Prospect Olanzapină Arena 2,5 mg comprimate filmate
Producator: Arena Group S.A.
Clasa ATC: diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05AH03.
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 11226/2018/01-11 Anexa 2
11227/2018/01-11
11228/2018/01-11
11229/2018/01-11
Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Olanzapină Arena 2,5 mg comprimate filmate
Olanzapină Arena 5 mg comprimate filmate
Olanzapină Arena 10 mg comprimate filmate
Olanzapină Arena 15 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Olanzapină Arena 2,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 2,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 40 mg şi lecitină (soia) 0,048 mg.
Olanzapină Arena 5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 80 mg şi lecitină (soia) 0,096 mg.
Olanzapină Arena 10 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 10 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 160 mg şi lecitină (soia) 0,192 mg.
Olanzapină Arena 15 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine olanzapină 15 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 240 mg şi lecitină (soia) 0,288 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Olanzapină Arena 2,5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă cu diametrul de 6.1mm±0.1mm și grosimea
de 2.6mm±0.2mm, marcate cu D pe una dintre fețe.
Olanzapină Arena 5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă cu diametrul de 8.1mm±0.1mm și grosimea
de 3.1mm±0.2mm.
Olanzapină Arena 10 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 10.1mm±0.1mm și grosimea
de 4.1mm±0.2mm, cu o linie mediană pe una din fețe
Olanzapină Arena 15 mg comprimate filmate
Comprimate filmate alungite, biconvexe, de culoare albastru deschis cu dimensiuni de
16.1mm±0.1mm, 7.7mm±0.1mm și grosime de 3.9mm±0.2mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Adulţi:
Olanzapina este indicată pentru tratamentul schizofreniei.
La pacienţii care au răspuns iniţial la olanzapină, tratamentul de întreţinere cu olanzapină este eficace
în menţinerea ameliorării clinice.
Olanzapina este indicată în tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe.
Olanzapina este indicată pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu tulburare bipolară, al căror
episod maniacal a răspuns la tratamentul cu olanzapină (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi:
Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de olanzapină este de 10 mg/zi.
Episoade maniacale: Doza iniţială este de 15 mg ca doză zilnică unică în monoterapie sau 10 mg pe zi
în terapia asociată (vezi pct. 5.1).
Prevenirea recurenţelor în tulburarea bipolară: Doza iniţială recomandată este de 10 mg/zi. Pentru
pacienţii la care s-a administrat olanzapină pentru tratamentul episoadelor maniacale, tratamentul de
prevenire a recăderilor se continuă cu aceeaşi doză. Tratamentul cu olanzapină trebuie continuat (cu
ajustarea dozelor dacă este necesar) dacă apare un nou episod maniacal, mixt sau depresiv, cu
medicaţie suplimentară, în funcţie de indicaţiile terapeutice, pentru tratamentul simptomelor
modificărilor de dispoziţie.
În timpul tratamentului schizofreniei, episoadelor maniacale şi prevenirii recurenţelor din tulburarea
bipolară, doza zilnică poate fi ajustată în funcţie de starea clinică individuală, în intervalul 5-20 mg/zi.
O creştere până la o doză mai mare decât doza iniţială recomandată este indicată numai după
reevaluarea clinică adecvată şi nu trebuie realizată, în general, la intervale mai mici de 24 ore.
Olanzapina se poate administra indiferent de orarul meselor, deoarece absorbţia nu este afectată de
alimente. La întreruperea tratamentului cu olanzapină trebuie luată în considerare reducerea treptată a
dozei.
Copii şi adolescenţi:
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei la copii şi adolescenţi sub 18 ani datorită lipsei informaţiilor
referitoare la siguranţă şi eficacitate. În studiile clinice de scurtă durată la pacienţi adolescenţi s-a
raportat o magnitudine mai mare a creşterii în greutate, a alterărilor lipidelor şi prolactinei faţă de
studiile la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).
Vârstnici:
Nu este indicată folosirea de rutină a unei doze iniţiale mai mici (5 mg/zi), dar aceasta trebuie luată în
considerare la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste, atunci când factorii clinici o justifică (vezi şi pct.
4.4).
Insuficienţă renală şi/sau hepatică:
La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (5 mg). În caz de insuficienţă
hepatică moderată (ciroză, clasa Child-Pugh A sau B), doza iniţială trebuie să fie de 5 mg şi poate fi
crescută numai cu prudenţă.
Sexul:
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la femei
comparativ cu bărbaţii.
Fumători:
Nu este necesar ca doza iniţială şi intervalul dintre doze să fie modificate de rutină la nefumători în
comparaţie cu fumătorii.
În cazul în care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai
lentă a medicamentului (sex feminin, vârsta înaintată, nefumător), trebuie luată în considerare
posibilitatea unei doze iniţiale mai mici. Atunci când este indicată, creşterea dozelor la aceşti pacienţi
trebuie făcută cu prudenţă.
(Vezi şi pct. 4.5 şi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, soia sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1.
Pacienţii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi închis.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate să necesite câteva
zile până la câteva săptămâni. Pe durata acestei perioade, pacienţii trebuie monitorizaţi atent.
Psihoza asociată demenţei şi/sau alte tulburări de comportament
Olanzapina nu este autorizată pentru a fi utilizată în tratamentul psihozelor asociate demenţei şi/sau
tulburărilor de comportament asociate demenţei şi nu se recomandată la acest grup particular de
pacienţi din cauza creşterii mortalităţii şi a riscului de accident cerebrovascular. În studii clinice
controlate cu placebo (cu o durată de 6-12 săptămâni) la pacienţi vârstnici (vârsta medie 78 ani) cu
psihoze şi/sau tulburări de comportament asociate demenţei, s-a înregistrat o creştere de 2 ori a
incidenţei deceselor la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo
(3,5%, respectiv 1,5%). Incidenţa crescută a deceselor nu a fost asociată cu doza de olanzapină
administrată (doza medie zilnică 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot
predispune această grupă de pacienţi la creşterea mortalităţii includ vârsta >65 ani, disfagia, sedarea,
malnutriţia şi deshidratarea, afecţiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiraţie sau cu altă
etiologie) sau utilizarea concomitentă a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de
risc enumeraţi, incidenţa deceselor a fost mai mare în rândul pacienţilor trataţi cu olanzapină
comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.
În aceleaşi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident
vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a înregistrat o creştere de 3 ori a
EACV la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%,
respectiv 0,4%). Toţi pacienţii trataţi cu olanzapină sau la care s-a administrat placebo şi care au
prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenţi. Vârsta > 75 ani şi
demenţa de tip vascular/mixtă au fost identificaţi ca factori de risc asociaţi tratamentului cu olanzapină
pentru apariţia EACV. În aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.
Boala Parkinson
Nu se recomandă utilizarea olanzapinei în tratamentul psihozei asociate cu agoniştii dopaminergici la
pacienţii cu boala Parkinson. În studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât cu
placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor (vezi şi 4.8 Reacţii adverse), iar
olanzapina nu a fost mai eficace decât placebo în tratamentul simptomelor psihotice. În aceste studii
clinice, iniţial a fost necesar ca pacienţii să fie stabili la cea mai mică doză eficace de medicaţie
antiparkinsoniană (agonist dopaminergic) şi să rămână cu aceleaşi medicaţii şi doze de
antiparkinsoniene pe întreaga durată a studiului. S-a iniţiat administrarea de olanzapină cu o doză de
2,5 mg/zi care a fost crescută treptat până la maxim 15 mg/zi, în funcţie de aprecierea investigatorului.
Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)
SNM este o afecţiune care pune viaţa în pericol, asociată cu medicaţia antipsihotică. Cazuri rare
raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapină. Manifestările clinice
ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea stării mintale şi semne de instabilitate
vegetativă (puls neregulat sau oscilaţii tensionale, tahicardie, diaforeză şi disritmii cardiace). Alte
semne pot include creşterea creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală
acută. Dacă bolnavul dezvoltă semne şi simptome care indică SNM sau prezintă febră mare
inexplicabilă fără alte manifestări clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv
olanzapina, trebuie întrerupte.
Hiperglicemie şi diabet zaharat
Rar s-au raportat hiperglicemie şi/sau apariţia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate
ocazional cu cetoacidoză sau comă, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a
raportat creşterea iniţială a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomandă o
monitorizare clinică adecvată, în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor
antipsihotice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv Olanzapina Arena, trebuie monitorizaţi
pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie
şi stare de slăbiciune), iar la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc pentru apariţia
diabetului zaharat se recomandă monitorizarea clinică adecvată pentru detectarea deteriorării
controluluiglicemic. Greutatea corporală trebuie monitorizată regulat.
Alterări ale profilului lipidic
În studiile clinice controlate placebo s-au observat alterări nedorite ale profilului lipidic în rândul
pacienţilor trataţi cu olanzapină (vezi pct. 4.8). Alterările profilului lipidic trebuie abordate după cum
este indicat din punct de vedere clinic, în special la pacienţii cu dislipidemii precum şi la pacienţii cu
factori de risc pentru apariţia tulburărilor lipidice. Pacienţii trataţi cu oricare antipsihotice, inclusiv
Olanzapina Arena, trebuie monitorizaţi periodic pentru evaluarea concentraţiei plasmatice a lipidelor
în concordanţă cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice.
Activitate anticolinergică
Cu toate că olanzapina a demonstrat activitate anticolinergică in vitro, experienţa din studiile clinice a
evidenţiat o frecvenţă mică a evenimentelor legate de această acţiune. Cu toate acestea, deoarece
experienţa clinică cu olanzapină la pacienţii cu boli asociate este limitată, se recomandă prudenţă în
prescrierea medicamentului la pacienţii cu hipertrofie de prostată, ileus paralitic şi afecţiuni înrudite.
Funcţia hepatică
S-au constatat frecvent creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor transaminazelor hepatice ALAT
şi ASAT, în special în perioada de început a tratamentului. Este necesară prudenţă la pacienţii cu
valori ale ALAT şi/sau ASAT crescute, la pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă hepatică, la
pacienţii cu afecţiuni pre-existente care se asociază cu o rezervă funcţională hepatică limitată şi la
pacienţii trataţi cu medicamente cu potenţial hepatotoxic. În caz de valori crescute ale ALAT şi/sau
ASAT în timpul tratamentului, trebuie instituită monitorizarea şi trebuie luată în considerare reducerea
dozei. În cazurile în care s-a diagnosticat o hepatită (incluzând forme prin afectare hepatocelulară, prin
colestază sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapină trebuie întrerupt.
Neutropenie
Este necesară prudenţă la pacienţii cu valori scăzute ale numărului de leucocite şi/sau de neutrofile,
indiferent de cauză, la pacienţii trataţi cu medicamente cunoscute că determină neutropenie, la
pacienţii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulară determinate de medicamente, la pacienţii cu
deprimare medulară provocată de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie şi la pacienţii cu
hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. În cazul în care olanzapina s-a administrat concomitent
cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).
Întreruperea tratamentului
În cazul în care administrarea olanzapinei se întrerupe brusc, s-au raportat foarte rar (<0,01%)
simptome acute cum ar fi transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă sau vărsături. Atunci când se
întrerupe olanzapina, se va lua în considerare reducerea treptată a dozei.
Intervalul QT
În studiile clinice, la pacienţii trataţi cu olanzapină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo
prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTc (corecţia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF]
≥500 milisecunde [msec] în orice moment post-evaluare iniţială la pacienţii cu valori iniţiale ale
QTcF<500 msec) a fost mai puţin frecventă (0,1% până la 1%), fără diferenţe semnificative asupra
evenimentelor cardiace asociate. Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antipsihotice, este necesară
prudenţă când olanzapina se prescrie în asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul
QTc, în special la pacienţii vârstnici, la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienţă
cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie.
Tromboembolism
Asocierea temporală dintre tratamentul cu olanzapină şi tromboembolismul venos s-a raportat foarte
rar (<0,01%). Nu s-a stabilit o relaţie cauzală între apariţia tromboembolismului venos şi tratamentul
cu olanzapină. Cu toate acestea, deoarece pacienţii cu schizofrenie prezintă adesea factori de risc
pentru tromboembolism venos, toţi factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacienţilor,
trebuie identificaţi şi trebuie luate măsurile preventive necesare.
Activitatea generală asupra SNC
Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesară
prudenţă atunci când aceasta se administrează în asociere cu alte medicamente cu acţiune centrală şi
cu alcoolul etilic. Deoarece prezintă antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate să acţioneze
antagonist faţă de efectele agoniştilor dopaminergici direcţi şi indirecţi.
Convulsii
Olanzapina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente convulsive sau la cei expuşi unor
factori care pot să scadă pragul convulsivant. La pacienţii trataţi cu olanzapină s-a raportat rareori
apariţia convulsiilor. În majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de
risc pentru convulsii.
Diskinezie tardivă
În studiile comparative cu durată de un an sau mai puţin, olanzapina s-a asociat cu o frecvenţă mai
mică, semnificativă statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardivă
creşte odată cu expunerea pe termen lung şi, în consecinţă, dacă la un pacient tratat cu olanzapină apar
semne sau simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau
întreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua în timp sau apar chiar după întreruperea
tratamentului.
Hipotensiune arterială posturală
În studiile clinice cu olanzapină la pacienţii vârstnici s-a observat rareori hipotensiune arterială
posturală. Ca în cazul altor antipsihotice, se recomandă determinarea periodică a tensiunii arteriale la
pacienţii în vârsta peste 65 ani.
Utilizarea la copii şi adolescenţi sub 18 ani
Olanzapina nu este indicată pentru a fi utilizată în tratamentul copiilor şi adolescenţilor. Studii
efectuate la pacienţi în vârstă de 13-17 ani au evidenţiat diverse reacţii adverse, incluzând creştere în
greutate, modificări ale parametrilor metabolici şi creşteri ale nivelurilor prolactinei. Nu au fost
studiate efectele pe termen lung asociate cu aceste evenimente şi ca urmare acestea rămân necunoscute
(vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Lactoză
Olanzapina Arena conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament.
Soia
Olanzapina Arena conţine soia. Dacă sunteţi alergic la soia, nu utilizaţi acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile s-au efectuat doar la adulţi.
Interacţiuni potenţiale care afectează olanzapina
Deoarece olanzapina este metabolizată de către CYP1A2, substanţele care pot induce sau inhiba
specific această izoenzimă pot afecta farmacocinetica olanzapinei.
Inducţia CYP1A2
Metabolizarea olanzapinei poate fi indusă de fumat şi de carbamazepină, ceea ce poate reduce
concentraţiile olanzapinei. S-a observat numai creşterea uşoară până la moderată a clearance-ului
olanzapinei. Consecinţele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomandă monitorizarea clinică şi,
dacă este necesar, se poate lua în considerare creşterea dozei de olanzapină (vezi pct. 4.2).
Inhibiţia CYP1A2
S-a evidenţiat că fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhibă semnificativ metabolizarea
olanzapinei. Creşterea medie a C a olanzapinei după fluvoxamină a fost de 54% la femeile
max
nefumătoare şi de 77% la bărbaţii fumători. Creşterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%,
respectiv 108%. La pacienţii care folosesc fluvoxamină sau orice alţi inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi
ciprofloxacina, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de olanzapină. Trebuie avută în
vedere scăderea dozei de olanzapină dacă se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.
Reducerea biodisponibilităţii
Cărbunele activat reduce biodisponibilitatea după administrarea orală a olanzapinei cu 50 până la 60%
şi trebuie administrat cu cel puţin 2 ore înainte sau după olanzapină.
S-a constatat că fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu)
sau cimetidina nu afectează semnificativ farmacocinetica olanzapinei.
Potenţialul ca olanzapina să afecteze alte medicamente
Olanzapina poate antagoniza efectele agoniştilor direcţi sau indirecţi ai dopaminei.
Olanzapina nu inhibă in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,
3A4). Astfel, nu se aşteaptă o interacţiune specială, fapt verificat prin studiile in vivo, în care nu s-a
constatat inhibarea metabolizării următoarelor substanţe active: antidepresive triciclice (reprezentând
în special calea CYP2D6), warfarină (CYP2C9), teofilină (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 şi
2C19).
Olanzapina nu a prezentat interacţiuni atunci când a fost asociată cu litiu sau biperiden.
Monitorizarea terapeutică a concentraţiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei
ajustări a dozei de valproat după introducerea concomitentă a olanzapinei.
Activitatea generală a SNC
Este necesară prudenţă la pacienţii care consumă băuturi alcoolice sau sunt în tratament cu
medicamente care pot determina deprimarea sistemului nervos central.
Utilizarea concomitentă a olanzapinei cu medicamente anti-parkinsoniene la pacienţi boală Parkinson
şi demenţă nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Intervalul QTc
Este necesară prudenţă dacă olanzapina se administrează concomitent cu medicamente cunoscute că
determină prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, Sarcina şi alăptarea
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie să li se recomande
să-şi anunţe medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu
olanzapină. Cu toate acestea, deoarece experienţa la om este limitată, olanzapina nu trebuie folosită în
timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.
S-au primit foarte rar raportări spontane cu privire la tremor, hipertonie, letargie şi somnolenţă, la
sugari născuţi din mame care au utilizat olanzapină în cursul celui de-al 3-lea trimestru de sarcină.
Într-un studiu la femei sănătoase care alăptau, olanzapina s-a excretat în lapte. Expunerea medie a
sugarului (mg/kg) la concentraţia de echilibru a fost estimată la 1,8% din doza de olanzapină de la
mamă (mg/kg). Pacientelor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu
olanzapină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Deoarece olanzapina poate produce somnolenţă şi ameţeală, pacienţii trebuie avertizaţi în legătura cu
operarea utilajelor, inclusiv a autovehiculelor.
4.8 Reacţii adverse
Adulţi
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii clinice
asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenţa, creşterea în greutate, eozinofilia, creşterea
nivelurilor prolactinei, colesterolului, glucozei şi trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, creşterea
apetitului alimentar, ameţeala, akatizia, parkinsonismul (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea
ortostatică, efectele anticolinergice, creşterile tranzitorii asimptomatice ale transaminazelor hepatice
(vezi pct. 4.4), erupţiile cutanate, astenia, oboseala şi edemele.
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse şi investigaţiile de laborator observate în timpul studiilor
clinice precum şi în urma raportărilor spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse
sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită
după cum urmează: foarte frecvente (≥10%), frecvente (≥1% şi <10%), mai puţin frecvente (≥0,1% şi
<1%), rare (≥0,01 şi <0,1%), foarte rare (<0,01%), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din
datele existente).
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hematologice şi limfatice
Eozinofilie Leucopenie Trombocitopenie
Neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacţie de
hipersensibilitate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Creştere în greutate¹ Valori crescute ale Apariţia sau
colesterolului2,3 exacerbarea
Valori crescute ale diabetului zaharat
glucozei4 asociat ocazional cu
Valori crescute ale cetoacidoză sau
trigliceridelor2,5 comă, incluzând
Glucozurie unele cazuri letale
Apetit alimentar (vezi pct. 4.4)
crescut Hipotermie
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolenţă Ameţeli Convulsii, unde în
Acatizie6 cele mai multe
Parkinsonism6 cazuri au fost
Diskinezie6 raportate
antecedente de
convulsii sau factori
de risc pentru
apariţia convulsiilor
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)11
Diskinezie tardivă11
Sindrom neuroleptic
malign (vezi pct.
4.4)
Distonie (incluzând
mişcări oculogire)
Simptomatologie
determinată de
întreruperea
tratamentului
Epistaxis9
Tulburări cardiace
Bradicardie Tahicardie/fibrilaţie
Prelungirea ventriculară, moarte
intervalului QTc (vezi subită (vezi pct.
pct. 4.4) 4.4)11
Tulburări vasculare
Hipotensiune arterială Tromboembolism
ortostatică (incluzând
embolism
pulmonar şi
tromboză venoasă
profundă) vezi pct.
4.4
Tulburări gastro-intestinale
Efecte anticolinergice Pancreatită
uşoare, tranzitorii
incluzând constipaţie
şi xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Creşteri tranzitorii, Hepatită (incluzând
asimptomatice ale afectare
valorilor serice ale hepatocelulară,
transaminazelor colestatică sau prin
hepatice (ALAT, mecanism mixt)
ASAT), în special la
iniţierea tratamentului
(vezi pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţie cutanată Reacţii de
tranzitorie fotosensibilizare
Alopecie
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
micţiunii11 Iniţierea ezitantă a
micţiunii
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Priapism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie
Oboseală
Edeme
Investigaţii diagnostice
Concentraţii Creşterea valorilor Creşterea valorilor
plasmatice crescute creatinfosfokinazei fosfatazei alcaline
ale Creşterea valorilor
prolactinei8 bilirubinei totale
1Creşterea semnificativă în greutate a fost observată indiferent de valorile iniţiale ale Indicilor de masă
corporală (IMC). În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 47 zile), creşterea în greutate
≥ 7% faţă de masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (22,2%), creşterea în greutate ≥ 15% a fost
frecventă (4,2%) iar creşterea în greutate ≥ 25% a fost mai puţin frecventă (0,8%). La pacienţii cu
expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni), creşterile în greutate ≥ 7%, ≥ 15% şi ≥ 25% faţă de
masa corporală iniţială au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% şi respectiv 12,3%).
2Creşterile medii ale concentraţiilor plasmatice lipidelor în condiţii de repaus alimentar (colesterol
total, colesterol LDL şi trigliceride) au fost mai mari la pacienţii ce nu au prezentat modificări iniţiale
ale lipidelor.
3Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 5,17 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori limită
(≥ 5,17 mmol/l – < 6,2 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost
frecvente.
4Observată pentru valori iniţiale normale ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ( < 5,56 mmol/l)
care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificările glicemiei iniţiale de la valori la limită (≥ 5,56 –
> 7 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.
5Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,69 mmol/l) care au atins
valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori limită
(≥ 1,69 mmol/l – < 2,26 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au
fost foarte frecvente.
6În studii clinice, incidenţa parkinsonismului şi distoniei la pacienţii trataţi cu olanzapină a fost mai
mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferită faţă de placebo. Pacienţii trataţi cu
olanzapină au prezentat o incidenţă mai mică a parkinsonismului, akatisiei şi distoniei comparativ cu
pacienţii trataţi cu doze progresive de haloperidol. În absenţa unor informaţii detaliate privind
antecedente individuale preexistente de tulburări motorii extrapiramidale acute şi tardive, în prezent nu
se poate concluziona că olanzapina produce mai puţin diskinezie tardivă şi/sau alte sindroame
extrapiramidale tardive.
7Simptome acute precum transpiraţii, insomnie, tremor, anxietate, greaţă şi vărsături au fost raportate
atunci când olanzapina a fost întreruptă brusc.
8Manifestările clinice asociate (de exemplu ginecomastia, galactoreea şi mărirea sânilor) au fost rare.
La majoritatea pacienţilor valorile au revenit în limitele normale fără întreruperea tratamentului.
Expunere îndelungată (cel puţin 48 săptămâni)
Proporţia pacienţilor care au înregistrat modificări nedorite, semnificative clinic ale creşterii în
greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau trigliceridelor, a crescut de-a lungul
timpului. La pacienţii adulţi care au încheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de creştere a
valorilor medii ale glicemiei s-a încetinit după aproximativ 6 luni.
Informaţii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienţi
În studiile clinice la pacienţi vârstnici cu demenţă, tratamentul cu olanzapină comparativ cu placebo
s-a asociat cu o incidenţă crescută a deceselor şi a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi şi pct.
4.4). Reacţiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienţi au
fost tulburările de mers şi căderile. Frecvent s-au observat pneumonie, creşterea temperaturii corpului,
letargie, eritem, halucinaţii vizuale şi inconţinenţă urinară.
În studiile clinice la pacienţii cu psihoză indusă medicamentos (agonist dopaminergic) asociată cu
boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent şi mai frecvent decât după administrarea de placebo
agravarea simptomatologiei parkinsoniene şi a halucinaţiilor.
Într-un studiu clinic la pacienţi cu manie bipolară, terapia asociată cu valproat şi olanzapină a dus la o
incidenţă de 4,1% a neutropeniei; un factor potenţial care a contribuit la aceasta este concentraţia
plasmatică crescută a valproatului. Olanzapina administrată cu litiu sau valproat a dus la creşterea
frecvenţei (>10%) tremorului, xerostomiei, creşterii apetitului alimentar şi creşterii în greutate. De
asemenea, s-au raportat frecvent (1% până la 10%) tulburări de vorbire. În timpul tratamentului cu
olanzapină în asociere cu litiu sau divalproex, în faza tratamentului acut (până la 6 săptămâni) la
17,4% dintre pacienţi s-a produs o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială.
Tratamentul îndelungat cu olanzapină (până la 12 luni) pentru prevenirea recurenţelor la pacienţii cu
tulburare bipolară s-a asociat la 39,9% dintre pacienţi cu o creştere de ≥7% a greutăţii corporale faţă
de momentul iniţierii tratamentului.
Copii şi adolescenţi
Olanzapina nu este indicată pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor sub 18 ani. Chiar dacă nu s-au
efectuat studii clinice menite să compare adolescenţii cu adulţii, informaţiile din studiile clinice la
adolescenţi au fost comparate cu cele la populaţia adultă.
Următorul tabel sumarizează reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă mai mare la pacienţii
adolescenţi (vârsta 13-17 ani) faţă de cei adulţi sau reacţii adverse identificate doar în cadrul studiilor
la pacienţi adolescenţi. Creşterea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic pare să apară mai
frecvent în rândul adolescenţilor faţă de adulţii ce au avut expuneri comparabile. Amploarea creşterii
în greutate şi proporţia pacienţilor adolescenţi care au avut creşteri în greutate semnificative clinic au
fost mai mari în cazul expunerii îndelungate (cel puţin 24 săptămâni) decât în cazul expunerilor de
scurtă durată.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. Frecvenţa evenimentelor listate este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥10%),
frecvente (≥1% şi <10%).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Creştere în greutate , creşterea concentraţiei trigliceridelor , apetit alimentar
9 10
crescut.
Frecvente: Valori crescute ale colesterolului .
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: Sedare (incluzând hipersomnie, letargie, sedare, somnolenţă).
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: Creşteri ale transaminazelor hepatice (ALAT/ASAT, vezi pct. 4.4).
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente: Scăderea bilirubinei totale, creşterea GGT, niveluri plasmatice crescute ale
prolactinei .
9În urma tratamentului pe termen scurt (durata mediană 22 zile), creşterea în greutate ≥ 7% faţă de
masa corporală iniţială a fost foarte frecventă (40,6%), creşterea ≥ 15% faţă de masa corporală iniţială
a fost frecventă (7,1%), iar creşterea ≥ 25% a fost frecventă (2,5%). În cazul expunerii îndelungate (cel
puţin 24 săptămâni), 89,4% dintre pacienţi au câştigat în greutate ≥ 7%, 55,3% au câştigat ≥ 15% şi
29,1% au câştigat în greutate ≥ 25% faţă de masa corporală iniţială.
10Observată pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 1,016 mmol/l) care au
atins valori crescute (≥ 1,467 mmol/l) şi modificările valorilor iniţiale ale trigliceridelor de la valori
limită (≥ 1,016 mmol/l – < 1,467 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 1,467
mmol/l) au fost foarte frecvente.
11Observată frecvent pentru valori iniţiale normale în condiţii de repaus alimentar (< 4,39 mmol/l) care
au atins valori crescute (≥ 5,17 mmol/l). Modificările valorilor iniţiale ale colesterolului de la valori
limită (≥ 4,39 mmol/l – < 5,17 mmol/l) în condiţii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 5,17
mmol/l) au fost foarte frecvente.
12Concentraţii plasmatice crescute ale prolactinei au fost raportate la 47,4% dintre pacienţii
adolescenţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenţa >10%) includ tahicardie, agitaţie/agresivitate,
dizartrie, diferite simptome extrapiramidale şi pierderea conştienţei, de la sedare până la comă.
Alte manifestări semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, comă, sindrom neuroleptic malign
posibil, deprimare respiratorie, aspiraţie traheobronşică, hipertensiune sau hipotensiune arterială,
aritmii cardiace (< 2% din cazurile de supradozaj) şi stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale
în urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat şi supravieţuirea după un supradozaj
acut de aproximativ 2 g de olanzapină administrată oral.
Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific pentru olanzapină. Nu se recomandă provocarea de vărsături. Pot fi
indicate măsurile standard pentru tratamentul supradozajului (de exemplu, spălături gastrice,
administrarea de cărbune activat). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a cărbunelui activat
reduce biodisponibilitatea orală a olanzapinei cu 50-60%.
Trebuie instituit tratament simptomatic şi monitorizarea funcţiilor vitale în funcţie de starea clinică,
incluzând tratamentul hipotensiunii arteriale şi a colapsului circulator şi susţinerea funcţiei respiratorii.
A nu se utiliza adrenalină, dopamină sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta
poate agrava hipotensiunea arterială. Este necesară monitorizare cardiovasculară, pentru evidenţierea
unor posibile aritmii. Supravegherea şi monitorizarea medicală strictă trebuie continuate până când
pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: diazepine, oxazepine şi tiazepine, cod ATC: N05AH03.
Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal şi stabilizator de dispoziţie cu profil farmacologic larg,
care include mai multe sisteme de receptori.
În studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate faţă de unii receptori (Ki < 100 nM) pentru
serotonină 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamină D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii
colinergici muscarinici m1-m5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1.
Studiile comportamentale cu olanzapină la animale au evidenţiat că aceasta prezintă antagonism 5 HT
serotoninergic, dopaminergic şi colinergic, în concordanţă cu profilul legării de receptori. Pe modele
in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decât
pentru cei dopaminergici D2 şi, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decât
pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat că olanzapina reduce selectiv descărcările
neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), având, în acelaşi timp, acţiune slabă asupra căilor
striatale (A9) implicate în funcţia motorie. Olanzapina a redus răspunsul de evitare condiţionată, test
elocvent pentru activitatea antipsihotică, la doze mai mici decât cele care produc catalepsie, efect care
indică reacţii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determină un
răspuns crescut într-un test „anxiolitic”.
Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sănătoşi au evidenţiat, pentru o doză
orală unică (10 mg) de olanzapină, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decât a celor
dopaminici D2. În plus, un studiu de imagistică SPECT la pacienţi cu schizofrenie a evidenţiat că
pacienţii care prezintă răspuns la olanzapină au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic
decât cei care prezintă răspuns la anumite alte antipsihotice şi la risperidonă, dar comparabil cu cei
care au răspuns la clozapină.
În amândouă din cele două studii controlate cu placebo, precum şi în două din cele trei studii
controlate cu un comparator, efectuate la peste 2900 pacienţi cu schizofrenie, care au prezentat atât
simptome pozitive cât şi negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorări superioare semnificative
statistic, atât pentru simptomele negative, cât şi pentru cele pozitive.
Într-un studiu comparativ, multinaţional, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienţi cu schizofrenie,
tulburare shizoafectivă şi tulburări asociate având diferite grade de simptome depresive asociate
(valoare bazală a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiză
secundară prospectivă a modificării scorului dispoziţiei de la momentul iniţierii tratamentului până la
încetarea acestuia a demonstrat că îmbunătăţirea acestui scor (p=0,001) este semnificativă statistic în
grupul tratat cu olanzapină (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).
La pacienţii cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare, olanzapina a demonstrat
eficacitate superioară comparativ cu placebo şi comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind
reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Olanzapina a demonstrat şi eficacitate
comparabilă cu haloperidolul în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu remisiune simptomatică a
maniei şi depresiei la 6 şi 12 săptămâni. Într-un studiu de asociere terapeutică la pacienţi trataţi cu litiu
sau valproat timp de minim 2 săptămâni, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau
valproat) a determinat, după 6 săptămâni, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decât în cazul
monoterapiei cu litiu sau cu valproat.
Într-un studiu de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienţi aflaţi
în remisiune după tratament cu olanzapină şi care au fost apoi randomizaţi cu olanzapină sau placebo,
olanzapina a demonstrat superioritate semnificativă statistic comparativ cu placebo din punct de
vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea
avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenirea recurenţelor
episoadelor maniacale sau depresive.
Într-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurenţelor episoadelor maniacale la
pacienţi aflaţi în remisie după tratament cu olanzapină în asociere cu litiu şi care au fost apoi
randomizaţi cu olanzapină sau litiu în monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate
faţă de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenţa tulburării bipolare (olanzapină
30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).
Într-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienţi cu episoade maniacale sau mixte
stabilizaţi cu olanzapină şi un stabilizator de dispoziţie (litiu sau valproat), asocierea de lungă durată
dintre olanzapină şi litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioară monoterapiei cu litiu
sau valproat în întârzierea recurenţei tulburării bipolare, definită conform criteriilor diagnostice.
Populaţie pediatrică
Experienţa la adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani) este limitată la date de eficacitate pe termen scurt
în tratamentul schizofreniei (6 săptămâni) şi al maniei ascociate tulburării bipolare I (3 săptămâni), ce
au inclus mai puţin de 200 adolescenţi. Olanzapina a fost utilizată într-un interval de dozare flexibil
începând de la 2,5 şi ajungând până la 20 mg.zi. În timpul tratamentului cu olanzapină, adolescenţii au
crescut semnificativ mai mult în greutate faţă de adulţi. Magnitudinea modificărilor nivelurilor
colesterolului total à jeun, a colesterolului LDL, trigliceridelor şi prolactinei (vezi pct. 4.4 şi 4.8) a fost
ami mare la adolescenţi decât la adulţi. Nu există informaţii referitoare la menţinerea efectului şi
datele referitoare la siguranţa în administrare pe termen îndelungat sunt limitate (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Olanzapina se absoarbe bine după administrare orală, atingând concentraţia plasmatică maximă după
5-8 ore. Absorbţia nu este influenţată de alimente. Biodisponibilitatea orală absolută în comparaţie cu
administrarea intravenoasă nu a fost determinată.
Olanzapina se metabolizează în ficat, prin conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
10-N-glucuronidul, care nu traversează bariera hemato-encefalică. Enzimele citocromului P450-
CYP1A2 şi P450-CYP2D6 contribuie la formarea metaboliţilor N-demetil şi 2-hidroximetil care, în
studii la animale, au prezentat activitate farmacologică in vivo semnificativ mai mică decât olanzapina.
Responsabilă de efectele farmacologice este în principal olanzapina netransformată. La voluntari
sănătoşi, după administrare orală, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
olanzapinei a variat în funcţie de vârsta şi sex.
La vârstnici (65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai
mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se
încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta
> 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.
La subiecţii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) şi clearance-ul a fost
mai mic (18,9 l/oră comparativ cu 27,3 l/oră). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat
un profil de siguranţă comparabil la femei (n=467) şi la barbaţi (n=869).
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii
sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu
25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57%
din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi.
La subiecţi fumători cu insuficienţă hepatică uşoară, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare (39,3 ore) a fost prelungit şi clearance-ul (18,0 l/oră) a fost redus comparativ cu subiecţii
sănătoşi nefumători (48,8 ore, respectiv 14,1 l/oră).
La subiecţii nefumători, comparativ cu cei fumători (bărbaţi şi femei), timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a fost prelungit (38,6 ore comparativ cu 30,4 ore) şi clearance-ul a fost redus
(18,6 l/oră comparativ cu 27,7 l/oră).
Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiecţii vârstnici comparativ cu cei tineri, la
femei comparativ cu bărbaţi şi la nefumători comparativ cu fumători. Cu toate acestea, importanţa
impactului vârstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului şi timpului de înjumătăţire plasmatică
este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.
Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor
farmacocinetici între cele trei populaţii.
Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% în intervalul concentraţiilor
cuprinse între aproximativ 7 ng/ml şi aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leagă predominant de
albumină şi de α1-glicoproteina acidă.
Populaţie pediatrică
Adolescenţi (vârsta între 13 şi 17 ani): Farmacocinetica olanzapinei este similară la adolescenţi şi
adulţi. În studiile clinice, expunerea medie la olanzapină a fost cu aproximativ 27% mai mare la
adolescenţi. Diferenţele demografice dintre adolescenţi şi adulţi includ o greutate corporală medie mai
mică şi faptul că mai puţini adolescenţi erau fumători. Este posibil ca asemenea factori să contribuie la
o expunere medie mai mare observată în rândul adolescenţilor.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută (după doză unică)
Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă
mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale
medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze
orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor,
frecvenţă cardiacă crescută, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de
până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.
Toxicitate după doze repetate
În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele
predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca
efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La
şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinei au inclus reducerea greutăţii ovarelor
şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.
Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici,
incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri
nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat
fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau 10 mg/kg
şi zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de 12 mg/zi la om)
s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu citopenie nu au
existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.
Toxicitate asupra reproducerii
Olanzapina nu are efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de
reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza
maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat
3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au
observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.
Mutagenitate
Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au
inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.
Carcinogenitate
Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Olanzapină Arena 2,5 mg comprimate filmate
Olanzapină Arena 5 mg comprimate filmate
Olanzapină Arena 10 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Hidroxipropilceluloză (HPC-L)
Talc
Stearat de magneziu
Film
Opadry AMB White OY-B-28920 compus din:
Lecitină (E 322)
Alcool polivinilic
Talc
Guma xantan (E 415)
Dioxid de titan (E 171).
Olanzapină Arena 15 mg comprimate filmate
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Hidroxipropilceluloză (HPC-L)
Talc
Stearat de magneziu
Film
Opadry AMB White OY-B-28920 compus din:
Lecitină (E 322)
Alcool polivinilic
Talc
Guma xantan (E 415)
Dioxid de titan (E 171).
Film
Opadry AMB Grey 80W26503 compus din:
Lecitină (E 322)
Alcool polivinilic
Talc
Guma xantan (E 415)
Dioxid de titan (E 171).
Lac de aluminiu indigo-carminFD&C Blue #2 (E 132)
Oxid galben de fier (E 172)
Oxid negru de fier (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 4 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din PA-Al-PVC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 8 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 10 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate filmate
Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 5 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Arena Group S.A.
Str. Ştefan Mihăileanu Nr. 31, etaj 1, ap. 1, Sector 2, cod 024022, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
11226/2018/01-11
11227/2018/01-11
11228/2018/01-11
11229/2018/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Decembrie 2018
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2021