă. Tratamentul cu
amlodipină trebuie inițiat cu doza cea mai mică și doza trebuie crescută treptat la pacienții cu
insuficiență hepatică severă. Utilizarea Olssa este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică
severă (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Olssa la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există
date clinice disponibile.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat și se recomandă să fie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanţele active, derivați de dihidropiridină sau la oricare dintre
excipienți
- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
- Insuficiență hepatică severă și obstrucţie biliară (vezi pct. 5.2).
- Administrarea concomitentă a Olssa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct.
4.5 și 5.1).
- Din cauza componentei amlodipină, Olssa este, de asemenea, contraindicat la pacienții cu:
- hipotensiune arterială severă.
- șoc (inclusiv șoc cardiogen).
- obstrucţie a căii de ejecţie de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, stenoză
aortică severă).
- insuficienţă cardiacă instabilă din punct de vedere hemodinamic, după infarct
miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienți cu hipovolemie și depleție de sodiu:
Hipotensiunea arterială simptomatică poate apărea la pacienţii care prezintă depleţie volemică şi/sau
sodică ca urmare a tratamentului diuretic intensiv, regimului alimentar cu restricţie de sare, diareei sau
vărsăturilor, în special după administrarea primei doze. Se recomandă corectarea acestui status înainte
de administrarea Olssa sau monitorizare medicală strictă la începutul tratamentului.
Alte afecţiuni care implică stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron:
La pacienţii al căror tonus vascular şi funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
boli renale preexistente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care
acţionează asupra acestui sistem, cum sunt antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, a fost asociat
cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.
Hipertensiune renovasculară:
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală atunci când pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu
medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal:
Când se utilizează Olssa la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Utilizarea Olssa nu este recomandată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <20 ml/min) (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Nu există experienţă legată de administrarea Olssa la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant
renal sau la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiul terminal (cu clearance al creatininei <12 ml/min).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu
trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică:
Expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică
(vezi pct. 5.2). Trebuie luate măsuri de precauție în cazul în care se administrează Olssa la pacienții cu
insuficiență hepatică ușoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de
olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienții cu insuficiență
hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie inițiat utilizând doze începând de la partea inferioară a
intervalului de doze și se recomandă prudență, atât la inițierea tratamentului, cât și la creșterea dozei.
Utilizarea Olssa la pacienții cu insuficiență hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie:
Similar altor antagoniști ai angiotensinei II și inhibitorilor ECA, în timpul tratamentului poate apărea
hiperkaliemie, în special în cazul prezenței insuficienței renale și/sau a insuficienței cardiace (vezi pct.
4.5). La pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor plasmatice ale
potasiului.
Administrarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, înlocuitori
de sare care conțin potasiu sau alte medicamente care pot crește concentrațiile de potasiu (heparină
etc.) trebuie efectuată cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasemiei.
Litiu:
Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de litiu şi
olmesartan medoxomil nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Stenoză de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă:
Din cauza componentei amlodipină din Olssa, similar altor vasodilatatoare, este indicată precauţie
specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă.
Hiperaldosteronism primar:
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Ca urmare, utilizarea
Olssa nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă:
Ca urmare a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate modificări ale
funcției renale la persoanele sensibile. La pacienții cu insuficiență cardiacă severă a căror funcție
renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) și antagoniști ai receptorilor de angiotensină a fost
asociat cu oligurie și/sau azotemie progresivă și (rareori ) cu insuficiență renală acută și/sau deces.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu clinic de lungă durată,
controlat cu placebo, cu utilizarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență cardiacă severă (clasă
NYHA III și IV), incidența raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu
amlodipină decât în grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1).
Blocanţii canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece aceștia pot creşte riscul unor viitoare efecte cardiovasculare
şi mortalitatea.
Enteropatie asemănătoare celei din boala celiacă (sprue):
În cazuri foarte rare, a fost raportată diaree severă, cronică, cu pierdere substanțială în greutate la
pacienţii tratați cu olmesartan după mai multe luni sau ani de la iniţierea medicamentului, probabil,
determinată de o reacţie de hipersensibilitate tardivă locală. Biopsiile intestinale ale pacienţilor au
demonstrat adeseori atrofia vilozităţilor. Dacă un pacient prezintă aceste simptome în timpul
tratamentului cu olmesartan, și în absența altor etiologii aparente, tratamentul cu olmesartan trebuie
imediat întrerupt, fără a mai fi reinițiat. Dacă diareea nu se ameliorează în prima săptămână de după
întreruperea tratamentului, este necesar un consult de specialitate (de exemplu, un gastroenterolog).
Diferenţe etnice:
Similar altor antagoniști ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al Olssa poate fi mai
redus la pacienţii aparţinând rasei negre, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase, posibil din
cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în cadrul populaţiei hipertensive aparţinând
rasei negre.
Vârstnici:
La vârstnici se recomandă precauție la creșterea dozei (vezi pct. 5.2).
Sarcina:
Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care
este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II, pacientele care
au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de
siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul
cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat
tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Alte atenţionări:
Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu boală
ischemică cerebrovasculară, scăderea marcată a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic
sau accident vascular cerebral.
Olssa conține lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Sodiu:
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci poate fi considerat
„fără sodiu”
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacțiuni potențiale legate de Olssa:
De luat în considerare la utilizarea concomitentă
Alte medicamente antihipertensive:
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al Olssa poate fi crescut prin administrarea concomitentă cu alte
medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa-blocante, diuretice).
Interacțiuni potențiale legate de componenta olmesartan medoxomil din compoziția Olssa:
Utilizare concomitentă nerecomandată
Inhibitori ai ECA, blocanţi ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care afectează potasemia:
Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu, înlocuitori
de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor plasmatice
ale potasiului (de exemplu, heparină, inhibitori ECA) poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice
a potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă medicamentele care afectează potasemia sunt prescrise în asociere cu
Olssa, se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale potasiului.
Litiu:
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi,
mai rar, antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea
concomitentă de Olssa şi litiu (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă Olssa și
litiu, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitentă ce necesită precauție
Medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori COX-2 și acid acetilsalicilic
(>3 g/zi) şi AINS neselectivi:
La administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II și AINS poate apărea
diminuarea efectului antihipertensiv. Mai mult, administrarea concomitentă de antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II și AINS poate crește riscul de agravare a funcției renale și poate duce la
creșterea potasemiei. Prin urmare, trebuie recomandată monitorizarea funcţiei renale la iniţierea
tratamentului concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Colesevelam – chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitentă de clorhidrat de colesevelam, chelator ai acizilor biliari, reduce expunerea
sistemică şi concentraţia plasmatică maximă de olmesartan şi reduce t . Administrarea olmesartan
1/2
medoxomil cu cel puţin 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interacţiunii dintre
medicamente. Trebuie luată în considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel puţin 4 ore
înainte de doza de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 5.2).
Informații suplimentare
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s-a observat o scădere uşoară a
biodisponibilităţii olmesartanului.
Olmesartanul medoxomil nu a prezentat un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau
farmacodinamicii warfarinei sau asupra farmacocineticii digoxinului. Administrarea concomitentă de
clorhidrat de olmesartan medoxomil și pravastatină nu a prezentat un efect semnificativ asupra
farmacocineticii nici unuia dintre componente la subiecții sănătoși.
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului
uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare
minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni
clinic semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor
citocromului P450.
Interacțiuni potențiale legate de componenta amlodipină din compoziția Olssa:
Efectele altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4:
Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei CYP3A4
(inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau
claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale
amlodipinei. Semnificația clinică a acestor modificări farmacocinetice poate fi mai mare la vârstnici.
Poate apărea un risc crescut de hipotensiune arterială. Prin urmare, pot fi necesare monitorizare clinică
şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4:
La utilizarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4 concentraţia plasmatică a amlodipinei se
poate modifica. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare
ajustarea dozei, atât în timpul, cât și după medicația concomitentă, în special cu inductori puternici ai
CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare – Hypericum perforatum).
Administrarea amlodipinei concomitent cu fructul sau sucul de grepfrut nu este recomandată, deoarece
la unii pacienţi poate creşte biodisponibilitatea amlodipinei, ceea ce determină creşterea efectelor
hipotensive.
Dantrolen (injectabil):
La animale, după administrarea de verapamil şi dantrolen intravenos, au fost observate fibrilaţie
ventriculară letală şi colaps cardiovascular, în asociere cu hiperkaliemia. Din cauza riscului de
hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum este
amlodipina, la pacienţii susceptibili pentru hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele hipotensive ale amlodipinei se adaugă efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor
medicamente cu proprietăţi antihipertensive.
În studiile clinice de interacțiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinului
sau warfarinei.
Simvastatin:
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg cu simvastatin 80 mg a
determinat creșterea cu 77% a expunerii la simvastatin, în comparație cu simvastatin administrat în
monoterapie. La pacienții tratați concomitent cu amlodipină, se recomandă limitarea dozei de
simvastatin la 20 mg pe zi.
Tacrolimus:
Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus, atunci când este administrat
concomitent cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin
înțeles. Pentru a evita toxicitatea indusă de tacrolimus, administrarea de amlodipină la un pacient tratat
cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei de
tacrolimus, atunci când este cazul.
Inhibitori mTOR:
Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus sunt substraturi ale enzimei
CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. La utilizarea concomitentă de inhibitori mTOR,
amlodipina poate crește concentrația plasmatică a inhibitorilor mTOR.
Ciclosporină:
Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la voluntari sănătoși tratați
concomitent cu ciclosporină și amlodipină sau la alte grupe de pacienți, cu excepția pacienților cu
transplant renal, la care au fost observate creșteri variabile ale concentrațiilor plasmatice minime
(medie 0% 40%) de ciclosporină. Trebuie luată în considerare/trebuie avută în vedere monitorizarea
concentrațiilor plasmatice de ciclosporină la pacienții cu transplant renal tratați concomitent cu Olssa.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu există date privind utilizarea Olssa la gravide. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra
funcției de reproducere la animale cu Olssa.
Olmesartan medoxomil (subsanța activă din Olssa)
Utilizarea antagoniștilor receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniștilor receptorilor angiotensinei II în al doilea şi al treilea
trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării de antagoniști ai receptorilor de
angiotnesină II, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. Cu excepția
cazului în care continuarea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ,
cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini,
tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu antagoniști ai receptorilor angiotensinei II în trimestrul al doilea şi
al treilea de sarcină are efecte toxice asupra fătului la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios,
întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune
arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la antagoniști ai receptorilor angiotensinei II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină,
se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror
mame au utilizat antagoniști ai receptorilor angiotensinei II trebuie atent monitorizaţi în vederea
depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipină (substanța activă din Olssa)
Datele privind un număr limitat de sarcini expuse nu indică faptul că amlodipina sau alți antagoniști ai
receptorilor de calciu au un efect dăunător asupra sănătății fătului. Cu toate acestea, poate exista un
risc de parturiție prelungită.
Drept consecință, Olssa nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină și este
contraindicat în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Alăptarea
Olmesartanul este excretat în laptele femelelor de șobolan. Cu toate acestea, nu se știe dacă olmesartanul
este excretat în laptele uman. Amlodipina se excretă în laptele uman. Proporția dozei materne primite
de către copil a fost estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul
amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea olmesartanului și amlodipinei în timpul alăptării,
nu se recomandă utilizarea Olssa şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente
alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoidului. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte un
potenţial efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate
efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Olssa poate avea o influență minoră sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a
folosi utilaje.
La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor trebuie luat în considerare faptul că atunci când se
administrează terapie antihipertensivă pot apărea uneori amețeală, cefalee, oboseală sau greață, care
pot afecta capacitatea de reacție. Se recomandă prudență, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacții adverse
Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu olmesartan
medoxomil/amlodipină sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) și amețelile (4,5%).
Reacțiile adverse la olmesartan medoxomil/amlodipină din studiile clinice, studiile de siguranţă post-
autorizare și raportările spontane sunt descrise în tabelul următor, precum și reacțiile adverse
determinate de componentele individuale, olmesartan medoxomil și amlodipină, pe baza profilului de
siguranță cunoscut al acestor substanțe.
Următorii termeni au fost utilizaţi pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1>
Mai puţin frecvente (≥1/1 000 şi <1>
Rare (≥1/10 000 şi <1>
Foarte rare (<1>
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea Frecvență
MedDRA pe
Reacţii adverse Combinație Olmesartan Amlodipină
aparate, sisteme
olmesartan/amlodipină
şi organe
Tulburări Leucocitopenie Foarte rare
hematologice şi
Trombocitopenie Mai puțin Foarte rare
limfatice
frecvente
Tulburări ale Reacție Rare Foarte rare
sistemului alergică/hipersensibilitate
imunitar la medicament
Reacție anafilactică Mai puțin
frecvente
Tulburări Hiperglicaemie Foarte rare
metabolice şi de
Hiperkalaemie Mai puțin frecvente Rare
nutriţie
Hipertrigliceridemie Frecvente
Hiperuricemie Frecvente
Tulburări psihice Confuzie Rare
Depresie Mai puțin
frecvente
Insomnie Mai puțin
frecvente
Iritabilitate Mai puțin
frecvente
Scăderea libidoului Mai puțin frecvente
Modificări ale dispoziției Mai puțin
(inclusiv anxietate) frecvente
Tulburări ale Amețeală Frecvente Frecvente Frecvente
sistemului nervos
Disgeuzie Mai puțin
frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente (în
special la
începutul
tratamentului)
Hipertonie Foarte rare
Hipoestezie Mai puțin frecvente Mai puțin
frecvente
Letargie Mai puțin frecvente
Parestezie Mai puțin frecvente Mai puțin
frecvente
Neuropatie periferică Foarte rare
Amețeli posturale Mai puțin frecvente
Tulburare a somnului Mai puțin
frecvente
Somnolență Frecvente
Sincopă Rare Mai puțin
frecvente
Tremor Mai puțin
frecvente
Tulburări Cu frecvență
extrapiramidale necunoscută
Tulburări Tulburare vizuală Frecvente
oculare (inclusiv diplopie)
Tinitus Mai puțin
frecvente
Tulburări Vertij Mai puțin frecvente Mai puțin
acustice şi frecvente
vestibulare
Tulburări Angină pectorală Mai puțin Mai puțin
cardiace frecvente frecvente
(inclusiv
agravarea
anginei
pectorale)
Aritmii (inclusiv Mai puțin
bradicardie, tahicardie frecvente
ventriculară și fibrilație
atrială)
Infarct miocardic Foarte rare
Palpitații Mai puțin frecvente Frecvente
Tahicardie Mai puțin frecvente
Tulburări Hipotensiune arterială Mai puțin frecvente Rare Mai puțin
vasculare frecvente
Hipotensiune arterială Mai puțin frecvente
ortostatică
Eritem facial tranzitoriu Rare Frecvente
Vasculită Foarte rare
Tulburări Bronșită Frecvente
respiratorii,
Tuse Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin
toracice şi
frecvente
mediastinale
Dispnee Mai puțin frecvente Frecvente
Faringită Frecvente
Rinită Frecvente Mai puțin
frecvente
Tulburări Durere abdominală Frecvente Frecvente
gastrointestinale
Modificare a tranzitului Mai puțin
intestinal (inclusiv diaree frecvente
și constipație)
Constipație Mai puțin frecvente
Diaree Mai puțin frecvente Frecvente
Xerostomie Mai puțin frecvente Mai puțin
frecvente
Dispepsie Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente
Gastrită Foarte rare
Gastroenterită Frecvente
Hiperplazie gingivală Foarte rare
Greață Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente
Pancreatită Foarte rare
Durere în abdomenul Mai puțin frecvente
superior
Vărsături Mai puțin frecvente Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Enteropatie de tip sprue Foarte rare
(vezi pct. 4.4)
Tulburări Creșterea concentrațiilor Frecvente Foarte rare (mai
hepato- biliare plasmatice ale enzimelor consistente în
hepatice prezența
colestazei)
Hepatită Foarte rare
Icter Foarte rare
Hepatită autoimună* Cu
frecvență
necunoscută
Afecţiuni Alopecie Mai puțin
cutanate şi ale frecvente
ţesutului
Angioedem Rare Foarte rare
subcutanat
Dermatită alergică Mai puțin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Exantem Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Dermatită exfoliativă Foarte rare
Hiperhidroză Mai puțin
frecvente
Fotosensibilitate Foarte rare
Prurit Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Purpură Mai puțin
frecvente
Edem Quincke Foarte rare
Erupție cutanată Mai puțin frecvente Mai puțin Mai puțin
tranzitorie frecvente frecvente
Modificări de culoare a Mai puțin
pielii frecvente
Sindrom Stevens- Foarte rare
Johnson
Urticarie Rare Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Necroliză epidermică Cu frecvență
toxică necunoscută
Tulburări Edem al gleznei Frecvente
musculo-
Artralgie Mai puțin
scheletice şi ale
frecvente
ţesutului
Artrită Frecvente
conjunctiv
Durere dorsală Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin
frecvente
Spasm muscular Mai puțin frecvente Rare Mai puțin
frecvente
Mialgie Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Durere a extremităților Mai puțin frecvente
Durere scheletică Frecvente
Tulburări renale Insuficiență renală acută Rare
şi ale căilor
Hematurie Frecvente
urinare
Creșterea frecvenței Mai puțin
urinării frecvente
Tulburări de micțiune Mai puțin
frecvente
Nicturie Mai puțin
frecvente
Polakurie Mai puțin frecvente
Insuficiență renală Rare
Infecția tractului urinar Frecvente
Tulburări ale Disfuncție Mai puțin frecvente Mai puțin
aparatului erectilă/impotență frecvente
genital şi sânului
Ginecomastie Mai puțin
frecvente
Tulburări Astenie Mai puțin frecvente Mai puțin Frecvente
generale şi la frecvente
nivelul locului de
Durere toracică Frecvente Mai puțin
administrare
frecvente
Edem facial Rare Mai puțin
frecvente
Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente
Simptome asemănătoare Frecvente
gripei
Letargie Rare
Stare generală de rău Mai puțin Mai puțin
frecvente frecvente
Edem Frecvente Foarte frecvente
Durere Frecvente Mai puțin
frecvente
Edem periferic Frecvente Frecvente
Edem cu godeu Frecvente
Investigaţii Creșterea creatininemiei Mai puțin frecvente Rare
diagnostice
Creșterea concentrațiilor Frecvente
plasmatice ale CPK
Scăderea potasemiei Mai puțin frecvente
Creșterea uremiei Frecvente
Creșterea uricemiei Mai puțin frecvente
Creșterea concentrațiilor Mai puțin frecvente
plasmatice ale GGT
Scăderea greutății Mai puțin
corporale frecvente
Creșterea greutății Mai puțin
corporale frecvente
*După punerea pe piață au fost raportate cazuri de hepatită autoimună cu o latență de la câteva luni
până la ani, care au fost reversibile după întreruperea olmesartanului.
Au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză, în asociere temporală cu administrarea de blocanți ai
receptorilor angiotensinei II. La pacienții tratați cu amlodipină au fost raportate cazuri izolate de
sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experiență de supradozaj cu olmesartan/amlodipină.
Efectele cele mai probabile ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială
și tahicardia; bradicardia ar putea fi întâlnită în caz de stimulare parasimpatică (vagală).
Supradozajul cu amlodipină poate determina o vasodilatație excesivă a periferiei cu hipotensiune
arterială marcată și, eventual, tahicardie reflexă. S-a raportat hipotensiune arterială sistemică marcată
și potențial prelungită, inclusiv până la șoc, cu potențial letal.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină,
care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator.
Măsurile de resuscitare precoce (care includ supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și
debitul cardiac pot fi factori precipitanți.
Abordare terapeutică
În cazul administrării recente, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoși, s-a demonstrat că
utilizarea cărbunelui activat în decurs de până la 2 ore după administrarea de amlodipină reduce
substanțial rata de absorbție a amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic apărută ca urmare a unui supradozaj cu Olssa necesită
susţinere activă a sistemului cardiovascular, inclusiv monitorizarea atentă a funcţiei cardiace şi
pulmonare, poziţionarea pacientului în decubit dorsal, cu picioarele ridicate, şi urmărirea cu atenţie a
volemiei şi a debitului urinar. Administrarea unui vasoconstrictor poate fi de ajutor în refacerea
tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, cu condiţia să nu existe contraindicaţii ale utilizării acestuia.
Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic în inversarea efectelor blocării canalelor
de calciu.
Deoarece amlodipina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este probabil ca dializa să nu
aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializă al olmesartanului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acționează asupra sistemului renină-angiotensină,
blocante ale receptorilor angiotensinei II și blocante ale canalelor de calciu; codul ATC: C09DB02.
Mecanism de acțiune
Olssa este o combinație în doză fixă între un antagonist al receptorilor angiotensinei II, olmesartan
medoxomil și un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină. Combinația acestor substanțe
active determină un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare
decât oricare dintre componentele individuale.
Eficacitate și siguranță clinică
Olmesartan/amlodipină în combinație în doză fixă
Într-un studiu de 8 săptămâni, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu design factorial la 1 940
pacienți (71% pacienți caucazieni și 29% pacienți non-caucazieni), tratamentul cu fiecare doză a
combinației în doză fixă de olmesartan/amlodipină a determinat scăderi semnificativ mai mari ale
tensiunii arteriale diastolice și sistolice decât componentele respective în monoterapie. Modificarea
medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependentă de doză: -24/-14 mmHg (combinație în
doză fixă de 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinație în doză fixă de 40 mg / 5 mg) și -30/-19 mmHg
(combinație în doză fixă de 40 mg/10 mg).
Olmesartan/amlodipină 40 mg/5 mg a redus presiunea arterială sistolică/diastolică în poziție șezând cu
o valoare suplimentară de 2,5/1,7 mmHg față de olmesartan/amlodipină 20 mg/5 mg. În mod similar,
olmesartan/amlodipină 40 mg/10 mg a redus presiunea arterială sistolică/diastolică în poziție șezând
cu o valoare suplimentară de 4,7/3,5 mmHg față de olmesartan/amlodipină 40 mg/5 mg.
Proporția pacienților care au atins obiectivul tensiunii arteriale (<140>
diabet zaharat și <130>
pentru olmesartan/amlodipină 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg și, respectiv, 40 mg/10 mg.
Majoritatea efectului antihipertensiv al olmesartanului/amlodipinei a fost obținut, în general, în
primele 2 săptămâni de tratament.
Un al doilea studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării de
amlodipină la tratamentul pacienților caucazieni a căror tensiune arterială a fost controlată inadecvat
după 8 săptămâni de monoterapie cu olmesartan medoxomil 20 mg.
La pacienții care au continuat monoterapia cu olmesartan medoxomil 20 mg, tensiunea arterială
sistolică/diastolică a fost redusă cu -10,6/-7,8 mmHg după încă 8 săptămâni. Adăugarea de 5 mg
amlodipină timp de 8 săptămâni a determinat o scădere a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de
-16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006).
Proporția pacienților care au atins obiectivul tensiunii arteriale (<140>
diabet zaharat și <130>
în doză fixă de 20 mg/5 mg, comparativ cu 28,5% pentru olmesartan medoxomil 20 mg în
monoterapie.
Un alt studiu a evaluat adăugarea de doze diferite de olmesartan medoxomil la pacienții caucazieni, a
căror tensiune arterială nu a fost controlată în mod adecvat timp de 8 săptămâni de monoterapie cu
amlodipină 5 mg.
La pacienții care au continuat monoterapia cu amlodipină 5 mg , tensiunea arterială sistolică/diastolică
a fost redusă cu -9,9/-5,7 mmHg după încă 8 săptămâni. Adăugarea de olmesartan medoxomil 20 mg a
determinat o reducere a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de -15,3/-9,3 mmHg și adăugarea de
olmesartan medoxomil 40 mg a determinat o scădere a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de –
16,7/9,5 mmHg ( p <0,0001).
Proporția pacienților care au atins obiectivul tensiunii arteriale (<140>
diabet zaharat și <130>
a efectuat monoterapie cu amlodipină 5 mg, 53,5% pentru olmesartan/amlodipină 20 mg/5 mg și
50,5% pentru olmesartan/amlodipină 40 mg/5 mg.
Datele randomizate în cazul pacienților hipertensivi necontrolați care au comparat utilizarea
combinației în doză fixă de olmesartan/amlodipină, comparativ cu creșterea până la doza maximă de
amlodipină sau olmesartan în monoterapie, nu sunt disponibile.
Cele trei studii efectuate au confirmat faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale determinat de
olmesartan/amlodipină administrat o dată pe zi a fost menținut pe toată durata intervalului de dozare
de 24 de ore, cu raporturi de concentrație vârf la vârf de 71% până la 82% pentru răspunsul sistolic și
diastolic și cu eficacitate de 24 ore, confirmată prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv al olmesartan/amlodipină a fost similar, indiferent de vârstă și sex, și a fost
similar la pacienții cu, și fără diabet zaharat.
În două studii deschise, non-randomizate, a fost demonstrată eficacitatea olmesartan/amlodipină
40 mg/5 mg timp de un an, pentru 49-67% dintre pacienți.
Olmesartan medoxomil (substanța activă din Olssa)
Olmesartanul medoxomil este un antagonist selectiv al receptorului angiotensinei II de tip 1 (AT ).
Olmesartan medoxomil este rapid transformat în metabolitul activ din punct de vedere farmacologic,
olmesartan. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-
aldosteron și joacă un rol semnificativ în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei
II includ vasoconstricția, stimularea sintezei și eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă și
reabsorbție renală a sodiului. Olmesartanul blochează efectele vasoconstrictoare și de stimulare a
secreției de aldosteron ale angiotensinei II prin blocarea legării sale la receptorul AT din țesuturi,
inclusiv la nivelul mușchiului neted vascular și glandei suprarenale. Acțiunea olmesartanului este
independentă de sursă sau calea de sinteză a angiotensinei II. Antagonismul selectiv la nivelul
receptorilor angiotensinei II (AT1) de către olmesartan determină creșteri ale concentrațiilor
plasmatice de renină și ale concentrațiilor de angiotensină I și II și o anumită scădere a concentrațiilor
plasmatice de aldosteron.
În hipertensiunea arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere a tensiunii arteriale de lungă
durată, dependentă de doză. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la administrarea primei
doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound,
după întreruperea bruscă a tratamentului.
Administrat o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o
scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.
Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea
aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.
În cazul tratamentului continuu, reducerile maxime ale tensiunii arteriale sunt obţinute la 8 săptămâni
după iniţierea terapiei, cu toate că un procent substanţial al efectului hipotensor se observă deja după
2 săptămâni de tratament.
Efectul olmesartanului asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.
Studiul clinic randomizat cu olmesartan de prevenire a microalbuminuriei din cadrul diabetului zaharat
(The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) care a inclus
4447 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, cu albuminurie normală şi cel puţin un factor suplimentar
de risc cardiovascular, a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia debutul
microalbuminuriei. În timpul duratei medii de urmărire de 3,2 ani, pacienţilor li s-au administrat fie
olmesartan, fie placebo, în plus faţă de alte medicamente antihipertensive, cu excepţia inhibitorilor
ECA sau a blocanţilor receptorilor angiotensinei (BRA).
Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea olmesartan privind criteriul
principal de evaluare reprezentat de timpul până la debutul microalbuminuriei. După ajustarea
diferenţelor tensiunii arteriale, această reducere a riscului nu a mai fost semnificativă statistic.
Microalbuminuria a apărut la 8,2% dintre pacienţii din grupul de tratament cu olmesartan (178 din
2 160 pacienţi) şi 9,8% în grupul cu administrare de placebo (210 din 2 139 pacienţi).
Criteriile secundare de evaluare reprezentate de evenimente cardiovasculare au fost prezente la 96 de
pacienţi (4,3%) din grupul de tratament cu olmesartan şi la 94 de pacienţi (4,2%) din grupul cu
administrare de placebo. Incidenţa mortalităţii cardiovasculare a fost mai mare în grupul de tratament
cu olmesartan, comparativ cu administrarea de placebo (15 pacienţi (0,7%) faţă de 3 pacienţi (0,1%)),
în ciuda unor rate similare pentru accident vascular cerebral non-letal (14 pacienţi (0,6%) faţă de 8
pacienţi (0,4%)), infarct miocardic non-letal (17 pacienţi (0,8%) comparativ cu 26 de pacienţi (1,2%))
şi mortalitate non-cardiovasculară (11 pacienţi (0,5%) faţă de 12 pacienţi (0,5%)). Mortalitatea
generală în grupul de tratament cu olmesartan a crescut numeric (26 de pacienţi (1,2%) faţă de 15
pacienţi (0,7%)) și a fost determinată, în principal, de un număr mai mare de evenimente
cardiovasculare letale.
În studiul clinic ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in
Diabetic Nephropathy Trial /Studiu cu olmesartan cu privire la reducerea incidenţei de boală renală în
stadiul terminal în nefropatia diabetică) s-au investigat efectele olmesartanului asupra rezultatelor
renale şi cardiovasculare la 577 pacienţi randomizaţi, japonezi şi chinezi, diagnosticați cu diabet
zaharat de tip 2 cu nefropatie cu semnificaţie clinică. În timpul duratei medii de urmărire de 3,1 ani,
pacienţilor li s-au administrat fie olmesartan, fie placebo, în plus faţă de alte medicamente
antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA.
Criteriul principal de evaluare compus (timpul până la primul eveniment de dublare a valorii
creatininei serice, boală renală în stadiu terminal, toate cauzatoare de deces), a fost prezent la 116 de
pacienţi din grupul de tratament cu olmesartan (41,1%) şi la 129 de pacienţi din grupul cu administrare
de placebo (45,4%) (RR 0,97 (IÎ 95% 0,75-1,24); p = 0,791). Criteriul secundar cardiovascular
compus a fost prezent la 40 de pacienţi din grupul de tratament cu olmesartan (14,2%) şi la 53 de
pacienţi cărora li s-a administrat placebo (18,7%). Criteriul cardiovascular compus a inclus deces de
etiologie cardiovasculară la 10 (3,5%) dintre pacienţii trataţi cu olmesartan, comparativ cu 3 (1,1%)
dintre pacienții la care s-a administrat placebo, mortalitatea generală la 19 (6,7%) dintre pacienţii
trataţi cu olmesartan, comparativ cu 20 (7,0%) dintre pacienții la care s-a administrat placebo, accident
vascular cerebral non-letal la 8 (2,8%) dintre pacienţii trataţi cu olmesartan, comparativ cu 11 (3,9%)
dintre pacienții la care s-a administrat placebo şi infarct miocardic non-letal la 3 (1,1%) dintre
pacienţii trataţi cu olmesartan, comparativ cu 7 (2,5%) dintre pacienții la care s-a administrat placebo.
Amlodipină (substanța activă din Olssa)
Amlodipina este un blocant al canalelor de calciu care inhibă influxul transmembranar de ioni de
calciu prin canalele L dependente de potențial din inimă și mușchiul neted. Datele experimentale
indică faptul că amlodipina se leagă atât la situsurile de legare a dihidropiridinei, cât și la cele care nu
leagă dihidropiridina. Amlodipina este relativ selectivă la nivel vascular, cu un efect mai mare asupra
celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv
al amlodipinei derivă dintr-un efect relaxant direct asupra mușchiului neted arterial, ceea ce duce la
scăderea rezistenței periferice și, prin urmare, a tensiunii arteriale.
La pacienții hipertensivi, amlodipina determină o scădere îndelungată a tensiunii arteriale dependentă
de doză. Nu au existat dovezi privind hipotensiunea de primă doză, tahifilaxie în timpul tratamentului
de lungă durată sau hipertensiune arterială după încetarea bruscă a tratamentului.
După administrarea dozelor terapeutice la pacienții cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o
reducere eficientă a tensiunii arteriale în pozițiile culcat, șezând și în picioare. Utilizarea îndelungată a
amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale concentrațiilor
plasmatice de catecolamină. La pacienții hipertensivi cu funcție renală normală, dozele terapeutice de
amlodipină scad rezistența vasculară renală și cresc rata de filtrare glomerulară și fluxul efectiv
plasmatic renal, fără a modifica fracția de filtrare sau proteinuria.
În studiile hemodinamice la pacienții cu insuficiență cardiacă și în studiile clinice pe baza testelor de
efort, la pacienții cu insuficiență cardiacă de clasă II-IV NYHA s-a constatat că amlodipina nu
determină nicio deteriorare la nivel clinic (măsurată prin toleranța la exerciții fizice), a fracției de
ejecție ventriculară stângă și la nivelul semnelor și simptomelor clinice.
Un studiu clinic placebo controlat (PRAISE) de evaluare a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă de clasă
NYHA III-IV care au facut tratament cu digoxin, diuretice şi inhibitori ECA, a arătat că amlodipina nu
a dus la creşterea riscului de mortalitate sau riscului asociat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă. Într-un studiu tip follow-up, pe o perioadă îndelungată, placebo controlat
(PRAISE-2) de utilizare a amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de clasă NYHA III şi IV fără
simptome clinice sau semne sugestive de boală ischemică concomitentă, în tratament de întreţinere cu
inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a prezentat vreun efect asupra mortalităţii totale
sau celei cardiovasculare. În cadrul aceleiaşi grupe de pacienți, amlodipina a fost asociată cu creşterea
numărului rapoartelor de edem pulmonar, în pofida unei diferențe nesemnificative în incidența agravării
insuficienței cardiace, comparativ cu placebo.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
A fost întreprins un studiu randomizat, dublu-orb, numit the Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) pentru compararea efectului unor tratamente cu
medicamente noi: amlodipină 2,5-10 mg/d (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/d
(inhibitor ECA) ca medicamente de primă linie, comparativ cu un diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-
25 mg/d în hipertensiunea ușoară spre moderată.
Un total de 33 357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau mai mult au fost randomizați şi au
urmat un tratament cu o durată medie de 4,9 ani. Pacienţii au avut cel puţin unul din factorii adiţionali
de risc coronarian, şi anume: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolării) sau o altă boală cardiovasculară provocată de ateroscleroză (în total 51,5%), diabet
zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă
diagnosticată prin electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumător în momentul
înrolării (21,9%).
Criteriul de evaluare finală primar a fost compus din boala coronariană sau infarctul miocardic non-
letal. 11,3% din pacienţii trataţi cu amlodipină au atins criteriul de evaluare primar, comparativ cu
11,5% din cei trataţi cu clortalidonă (RR 0,98 IÎ 95% [0,90-1,07] p=0,65). Dintre criteriile de evaluare
secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (component al unui criteriu de evaluare finală
cardiovascular compus) a fost semnificativ mai mare în grupul cu amlodipină faţă de grupul cu
clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%), RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu
a existat o diferență semnificativă în rata mortalităţii globale între grupul tratat cu amlodipină,
comparativ cu cel tratat cu clortalidonă (RR 0,96, IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20).
Alte informații:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET a fost un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ.
VA NEPHRON-D a fost un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie
diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-
a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Olmesartan / amlodipină combinație în doză fixă
După administrarea pe cale orală a combinației în doză fixă olmesartan/amlodipină, concentrațiile
plasmatice maxime ale olmesartanului și amlodipinei sunt atinse la 1,5 – 2 ore și, respectiv, 6 – 8 ore.
Rata și gradul de absorbție ale celor două substanțe active din combinația în doză fixă de
olmesartan/amlodipină sunt echivalente cu rata și gradul de absorbție după administrarea celor două
componente active în monoterapie. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea olmesartanului și
amlodipinei din olmesartan/amlodipină.
Olmesartan medoxomil (substanța activă din Olssa)
Absorbţie şi distribuţie
Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele
portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil
netransformat sau lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea absolută
medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C ) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
max
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor unice până la aproximativ 80 mg, administrate oral.
Alimentele au avut un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare,
olmesartanul medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului
legate de sex.
Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de
interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, între
olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice,
administrate concomitent, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic
între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este
neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 – 29 l).
Metabolizare şi eliminare
Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea orală a unei
doze unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost
excretată pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul
radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materii fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de
25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ
40%), cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost
identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea
enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe
cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore,
după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru s-a atins după administrarea primelor
câteva doze şi nu s-a observat acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată.
Clearance-ul renal este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.
Interacţiuni medicamentoase
Colesevelam – chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitentă de 40 mg olmesartan medoxomil şi 3 750 mg de clorhidrat de
colesevelam la subiecţi sănătoşi a dus la reducerea cu 28% a C şi reducerea cu 39% a ASC de
max
olmesartan. Efecte mai mici, reducerea cu 4% a C şi reducerea cu 15% a ASC, s-au observat când
max
olmesartanul medoxomil a fost administrat cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru olmesartan fost redus cu 50-52%, indiferent dacă a fost
administrat concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct. 4.5).
Amlodipină (substanța activă din Olssa)
Absorbție și distribuție
După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită, concentraţiile
plasmatice maxime fiind obținute în decurs de 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea
absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in
vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente.
Metabolizare și eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde
administrării unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în
metaboliţi inactivi. Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca
amlodipină nemodificată.
Olmesartan medoxomil și amlodipină (substanțele active din Olssa)
Grupe speciale de pacienţi
Copii și adolescenți (vârstă sub 18 ani):
Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii și adolescenți.
Persoane vârstnice (cu vârsta de 65 ani și peste):
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu
aproximativ 35% la persoanele vârstnice (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44%
la persoanele foarte vârstnice (cu vârsta ≥75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct.
4.2). Aceasta creştere a ASC poate avea o legătură parţială cu reducerea medie a funcţiei renale la
această grupă de pacienţi. Cu toate acestea, doza recomandată pentru persoanele vârstnice este aceeași,
cu toate că la creșterea dozei este necesară prudență.
Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi
la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut, având ca rezultat creşteri ale ASC şi ale
timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creşterile ASC şi ale timpului
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficiență cardiacă congestivă s-au situat la
valori așteptate la grupul de vârstă studiat. (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%,
82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă, comparativ cu
voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Amlodipina este metabolizată pe scară largă în metaboliți inactivi. Zece procente din substanță se
excretă neschimbată în urină. Modificările concentrației plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu
gradul de insuficiență renală. La acești pacienți, amlodipina poate fi administrată în doză normală.
Amlodipina nu este dializabilă.
Insuficienţă hepatică:
După administrarea orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului au fost cu 6% şi 65% mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din
grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată
de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată, a fost de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze
repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului a fost, din nou, cu
aproximativ 65% mai mare, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi
caracteristici. Valorile medii ale C a olmesartanului au fost similare la pacienţii cu insuficienţă
max
hepatică şi la voluntarii sănătoşi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea de amlodipină la pacienții cu
insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică prezintă scădere a clearance-ului amlodipinei,
rezultând un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung și o creștere a ASC de
aproximativ 40-60% (vezi pct. 4.2 și 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Pe baza profilului non-clinic de toxicitate a fiecărei substanțe, nu se așteaptă nicio exacerbare a
toxicității pentru combinația în doză fixă, deoarece fiecare substanță are ținte diferite, de exemplu,
rinichii pentru olmesartan medoxomil și cordul pentru amlodipină.
Într-un studiu de 3 luni cu toxicitate la doze multiple pentru combinația în doză fixă de olmesartan
medoxomil/amlodipină administrată pe cale orală la șobolani s-au observat următoarele modificări:
scăderea numărului de eritrocite și modificări renale, ambele putând fi induse de către componenta
olmesartan medoxomil; modificări intestinale (dilatare luminală și îngroșare difuză a mucoasei
ileonului și colonului), modificări la nivelul glandelor suprarenale (hipertrofia celulelor glomerulare
corticale și vacuolizarea celulelor fasciculare corticale), și hipertrofia ductelor din glandele mamare,
care pot fi induse de componenta amlodipină. Aceste modificări nu au completat niciuna dintre
toxicitățile raportate până în prezent pentru substanțele individuale, nici nu au adus date noi de
toxicitate, și nu s-au observat efecte toxicologice sinergice.
Olmesartan medoxomil (substanța activă din Olssa)
La şobolani şi câini, în studiile de toxicitate cronică, olmesartanul medoxomil a demonstrat efecte
similare altor antagonişti ai receptorului de AT şi ale altor inhibitori ai ECA: creşterea uremiei (CPU)
şi creatininemiei (prin modificări funcţionale la nivelul rinichilor determinate de blocarea receptorilor
AT ); reducerea greutăţii inimii; scăderea parametrilor hematologici eritrocitari (număr de eritrocite,
hemoglobină, hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale epiteliului
renal, subţierea membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de acţiunea
farmacologică a olmesartanului medoxomil s-au înregistrat, de asemenea, în studiile preclinice cu alţi
antagonişti ai receptorului AT şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse prin administrarea orală
simultană de clorură de sodiu. La ambele specii a fost observată creşterea activităţii reninei plasmatice
şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, care sunt un efect tipic
al clasei inhibitorilor ECA şi al altor antagonişti ai receptorului AT , par să nu aibă nicio semnificaţie
clinică.
In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT , s-a demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil
creşte incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare. În câteva studii in vivo cu olmesartan
medoxomil administrat în doze orale foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte
relevante. Totalitatea datelor unui program amplu de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că
olmesartanul este foarte puţin probabil să exercite efecte genotoxice, în condiţiile utilizării clinice.
Într-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolani precum şi într-un studiu de carcinogenitate
efectuat la şoareci transgenici, în 2 etape a câte 6 luni, nu s-a dovedit potenţialul carcinogen al
olmesartanului medoxomil.
În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate la şobolani, olmesartanul
medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu există nicio dovadă de efect teratogen. Ca şi în cazul altor
antagonişti ai angiotensinei II, supravieţuirea puilor a fost redusă după expunerea la olmesartan
medoxomil şi s-a observat dilataţia bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a
gestației şi în timpul perioadei de alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s-a
demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decât la
femelele gestante de şobolan, dar, cu toate acestea, nu există niciun indiciu de fetotoxicitate.
Amlodipină (substanța activă din Olssa)
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere:
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea parturiţiei, prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor, la doze mari,
de aproximativ 50 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg/kg greutate
corporală.
Afectarea fertilității:
Nu a fost evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi
timp de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg/kg/zi
(de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală). Într-
un alt studiu la șobolani, în care masculii au fost tratați cu besilat de amlodipină timp de 30 de zile la o
doză comparabilă cu doza umană raportată la mg/kg greutate corporală, s-a observat scăderea
hormonului stimulator folicular și a testosteronului la nivel plasmatic, precum și scăderea densității
lichidului spermatic și a numărului de spermatide mature și de celule Sertoli.
Carcinogeneză, mutageneză:
Șobolanii și șoarecii la care s-a adăugat amlodipină în alimentație timp de doi ani, în concentrații
calculate pentru a furniza doze zilnice de 0,5, 1,25 și 2,5 mg/kg/zi, nu au prezentat carcinogenitate.
Doza cea mai mare (similară pentru șoareci, iar pentru șobolani de două ori* mai mare decât doza
maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală) a fost aproape de
doza maximă tolerată de șoareci, dar nu și de șobolani.
Studiile privind mutagenitatea nu au evidențiat efecte legate de medicament la nivelul genelor sau al
cromozomilor.
* Pe baza greutății unui pacient de 50 kg
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Celuloză microcristalină silicifiată
Amidon de porumb pregelatinizat
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu (E470b)
Film – 20 mg/5 mg comprimate filmate:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Film – 40 mg/5 mg comprimate filmate:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Film – 40 mg/10 mg comprimate filmate:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură la păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 și 100 comprimate filmate.
Blister cu calendar (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 56 și 98 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15448/2024/01-13
15449/2024/01-13
15450/2024/01-13
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iunie 2019
Data reînnoirii autorizației: Aprilie 2024
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2024