Prospect Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 20 mg/5 mg comprimate filmate
Producator: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Clasa ATC: antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 15162/2023/01-11 Anexa 2
15163/2023/01-11
15164/2023/01-11
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 20 mg/5 mg comprimate filmate
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 40 mg/5 mg comprimate filmate
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 40 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 20 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de
besilat de amlodipină).
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 5 mg (sub formă de
besilat de amlodipină).
Fiecare comprimat filmat conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină 10 mg (sub formă de
besilat de amlodipină).
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat de 20 mg/5 mg conține lactoză monohidrat 5 mg.
Fiecare comprimat filmat de 40 mg/5 mg conține lactoză monohidrat 10 mg.
Fiecare comprimat filmat de 40 mg/10 mg conține lactoză monohidrat 10 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Pentru comprimatele filmate de 20 mg/5 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare albă, marcate
cu “OA1” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 6,10 mm ± 0,20 mm.
Pentru comprimatele filmate de 40 mg/5 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare albă până la
aproape albă, marcate cu “OA3” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu diametrul de 8,10 mm
± 0,20 mm
Pentru comprimatele filmate de 40 mg/10 mg: comprimate filmate rotunde, de culoare roșu-
cărămiziu, marcate cu “OA4” pe una dintre feţe și netede pe cealaltă față, cu diametru de 8,10 mm ±
0,20 mm
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu
este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil sau amlodipină, administrate în monoterapie (vezi
pct. 4.2 şi pct. 5.1)
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord este de 1 comprimat pe zi.
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 20 mg/5 mg se administrează la pacienţii adulţi a căror
tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipină 5 mg,
administrate în monoterapie.
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 40 mg/5 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune
arterială nu este controlată adecvat cu Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 20 mg/5 mg.
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 40 mg/10 mg se administrează la pacienţii a căror
tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord
40 mg/5 mg.
Se recomandă o stabilire treptată a dozelor componentelor individuale, înainte de trecerea la
combinaţia în doză fixă. În cazul în care este adecvat clinic, poate fi luată în considerare trecerea
directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă.
Pentru a facilita administrarea, pacienţii trataţi cu olmesartan medoxomil şi amlodipină, sub formă de
comprimate separate, pot fi trecuţi la comprimatele de Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord
care conţin aceleaşi doze ale componentelor.
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord poate fi administrat cu sau fără alimente.
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste)
În general, la persoanele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei recomandate, dar creşterea dozei
trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Dacă în cursul stabilirii treptate a dozelor este necesară administrarea dozei maxime zilnice de
olmesartan medoxomil 40 mg , tensiunea arterială trebuie strict monitorizată .
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min),
conform experienţei limitate de administrare de doze mari la această grupă de pacienţi, doza maximă
este de olmesartan medoxomil 20 mg o dată pe zi.
Utilizarea de Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 20 ml/min) nu este recomandată (vezi pct. 4.4, 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice
ale potasiului şi creatininei.
Insuficienţă hepatică
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, se recomandă o doză iniţială de olmesartan medoxomil
10 mg zilnic iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă
hepatică care sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente antihipertensive, se recomandă
monitorizarea strictă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Nu există experienţă cu privire la
utilizarea olmesartanului medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
amlodipinei este prelungit la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi nu s-a stabilit schema terapeutică. Ca
urmare, Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi.
Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior
poate fi crescută lent. Utilizarea Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3)
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord pentru utilizare la copii şi
adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.
Mod de administrare:
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi obstrucţie biliară (vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitentă a Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord cu medicamente care
conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60
ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Din cauza componentei amlodipină, Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord este, de asemenea,
contraindicat la pacienţii cu:
- hipotensiune arterială severă
- şoc (inclusiv şocul cardiogen)
- obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoza aortică de grad mare)
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic post infarct miocardic acut.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu hipovolemie sau depleţie de sodiu:
La pacienţii cu depleţie volumică şi/sau de sodiu, determinată de tratament diuretic intensiv, regim
alimentar cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să
apară hipotensiune arterială simptomatică. Se recomandă corectarea acestei situaţii înainte de
administrarea de Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord sau monitorizarea clinică strictă la
iniţierea tratamentului.
Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron:
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (adică pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau afecţiuni
renale subiacente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează
asupra acestui sistem, cum sunt antagoniştii receptorilor de angiotensină II, a fost asociat cu
hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.
Hipertensiune arterială renovasculară:
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal:
Când se utilizează Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord la pacienţi cu insuficienţă renală, se
recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Utilizarea
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală
severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) (vezi pct. 4.2, 5.2). Nu există experienţă cu privire la
administrarea de Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord la pacienţii cu transplant renal recent sau
la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (adică clearance-ul creatininei < 12 ml/min).
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Insuficienţă hepatică:
Expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică
(vezi pct. 5.2). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Olmesartan
medoxomil/Amlodipină Accord la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească
20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat
utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la
iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. Utilizarea Olmesartan medoxomil/Amlodipină
Accord la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie:
Similar altor antagonişti de angiotensină II şi inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului, în special în
cazul prezenţei insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.5), poate să apară
hiperkaliemie. La pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor plasmatice
ale potasiului.
Utilizarea concomitentă de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de
sare care conţin potasiu sau de alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor
plasmatice ale potasiului (heparină, etc.) trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a
concentraţiilor plasmatice ale potasiului.
Litiu:
Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de Olmesartan
medoxomil/Amlodipină Accord cu litiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Stenozặ de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă:
Din cauza componentei amlodipină din Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord, similar tuturor
celorlalte vasodilatatoare, este indicată precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică
sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar:
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Ca urmare, utilizarea
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă:
La persoanele cu predispoziţie, ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron,
pot fi anticipate modificări ale funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, a căror
funcţie renală poate fi dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost
asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi/sau deces.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată, cu
amlodipină, controlat cu placebo, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasele NYHA
III-IV), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină,
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct.5.1). Blocantele canalelor de calciu,
inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi a mortalităţii.
Enteropatie asemănătoare celei din boala celiacă (sprue):
În cazuri foarte rare, a fost raportată diaree severă, cronică cu pierdere substantială în greutate la
pacienţii tratați cu olmesartan după mai multe luni sau ani de la inițierea medicamentului, probabil
determinată de o reacție de hipersensibilitate întârziată locală. Biopsiile intestinale ale pacienţilor au
demonstrat adeseori atrofia vilozităților. Dacă un pacient dezvoltă aceste simptome în timpul
tratamentului cu olmesartan, trebuie excluse alte etiologii. Trebuie luată în considerare întreruperea
tratamentului cu olmesartan dacă nu este identificată nicio altă etiologie. Dacă diareea nu se
ameliorează în cursul săptămânii după întreruperea tratamentului, trebuie consultat și un alt specialist
(de exemplu un gastroenterolog).
Diferenţe etnice:
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre
comparativ cu pacienţii aparţinând celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a
statusului hiporeninemic în cadrul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.
Vârstnici:
Creşterea dozei la persoane vârstnice trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).
Sarcina:
Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care
nu este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II, pacientele
care au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de
siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul
cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat
tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Alte atenţionări:
Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu boală
ischemică cerebrovasculară, scăderea marcată a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic
sau accident vascular cerebral.
Excipienți:
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză,
deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Potenţiale interacţiuni legate de combinaţia în doză fixă Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord:
Trebuie luate în calcul în cazul administrării concomitente cu
Alte medicamente antihipertensive:
Efectul de scădere al tensiunii arteriale al Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord poate fi crescut
prin administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa blocante,
diuretice).
Interacţiuni potenţiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Olmesartan
medoxomil/Amlodipină Accord:
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu:
Inhibitori ECA, blocanţii receptorilor angiotensinei II sau aliskiren:
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, a blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiului:
Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori
de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor plasmatice
ale potasiului (de exemplu: heparină, inhibitori ai ECA) poate determina creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă trebuie prescrise concomitent cu Olmesartan
medoxomil/Amlodipină Accord medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale
potasiului, este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului.
Litiu:
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi,
rar, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea
concomitentă a Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord cu litiul (vezi pct. 4.4). Dacă se dovedeşte
necesară administrarea concomitentă a Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord cu litiul, este
recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Administrare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective:
În cazul administrării simultane de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS, poate să apară atenuarea
efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II cu
AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi poate determina o creştere a
concentraţiei plasmatice a potasiului. Ca urmare, este recomandată monitorizarea funcţiei renale la
iniţierea unui astfel de tratament concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Colesevelam chelator ai acizilor biliari:
Administrarea concomitentă de clorhidrat de colesevelam chelator ai acizilor biliari reduce expunerea
sistemică și concentrația plasmatică maximă de olmesartan şi reduce t1/2. Administrarea olmesartan
medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interacțiunii dintre
medicamente. Trebuie luată în considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore
înainte de doza de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 5.2).
Informaţii suplimentare:
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s-a observat o scădere uşoară a
biodisponibilităţii olmesartanului.
Olmesartanul medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau
farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei. La subiecţii sănătoşi, administrarea
concomitentă a olmesartanului medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte clinic semnificative asupra
farmacocineticii niciuneia dintre componente.
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului
uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare
minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului
P450 enumerate mai sus.
Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină din Olmesartan medoxomil/Amlodipină
Accord:
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4:
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inihibitori de
protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină.
Semnificaţia clinică a acestor variaţii farmacocinetice poate fi mai pronunţată la persoanele vârstnice.
Există un risc crescut de hipotensiune arterială. Se recomandă supravegherea pacienților și, astfel,
poate fi necesară ajustarea dozelor.
Inductorii CYP3A4:
La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a
amlodipinei poate varia. Prin urmare, trebuie monitorizată tensiunea arterială și ajustată doza atât în
timpul cât și după administrarea de medicație concomitentă, în special inductori puternici ai CYP3A4
(de exemplu, rifampicină, hypericum perforatum).
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi
poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând potenţarea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenţează efectul de scădere al tensiunii
arteriale al altor medicamente antihipertensive.
În studii clinice privind interacţiunea, amlodipina nu influenţează farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei sau a warfarinei.
Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80
mg a determinat o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în
monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
Tacrolimus: există riscul creșterii concentrațiilor plasmatice de tacrolimus în sânge atunci când este
administrat concomitent cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea de
amlodipină la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea nivelului sanguin al
tacrolimusului și ajustarea dozei de tacrolimus, după caz.
Inhibitori mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin , factorul țintă al rapamicinei ): Inhibitorii
mTOR, cum ar fi sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un
inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente a inhibitorilor mTOR, amlodipina poate
crește expunerea inhibitorilor mTOR.
Ciclosporină: într-un studiu prospectiv la pacienții cu transplant renal, a fost observată o creștere
medie de 40% a nivelurilor minime de ciclosporină atunci când se utilizează concomitent cu
amlodipină. Administrarea concomitentă a Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord cu
ciclosporină poate crește expunerea la ciclosporină. Monitorizarea prin intermediul nivelelor de
ciclosporină în timpul utilizării concomitente și reducerea dozei de ciclosporină ar trebui efectuată
după cum este necesar.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu există date cu privire la utilizarea Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord la gravide. La
animale, nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu Olmesartan
medoxomil/Amlodipină Accord.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord)
Administrarea antagoniştilor angiotensinei II nu este recomandată în cursul primului trimestru de
sarcină (vezi pct. 4.4). Administrarea antagoniştilor angiotensinei II este contraindicată în cursul
trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Cu toate că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o
uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deoarece nu există date epidemiologice controlate asupra
riscului utilizării antagoniştilor angiotensinei II, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri
similare.
În cazul în care continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv
alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării
unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se
începe un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II în trimestrul al doilea şi al treilea
de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în
osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială,
hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la antagonişti ai angiotensinei II a avut loc din al doilea trimestru de sarcină se
recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai angiotensinei II trebuie atent
monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipinặ (substanţă activă din Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord)
Date asupra unui număr limitat de sarcini expuse, nu indică faptul că amlodipina sau alt antagonist al
receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, există riscul unui
travaliu prelungit.
În concluzie, Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord nu este recomandat în timpul primului
trimestru de sarcină şi este contraindicat în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
(vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
La şobolani, olmesartanul se excretă în lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte dacă
olmesartanul se excretă în laptele matern.
Amlodipina se excretă în laptele matern. Procentul din doza maternă primit de către sugar a fost
estimat cu un interval intercuartilic de 3 – 7% și un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra
sugarilor nu este cunoscut.
În timpul alăptării, Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord nu este recomandat şi este de preferat
tratamentul cu alte medicamente cu profiluri de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în
special în timpul alăptării unui copil nou-născut sau prematur.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord poate avea o influenţă mică sau moderată asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
La pacienţi care urmează tratament antihipertensiv pot apărea ocazional ameţeli, cefalee, greaţă sau
oboseală, care pot afecta capacitatea de a reacţiona. Se recomandă prudență în special la începutul
tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord:
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Olmesartan
medoxomil/Amlodipină Accord sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) şi ameţelile (4,5%).
Reacţiile adverse ale Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord în studii clinice, după punerea pe
piaţă şi raportate spontan au fost enumerate în tabelul de mai jos ca reacţii adverse ale fiecărui
component în parte, olmesartan medoxomil şi amlodipina având la bază profilul de siguranţă al acestor
substanţe.
Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s-a folosit următoarea convenție:
Foarte frecvente ( 1 /10)
Frecvente ( 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100)
Rare ( 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Clasificarea Reacţii adverse Frecvenţă
MedDRA
pe aparate,
sisteme şi Combinaţia în doză Olmesartan Amlodipina
organe fixă
olmesartan/amlodipin
a
Tulburări Leucocitopenie Foarte rare
hematologice
şi limfatice Trombocitopenie Mai puţin Foarte rare
frecvente
Tulburări ale Reacţii Rare Foarte rare
sistemului alergice/hipersensibilitat
imunitar e la medicament
Reacţii anafilactice Mai puţin
frecvente
Tulburări Hiperglicemie Foarte rare
metabolice şi
de nutriţie Hiperkaliemie Mai puţin frecvente Rare
Hipertrigliceridemie Frecvente
Hiperuricemie Frecvente
Tulburări Confuzie Rare
psihice Depresie Mai puţin
frecvente
Insomnie Mai puţin
frecvente
Iritabilitate Mai puţin
frecvente
Scăderea libidoului Mai puţin frecvente
Modificări ale dispoziţiei Mai puţin
(inclusiv anxietate) frecvente
Ameţeli Frecvente Frecvente Frecvente
Tulburări ale Disgeuzie Mai puţin
sistemului frecvente
nervos Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente (în
special la
începutul
tratamentului)
Hipertonie Foarte rare
Hipoestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Letargie Mai puţin frecvente
Parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Neuropatie periferică Foarte rare
Ameţeli posturale Mai puţin frecvente
Tulburări de somn Mai puţin
frecvente
Somnolenţă Frecvente
Sincopă Rare Mai puţin
frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente
Tulburări Cu frecvență
extrapiramidale necunoscută
Tulburări Tulburări de vedere Frecvente
oculare (inclusiv diplopia)
Tulburări Tinitus Mai puţin
acustice şi frecvente
vestibulare Vertij Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări Angina pectorală Mai puţin Mai puţin
cardiace frecvente frecvente
(inclusiv
agravarea
anginei
pectorale)
Aritmie (inclusiv Mai puțin
bradicardia, tahicardia frecvente
ventriculară şi fibrilaţia
atrială)
Infarct miocardic Foarte rare
Palpitaţii Mai puţin frecvente Frecvente
Tahicardie Mai puţin frecvente
Tulburări Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente Rare Mai puţin
vasculare frecvente
Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente
ortostatică
Eritem facial tranzitoriu Rare Frecvente
Vasculită Foarte rare
Tulburări Bronşită Frecvente
respiratorii, Tuse Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin
toracice şi frecvente
mediastinale Dispnee Mai puţin frecvente Frecvente
Faringită Frecvente
Rinită Frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări Durere abdominală Frecvente Frecvente
gastro- Stări alterate ale Frecvente
intestinale intestinului (inclusiv
diareea şi constipaţia)
Constipaţie Mai puţin frecvente
Diaree Mai puţin frecvente Frecvente
Xerostomie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente
Gastrită Foarte rare
Gastroenterită Frecvente
Hiperplazie gingivală Foarte rare
Greaţă Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente
Pancreatită Foarte rare
Durere abdominală Mai puţin frecvente
superioară
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Enteropatie Foarte rare
asemănătoare celei din
boala celiacă (sprue)
(vezi pct. 4.4)
Tulburări Valori crescute ale Frecvente Foarte rare
hepatobiliare enzimelor hepatice (mai
consistente în
prezenţa
colestazei)
Hepatită Foarte rare
Icter Foarte rare
Hepatită autoimună* Cu
frecvență
necunoscută
Afecţiuni Alopecia Mai puţin
cutanate şi frecvente
ale ţesutului
subcutanat Angioedem Rare Foarte rare
Dermatita alergică Mai puţin
frecvente
Eritem multiform Foarte rare
Exantema Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Dermatita exfoliativă Foarte rare
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Fotosensibilitate Foarte rare
Prurit Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Purpură Mai puţin
frecvente
Edem Quincke Foarte rare
Erupţie cutanată Mai puţin frecvente Mai puţin Mai puţin
tranzitorie frecvente frecvente
Decolorarea pielii Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens- Foarte rare
Johnson
Necroliză epidermică Cu frecvență
toxică necunoscută
Urticarie Rare Mai puţin Mai puțin
frecvente frecvente
Tulburări Edem articular Frecvente
musculo- Artralgie Mai puţin
scheletice şi frecvente
ale ţesutului Artrită Frecvente
conjunctiv Dorsalgie Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Spasm muscular Mai puţin frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Mialgie Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Durere în extremităţi Mai puţin frecvente
Dureri scheletice Frecvente
Tulburări Insuficienţă renală acută Rare
renale şi ale Hematurie Frecvente
căilor urinare Creşterea frecvenţei Mai puţin
urinării frecvente
Tulburări de micţiune Mai puţin
frecvente
Nicturie Mai puţin
frecvente
Polachiurie Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală Rare
Infecţia tractului urinar Frecvente
Tulburări ale Disfuncţie Mai puţin frecvente Mai puţin
aparatului erectilă/impotenţă frecvente
genital şi Ginecomastie Mai puţin
sânului frecvente
Tulburări Astenie Mai puţin frecvente Mai puţin Frecvente
generale şi la frecvente
nivelul Durere în piept Frecvente Mai puţin
locului de frecvente
administrare Edem facial Rare Mai puţin
frecvente
Fatigabilitate Frecvente Frecvente Frecvente
Simptome asemănătoare Frecvente
gripei
Letargie Rare
Stare generală de rău Mai puţin Mai puţin
frecvente frecvente
Edem Frecvente Foarte
frecvente
Durere Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem periferic Frecvente Frecvente
Edem cu godeu Frecvente
Investigaţii Creşterea creatininemiei Mai puţin frecvente Rare
diagnostice
Creşterea concentrației Frecvente
plasmatice a creatin
fosfokinazei
Scăderea potasemiei Mai puţin frecvente
Creşterea uremiei Frecvente
Creşterea uricemiei Mai puţin frecvente
Creşterea valorilor serice Mai puţin frecvente
a gama glutamil
transferazei
Scăderea greutăţii Mai puţin
corporale frecvente
Creşterea greutăţii Mai puţin
corporale frecvente
În asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai receptorilor angiotensinei II, au fost raportate
cazuri izolate de rabdomioliză. Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal la
pacienţii trataţi cu amlodipină.
*După punerea pe piață au fost raportate cazuri de hepatită autoimună cu o latență de la câteva luni
până la câțiva ani, care au fost reversibile după întreruperea administrării de olmesartan.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
e-mail: [email protected]
Website: www.anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Nu există experienţă privind supradozajul cu Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord. Efectele
cele mai probabile ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi
tahicardia; bradicardia poate fi întâlnită dacă apare stimulare parasimpatică (vagală). Este de aşteptat
ca supradozajul cu amlodipină să determine vasodilataţie periferică marcată cu hipotensiune arterială
marcată şi, posibil, tahicardie reflexă. S-a raportat hipotensiune arterială sistemică marcată şi potenţial
prelungită până la şoc urmat de deces.
Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină,
care se poate manifesta cu debut întârziat (24-48 ore de la administrare) și necesită suport ventilator.
Măsurile de resuscitare precoce de menținere a perfuziei și debitului cardiac (care includ
supraîncărcarea volemică) pot fi factori precipitanți.
Abordare terapeutică
Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a
demonstrat că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia de amlodipină
reduce substanţial absorbţia amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu Olmesartan
medoxomil/Amlodipină Accord necesită tratament intensiv de susţinere a sistemului cardiovascular,
incluzând monitorizarea strictă a funcţiei cardiace şi pulmonare, ridicarea extremităţilor şi evaluarea
volumului circulator şi a debitului urinar. Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale
poate fi util un vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe contraindicaţii pentru utilizarea sa.
Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a contracara efectele blocării
canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializă al olmesartanului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul
ATC: C09DB02.
Mecanism de acţiune
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord este o combinaţie între un antagonist al receptorului de
angiotensină II, olmesartan medoxomil şi un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină.
Combinaţia dintre aceste substanţe active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducând
tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord
Într-un studiu cu design factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu durată de 8
săptămâni, efectuat la 1940 de pacienţi (71% de tip caucazian şi 29% de tip non-caucazian),
tratamentul cu fiecare combinaţie de doze a Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord a determinat
scăderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice şi sistolice, comparativ cu administrarea
în monoterapie a fiecărei componente. Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost
dependentă de doză: -24/-14 mmHg (combinaţia 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinaţia
40 mg/5 mg) şi -30/-19 mmHg (combinaţia 40 mg/10 mg).
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 40 mg/5 mg a scăzut tensiunea arterială
sistolică/diastolică, în clinostatism, cu 2,5/1,7 mm Hg în plus faţă de Olmesartan
medoxomil/Amlodipină Accord 20 mg/5 mg. În mod similar, Olmesartan medoxomil/Amlodipină
Accord 40 mg/10 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică în clinostatism, cu încă
4,7/3,5 mm Hg faţă de Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 40 mg/5 mg.
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale
(<140>
fost de 42,5%, 51,0% şi 49,1% pentru Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 20 mg/5 mg,
40 mg/5 mg, respectiv 40 mg/10 mg.
Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv al Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord a fost, în
general, obţinută în primele 2 săptămâni de tratament.
Un al doilea studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării
amlodipinei la tratamentul pacienţilor caucazieni a căror tensiune arterială a fost inadecvat controlată
după 8 săptămâni administrare de olmesartan medoxomil 20 mg , în monoterapie.
La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu olmesartan medoxomil 20 mg , tensiunea
arterială sistolică/diastolică s-a redus cu -10,6/-7,8 mm Hg, după un tratament cu durata de
8 săptămâni. Adăugarea a 5 mg amlodipină, timp de 8 săptămâni, a determinat reducerea tensiunii
arteriale sistolice/diastolice cu -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale
(<140>
fost de 44,5% pentru pacienţii trataţi cu combinaţia 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la cei trataţi
numai cu 20 mg olmersatan medoxomil.
Un studiu suplimentar a evaluat adăugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienţi
caucazieni, a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat după 8 săptămâni de monoterapie cu
amlodipină 5 mg .
La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu amlodipină 5 mg , tensiunea arterială
sistolică/diastolică a fost redusă cu -9,9/-5,7 mm Hg, după încă 8 săptămâni. Adăugarea de 20 mg
olmesartan medoxomil a avut ca rezultat scăderea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -15,3/-9,3
mmHg, iar adăugarea de 40 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scădere a tensiunii arteriale
cu-16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale
(<140>
de 29,9% la grupul care a fost tratat în continuare 5 mg amlodipină, în monoterapie, de 53,5% la
grupul tratat cu Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 20 mg/5 mg şi de 50,5% la grupul tratat
cu Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 40 mg/5 mg.
Nu sunt disponibile date randomizate la pacienţii hipertensivi a căror tensiune arterială nu este
controlată terapeutic, care urmează tratament combinat cu Olmesartan medoxomil/Amlodipină
Accord, administrat în doză medie, comparativ cu cei la care se stabilesc treptat dozele de amlodipină
sau olmesartan, utilizate în monoterapie, până la doză maximă.
Cele trei studii efectuate confirmă faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale al Olmesartan
medoxomil/Amlodipină Accord, administrat o dată pe zi, s-a menţinut pe toată durata intervalului de
24 ore dintre doze, cu un raport între valoarea minimă şi cea maximă pentru răspunsul sistolic şi cel
diastolic de 71% – 82% şi cu eficacitate menţinută în interval de 24 de ore, confirmată prin
monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv al Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord a fost similar, indiferent de
vârstă şi sex şi a fost asemănător la pacienţii cu şi fără diabet zaharat.
În două studii deschise, nerandomizate, extinse, după un an de tratament, s-a demonstrat eficacitatea
susţinută a utilizării Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 40 mg/5 mg, la 49 -67 % dintre
pacienţi.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord)
Componenta olmesartan medoxomil a Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord este un antagonist
selectiv al receptorului de angiotensină II de tip 1 (AT ). Olmesartanul medoxomil este convertit rapid
la metabolitul activ farmacologic, olmesartan. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al
sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi are un rol important în fiziopatologia hipertensiunii
arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării
aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu. Olmesartanul blochează efectul
vasoconstrictor şi pe cel de stimulare a secreţie de aldosteron al angiotensinei II, prin blocarea legării
sale de receptorul AT , la nivel tisular, incluzând muşchii netezi vasculari şi glanda suprarenală.
Acţiunea olmesartanului este independentă de sursa sau de calea sintezei angiotensinei II.
Antagonizarea selectivă a receptorilor angiotensinei II (AT ) de către olmesartan determină creşterea
concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi II şi la uşoară scădere a concentraţiilor
plasmatice ale aldosteronului.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil determină o scădere de lungă durată a
tensiunii arteriale, dependentă de doză. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.
După administrarea o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartanul medoxomil
determină o scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre
doze. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea
aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.
În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale s-au obţinut după 8 săptămâni
de la iniţierea tratamentului, cu toate că un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii
arteriale a fost observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.
Efectul olmesartanului medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.
Studiul clinic randomizat cu olmesartan de prevenire a microalbuminuriei din diabet (The Randomised
Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) care a inclus 4447 de pacienţi
cu diabet zaharat de tip 2, cu albuminurie normală și cel puțin un factor suplimentar de risc
cardiovascular, a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia debutul
microalbuminuriei. În timpul duratei medii de urmărire de 3,2 ani, pacienţilor le-a fost administrat fie
olmesartan fie placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, cu excepția inhibitorilor
ECA sau a blocanţilor receptorilor angiotensinei (BRA).
Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului în favoarea olmesartan privind criteriul de
evaluare primar de timp până la debutul microalbuminuriei. După ajustarea diferențelor tensiunii
arteriale această reducere a riscului nu a mai fost semnificativă statistic. Microalbuminuria a apărut la
8,2% dintre pacienţii din grupul de olmesartan (178 din 2160 pacienți) și 9,8% în grupul placebo (210
din 2139).
Criteriile de evaluare secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 de pacienți (4,3%) cu
olmesartan și la 94 de pacienți (4,2%) cu placebo. Incidenţa mortalităţii cardiovasculare a fost mai
mare cu olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 de pacienţi (0,7%) față de 3 pacienți
(0,1%)), in pofida unor rate similare pentru accident vascular cerebral non-letal (14 de pacienţi (0,6%)
faţă de 8 pacienţi ( 0,4%)), infarct miocardic non-letal (17 de pacienţi (0,8%) comparativ cu 26
pacienți (1,2%)) și mortalitate non-cardiovasculară (11 pacienți (0,5%) față de 12 pacienți (0,5%)).
Mortalitatea generală cu olmesartan a crescut numeric (26 de pacienţi (1,2%) faţă de 15 pacienţi
(0,7%)), care a fost determinată în principal de un număr mai mare de evenimente cardiovasculare
letale.
În studiul clinic ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in
Diabetic Nephropathy Trial) s-au investigat efectele olmesartanului asupra rezultatelor renale şi
cardiovasculare la 577 pacienţi randomizaţi japonezi și chinezi şi cu diabet zaharat de tip 2 cu
nefropatie cu semnificaţie clinică. În timpul duratei medii de urmarire de 3,1 ani, pacienţilor le-a fost
administrat fie olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv
inhibitori ai ECA.
Criteriul de evaluare primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininemiei,
boală renală în stadiu terminal, toate cauzatoare de deces), a avut loc la 116 de pacienţi din grupul
olmesartan (41,1%) și 129 de pacienți din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p =
0,791). Criteriul de evaluare final compus cardiovascular secundar a apărut la 40 de pacienți tratați cu
olmesartan (14,2%) și 53 de pacienți li s-a administrat placebo (18,7%). Criteriul de evaluare
cardiovascular compus a inclus deces cardiovascular la 10 (3,5%) pacienții tratați cu olmesartan
comparativ cu 3 (1,1%) care au primit placebo, mortalitatea generală 19 (6,7%) comparativ cu 20
(7,0%), accident vascular cerebral non-fatal 8 (2,8%) comparativ cu 11 (3,9%) și infarct miocardic
non-fatal 3 (1,1%) față de respectiv 7 (2,5%).
Amlodipină (substanţă activă din Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord)
Componenta amlodipină din Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord este un blocant al canalelor
de calciu, care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele de tip L, voltaj-
dependente de la nivelul inimii şi muşchilor netezi. Datele experimentale indică faptul că amlodipina
se leagă atât de situsurile de legare dihidropiridinice cât şi de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina
acţionează relativ selectiv la nivel vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede
vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei provine din
efectul relaxant direct asupra muşchilor netezi arteriali, care determină scăderea rezistenţei periferice
şi, astfel, la scăderea tensiunii arteriale.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina determină o scădere a tensiunii arteriale,
dependentă de doză, de lungă durată. Nu există nicio dovadă cu privire la hipotensiune arterială după
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.
După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o
scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de
lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace şi ale
concentraţiilor plasmatice ale catecolaminelor. La pacienţii cu hipertensiune arterială, cu funcţie renală
normală, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare
glomerulară şi au efect asupra fluxului plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau
proteinurie.
În studii de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe
teste de exerciţiu fizic, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II –IV NYHA, s-a constatat
faptul că amlodipina nu produce nici o deteriorare clinică, cuantificabilă prin toleranţa la exerciţii
fizice, fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice.
Un studiu controlat cu placebo (PRAISE) destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa
III-IV NYHA, trataţi cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a demonstrat că amlodipina nu
determină creşterea riscului de deces sau a riscului combinat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă.
Într-un studiu de urmărire, controlat cu placebo, de lungă durată (PRAISE 2) cu amlodipină la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV NYHA, fără simptome clinice sau obiective sugestive de
etiologie ischemică, la doze stabile de inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut nici
un efect asupra mortalităţii totale sau cardiovasculare. La aceeaşi grupă de pacienți tratamentul cu
amlodipină a fost asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar, cu toate că nu poate fi
relaţionat cu o diferenţă semnificativă în incidenţa agravării insuficienţei cardiace faţă de placebo.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni
înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de
51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie
ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în
momentul includerii în studiu (21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a
administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu
toate aceste, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu
amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20.
Alte informaţii:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord
După administrarea pe cale orală de Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord, concentraţiile
plasmatice maxime ale olmesartanului şi amlodipinei sunt atinse la 1,5 – 2 ore, respectiv 6 – 8 ore.
Viteza şi extinderea absorbţiei celor două substanţe active din compoziţia Olmesartan
medoxomil/Amlodipină Accord sunt echivalente cu viteza şi extinderea absorbţiei după ingestia celor
două componente sub formă de comprimate separate. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea
olmesartanului şi amlodipinei din compoziţia Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord)
Absorbţie şi distribuţie
Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele
portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil
netransformat sau lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea absolută
medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C ) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
max
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi, ca urmare, olmesartanul
medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului
legate de sex.
Olmesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de
interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, între
olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice,
administrate concomitant, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic
între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este
neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 – 29 l).
Metabolizare şi eliminare:
Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale
unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată
pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul
radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materiile fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de
25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ
40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost
identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea
enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe
cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore,
după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru este atinsă după administrarea primelor
câteva doze şi nu se observă acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-
ul renal este de aproximativ 0,5 – 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.
Interacțiuni medicamentoase
Colesevelam chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitentă de olmesartan medoxomil 40 mg și clorhidrat de colesevelam 3750 mg la
subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a Cmax și reducerea cu 39% a ASC de olmesartan. Efecte
mai mici, reducerea cu 4% a Cmax și reducerea cu 15% a ASC s-au observat când olmesartan
medoxomil a fost administrat cu 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare pentru olmesartan fost redus cu 50-52%, indiferent dacă sunt administrate
concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct.4.5).
Amlodipinặ (substanţă activă din Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord)
Absorbţie şi distribuţie
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între
64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că
aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Absorbția amlodipinei nu este influenţată de aportul concomitent de alimente.
Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic la metaboliţi inactivi şi se excretă pe cale urinară 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Olmesartan medoxomil şi amlodipină (substanţele active din Olmesartan medoxomil/Amlodipină
Accord)
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
La copii şi adolescenţi, nu sunt disponibile date de farmacocinetică.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste)
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creşte cu
aproximativ 35% la persoane vârstnice (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la
persoanele foarte vârstnice (cu vârsta ≥ 75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct.
4.2). Aceasta creştere a ASC poate avea o legătură parţială cu reducerea medie a funcţiei renale la
această grupă de pacienţi. Cu toate că schema terapeutică recomandată la vârstnici este aceeaşi se
recomandă totuși precauţie în cazul creşterii dozelor.
Durata de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este comparabilă la
pacienţii tineri şi la cei vârstnici. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei are tendință de scădere,
determinând o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. În acest studiu,
creşterea ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţi cu insuficienţă
cardiacă congestivă a corespuns așteptărilor pentru pacienții din această grupă de vârstă. (vezi pct.
4.4).
Insuficienţă renală:
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%,
82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu
voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la metaboliţi inactivi. Zece procente din substanţă se
excretă sub formă nemodificată pe cale urinară. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu
au legătură cu gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în
doză uzuală. Amlodipina nu este dializabilă.
Insuficienţă hepatică:
După administrare orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului sunt cu 6% şi 65% mai
mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din
grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată
de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii
insuficienţă hepatică moderată, este de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze
repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartanului este, din nou, cu
aproximativ 65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi
caracteristici. Valorile medii ale C a olmesartanului sunt similare la pacienţii cu insuficienţă
max
hepatică şi la voluntarii sănătoşi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.4).
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică, clearance-ul amlodipinei este redus şi timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este prelungit, rezultând o creştere a ASC cu aproximativ 40 – 60% (vezi
pct. 4.2, 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Având la bază profilul de toxicitate non-clinic al fiecărei substanţe în parte, nu este de aşteptat o
exacerbare a toxicităţii în cazul combinaţiei în doză fixă, deoarece fiecare substanţă are ţinte diferite,
adică rinichii în cazul olmesartanului medoxomil şi inima în cazul amlodipinei.
Într-un studiu de toxicitate cu doze repetate, cu durată de 3 luni, efectuat la şobolani, s-a demonstrat că
administrarea orală de olmesartan medoxomil şi amlodipină, în combinaţie, a determinat următoarele
modificări: scăderea numărului de hematii în hemoleucogramă şi modificări renale, ambele putând fi
induse de componenta olmesartan medoxomil; modificări la nivelul intestinului (dilatarea luminală şi
îngustarea difuză a mucoasei ileusului şi colonului) şi modificări la nivelul glandelor suprarenale
(hipertrofia celulelor glomerulare corticale şi vacuolizarea celulelor corticale fasciculare) şi hipertrofia
ductelor glandelor mamare, care pot fi induse de componenta amlodipină. Aceste modificări nici nu au
agravat toxicitatea existentă şi raportată anterior a fiecărui medicament în parte, nu au indus toxicitate
suplimentară şi nu au fost observate efecte toxice sinergice.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord)
La şobolani şi câini, în studiile de toxicitate cronică olmesartanul medoxomil a demonstrat efecte
similare altor antagonişti ai receptorului de AT şi ale altor inhibitori ai ECA: creşterea uremiei (CPU)
şi creatininemiei; reducerea greutăţii inimii; scăderea parametrilor hematologici eritrocitari (număr de
eritrocite, hemoglobină, hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale
epiteliului renal, subţierea membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de
acţiunea farmacologică a olmesartanului medoxomil s-au înregistrat, de asemenea, în studiile
preclinice cu alţi antagonişti ai receptorului AT şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse de
administrarea orală simultană de clorură de sodiu. La ambele specii, a fost observată creşterea
activităţii reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste
modificări, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor ECA şi al altor antagonişti ai receptorului
AT , par să nu aibă nicio semnificaţie clinică.
In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT , s-a demonstrat faptul că olmesartanul medoxomil
creşte incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare . În câteva studii in vivo cu olmesartan
medoxomil administrat în doze orale foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte
relevante. Totalitatea datelor unui program restrâns de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că
olmesartanul medoxomil este puţin probabil să exercite efecte genotoxice, în condiţiile utilizării
clinice.
Într-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolani precum şi într-un studiu de carcinogenitate
efectuat la şoareci transgenici, în 2 etape a cîte 6 luni, nu s-a dovedit potenţialul carcinogen al
olmesartanului medoxomil.
În studiile reproductive efectuate la şobolani, olmesartanul medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu
există nicio dovadă de efect teratogen. Ca şi în cazul altor antagonişti ai angiotensinei II,
supravieţuirea descendenţilor a fost redusă după expunerea la olmesartan medoxomil şi s-a observat
dilataţia bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a sarcinii şi în timpul perioadei de
alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s-a demonstrat faptul că olmesartanul
medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decât la femelele gestante de şobolan, dar, cu
toate acestea, nu există niciun indiciu de fetotoxicitate.
Amlodipinặ (substanţă activă din Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord)
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m ) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m ) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină silicifiată (celuloză microcristalină cu dioxid de siliciu coloidal anhidru)
Lactoză monohidrat
Stearat de magneziu
Povidonă K-30
Filmul comprimatului:
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 20 mg/5 mg
Opadry II 85F18422 White:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 40 mg/5 mg
Opadry II 85F520132 Yellow:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Olmesartan medoxomil/Amlodipină Accord 40 mg/10 mg
Opadry II 85F565114 Brown:
Alcool polivinilic
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 3350
Talc
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Flacon din PEÎD: a se utiliza în termen de 90 de zile de la data deschiderii.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din OPA-Al-PVC/Al:
Blistere din OPA-Al-PVC/Al a câte 28, 30, 56, 90 sau 98 comprimate sau blistere doze unitare din
OPA-Al-PVC/Al a 28 sau 30 comprimate.
Flacon din PEÎD:
Flacon alb opac din PEÎD cu capac alb din polipropilenă, care împiedică deschiderea de către copii, ce
conție 30 sau 90 comprimate.
Flacon alb opac din PEÎD cu capac alb din polipropilenă cu filet continuu, ce conține 500 sau 1000
comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
15162/2023/01-11
15163/2023/01-11
15164/2023/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Ianuarie 2018.
Reînnoirea autorizației: Octombrie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2023